上市后药品再评价PPT课件.ppt

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1、上市后药品再评价上市后药品再评价上海市药品不良反应监测中心上海市药品不良反应监测中心杜文民杜文民反应停事件反应停事件上个世纪上个世纪上个世纪上个世纪6060年代年代年代年代1200012000多例海豹畸形胎儿多例海豹畸形胎儿多例海豹畸形胎儿多例海豹畸形胎儿促进促进促进促进19681968年建立年建立年建立年建立WHOWHO国际药物监测合作中心国际药物监测合作中心国际药物监测合作中心国际药物监测合作中心近年来药物安全性重大事件近年来药物安全性重大事件康泰克事件康泰克事件康泰克事件康泰克事件-（苯丙醇胺，（苯丙醇胺，（苯丙醇胺，（苯丙醇胺，PPA PPA）拜斯停事件拜斯停事件拜斯停事件拜斯停事件-

2、西立伐他汀，吉非罗齐）（西立伐他汀，吉非罗齐）（西立伐他汀，吉非罗齐）（西立伐他汀，吉非罗齐）龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸-（关木通）（关木通）（关木通）（关木通）加替沙星加替沙星加替沙星加替沙星-血糖不稳血糖不稳血糖不稳血糖不稳药物安全性重大信息药物安全性重大信息2004-12-9,CHMP-帕罗西汀与帕罗西汀与SSRI 2004-12，COX-2抑制剂与心血管事件塞来抑制剂与心血管事件塞来昔布（，西乐葆）和昔布（，西乐葆）和罗非昔布罗非昔布(万洛万洛)2005-1-25，诺华公司发出通告停止服用甲，诺华公司发出通告停止服用甲硫哒嗪硫哒嗪Melleril(thioridazin

3、e)2005-1-27，甲氟喹宁，甲氟喹宁 Mefloquine罗格列酮罗格列酮尼美舒利、西布曲明尼美舒利、西布曲明本世纪我国严重药害事件的启示本世纪我国严重药害事件的启示康泰克事件康泰克事件 1、危机前的状况、危机前的状况天津中美史克的康泰克自二十世纪九十年天津中美史克的康泰克自二十世纪九十年代初进入中国市场以来成功占据了感冒药代初进入中国市场以来成功占据了感冒药市场市场40%份额，成为感冒药市场龙头老大，份额，成为感冒药市场龙头老大，1999年销售额达到年销售额达到7亿元。亿元。2 2、危机初现、危机初现、危机初现、危机初现康泰克和其他一些感冒药中含有康泰克和其他一些感冒药中含有康泰克和其

4、他一些感冒药中含有康泰克和其他一些感冒药中含有PPAPPA成分，起收成分，起收成分，起收成分，起收缩血管作用，可以缓解鼻塞、留鼻涕等感冒症状，缩血管作用，可以缓解鼻塞、留鼻涕等感冒症状，缩血管作用，可以缓解鼻塞、留鼻涕等感冒症状，缩血管作用，可以缓解鼻塞、留鼻涕等感冒症状，同时因为它有抑制食欲的功效，在国外也被广泛同时因为它有抑制食欲的功效，在国外也被广泛同时因为它有抑制食欲的功效，在国外也被广泛同时因为它有抑制食欲的功效，在国外也被广泛用于减肥药成分。美国耶鲁大学的一个医学研究用于减肥药成分。美国耶鲁大学的一个医学研究用于减肥药成分。美国耶鲁大学的一个医学研究用于减肥药成分。美国耶鲁大学的一

5、个医学研究小组经过研究发现：过量服用小组经过研究发现：过量服用小组经过研究发现：过量服用小组经过研究发现：过量服用PPAPPA会使患者血压会使患者血压会使患者血压会使患者血压升高、肾功能衰竭、心律紊乱，严重的可能导致升高、肾功能衰竭、心律紊乱，严重的可能导致升高、肾功能衰竭、心律紊乱，严重的可能导致升高、肾功能衰竭、心律紊乱，严重的可能导致因中风、心脏病而丧生。该小组向因中风、心脏病而丧生。该小组向因中风、心脏病而丧生。该小组向因中风、心脏病而丧生。该小组向FDAFDA（美国药（美国药（美国药（美国药品和食品管理局）提出了禁止使用品和食品管理局）提出了禁止使用品和食品管理局）提出了禁止使用品和

6、食品管理局）提出了禁止使用PPAPPA的建议。的建议。的建议。的建议。3 3、危机降临、危机降临、危机降临、危机降临2 2年月，部分媒体报道了国外关于年月，部分媒体报道了国外关于年月，部分媒体报道了国外关于年月，部分媒体报道了国外关于的消息，康泰克与的消息，康泰克与的消息，康泰克与的消息，康泰克与PPAPPA成为媒体和公众关注的成为媒体和公众关注的成为媒体和公众关注的成为媒体和公众关注的焦点。焦点。焦点。焦点。中国政府出于谨慎考虑，决定暂停含中国政府出于谨慎考虑，决定暂停含中国政府出于谨慎考虑，决定暂停含中国政府出于谨慎考虑，决定暂停含PPAPPA成分药成分药成分药成分药物的使用和销售。物的使

7、用和销售。物的使用和销售。物的使用和销售。年月日，中年月日，中年月日，中年月日，中美史克公司接到天津市卫生局传真，要求立即暂美史克公司接到天津市卫生局传真，要求立即暂美史克公司接到天津市卫生局传真，要求立即暂美史克公司接到天津市卫生局传真，要求立即暂停制售含成分的药物，康泰克和康得两种停制售含成分的药物，康泰克和康得两种停制售含成分的药物，康泰克和康得两种停制售含成分的药物，康泰克和康得两种药并列政府禁止令榜首。于是，一场关系康泰克药并列政府禁止令榜首。于是，一场关系康泰克药并列政府禁止令榜首。于是，一场关系康泰克药并列政府禁止令榜首。于是，一场关系康泰克生产厂家生产厂家生产厂家生产厂家中美史

8、克企业形象及其产品市场命中美史克企业形象及其产品市场命中美史克企业形象及其产品市场命中美史克企业形象及其产品市场命运的危机降临了。运的危机降临了。运的危机降临了。运的危机降临了。收获收获刚刚成立的药品监督管理局刚刚成立的药品监督管理局药品不良反应药品不良反应不足不足巨大损失巨大损失社会混乱社会混乱龙胆泻肝丸事件龙胆泻肝丸事件 龙胆泻肝丸事件起源于龙胆泻肝丸事件起源于20世纪世纪90年代初。年代初。在比利时，在比利时，1990年、年、1992年有年有100多人服多人服用减肥药一年后，数十名减肥者被查出肾用减肥药一年后，数十名减肥者被查出肾脏受到损伤，研究认为是减肥药中关木通脏受到损伤，研究认为是

9、减肥药中关木通所含马兜铃酸所导致。所含马兜铃酸所导致。1998年，英国报告年，英国报告两例服用含马兜铃酸的中药引起肾衰。两例服用含马兜铃酸的中药引起肾衰。2002年年6月，美国食品药品管理局宣布禁售月，美国食品药品管理局宣布禁售70多种含马兜铃酸的龙胆泻肝丸等中成药。多种含马兜铃酸的龙胆泻肝丸等中成药。北京中日友好医院肾内科北京中日友好医院肾内科1998年年10月收治月收治了第一例马兜铃酸肾病病人，现已有了第一例马兜铃酸肾病病人，现已有100多多例此类患者，其中最多的就是服用龙胆泻例此类患者，其中最多的就是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害病人；北京协和医院、肝丸导致的肾损害病人；北京协和医院、北京朝

10、阳医院等亦多次有此类病例报告。北京朝阳医院等亦多次有此类病例报告。因此，北京多家医院肾内科大夫提请患者因此，北京多家医院肾内科大夫提请患者慎用龙胆泻肝丸。医生们认为，龙胆泻肝慎用龙胆泻肝丸。医生们认为，龙胆泻肝丸导致尿毒症的原因是，药中的关木通成丸导致尿毒症的原因是，药中的关木通成分含马兜铃酸，马兜铃酸导致肾病。分含马兜铃酸，马兜铃酸导致肾病。收益收益中药也有不良反应中药也有不良反应及时纠正品种混淆及时纠正品种混淆社会进一步重视不良反应社会进一步重视不良反应不足不足导致集体诉讼导致集体诉讼社会质疑监管社会质疑监管“爱诺华爱诺华”5名日本患者因服用法国产名日本患者因服用法国产Arava死亡引起死

11、亡引起全球关注，为此全球关注，为此药监提醒：慎用国产药监提醒：慎用国产“爱若华爱若华”1月月28日，法国最大的制药公司安万特日，法国最大的制药公司安万特承认，其治疗风湿性关节炎的药品承认，其治疗风湿性关节炎的药品Arava在在日本投放日本投放4个月后，已有个月后，已有5名患者因服用这名患者因服用这种药而死亡，此事已引起全球普遍关注。种药而死亡，此事已引起全球普遍关注。收获收获没有受到停止使用处理没有受到停止使用处理大量上市后资料大量上市后资料不足不足没有预警机制没有预警机制造成一定混乱造成一定混乱齐二药事件齐二药事件2006年年5月，中山医科大学附属第三医院发月，中山医科大学附属第三医院发生使

12、用齐齐哈尔第二制药有限公司亮菌甲生使用齐齐哈尔第二制药有限公司亮菌甲素注射液引致素注射液引致15人急性肾功能衰竭并有人急性肾功能衰竭并有13人死亡的严重药害事件（下简称齐二药事人死亡的严重药害事件（下简称齐二药事件），一时中外震惊件），一时中外震惊 经药品检验部门检验查明，这些问题药品中含有经药品检验部门检验查明，这些问题药品中含有经药品检验部门检验查明，这些问题药品中含有经药品检验部门检验查明，这些问题药品中含有毒有害物质二甘醇。经卫生部、国家食品药品监毒有害物质二甘醇。经卫生部、国家食品药品监毒有害物质二甘醇。经卫生部、国家食品药品监毒有害物质二甘醇。经卫生部、国家食品药品监督管理局组织医

13、学专家论证，二甘醇是导致事件督管理局组织医学专家论证，二甘醇是导致事件督管理局组织医学专家论证，二甘醇是导致事件督管理局组织医学专家论证，二甘醇是导致事件中患者急性肾功能衰竭的元凶。中患者急性肾功能衰竭的元凶。中患者急性肾功能衰竭的元凶。中患者急性肾功能衰竭的元凶。经统计，在中山三院共有经统计，在中山三院共有经统计，在中山三院共有经统计，在中山三院共有6565名患者曾使用过这批名患者曾使用过这批名患者曾使用过这批名患者曾使用过这批含二甘醇的亮菌甲素注射液，经卫生部、省卫生含二甘醇的亮菌甲素注射液，经卫生部、省卫生含二甘醇的亮菌甲素注射液，经卫生部、省卫生含二甘醇的亮菌甲素注射液，经卫生部、省卫

14、生厅、中山大学和中山三院组织医学专家鉴定，确厅、中山大学和中山三院组织医学专家鉴定，确厅、中山大学和中山三院组织医学专家鉴定，确厅、中山大学和中山三院组织医学专家鉴定，确认有认有认有认有1313名死亡者与亮菌甲素注射液有关联性，该名死亡者与亮菌甲素注射液有关联性，该名死亡者与亮菌甲素注射液有关联性，该名死亡者与亮菌甲素注射液有关联性，该药导致损害的仍在世的患者药导致损害的仍在世的患者药导致损害的仍在世的患者药导致损害的仍在世的患者2 2名，其余名，其余名，其余名，其余5050名患者的名患者的名患者的名患者的死亡或损害与亮菌甲素注射液无关联性或者未出死亡或损害与亮菌甲素注射液无关联性或者未出死亡

15、或损害与亮菌甲素注射液无关联性或者未出死亡或损害与亮菌甲素注射液无关联性或者未出现损害。现损害。现损害。现损害。最终查明，齐二药厂原辅料采购、质量检最终查明，齐二药厂原辅料采购、质量检验工序管理不善，相关主管人员和工序责验工序管理不善，相关主管人员和工序责任人违反有关药品采购及质量检验的管理任人违反有关药品采购及质量检验的管理规定，购进了以二甘醇冒充的假丙二醇并规定，购进了以二甘醇冒充的假丙二醇并用于生产亮菌甲素注射液，是最终导致事用于生产亮菌甲素注射液，是最终导致事件发生的原因所在。件发生的原因所在。经过长达半年的紧张处置，省政府协调小经过长达半年的紧张处置，省政府协调小组于组于12月月8日

16、召开会议，提出政府层面对齐日召开会议，提出政府层面对齐二药事件的处理工作已基本结束，应充分二药事件的处理工作已基本结束，应充分尊重当事人诉讼的权利，由司法部门接力尊重当事人诉讼的权利，由司法部门接力处理处理 成功处理的原因探讨成功处理的原因探讨 药品不良反应监测网络及时收集信息并正药品不良反应监测网络及时收集信息并正确处理是基础确处理是基础 职能部门及时实施预警制度及时控制了事职能部门及时实施预警制度及时控制了事态，最大限度减少危害态，最大限度减少危害 政府成立齐二药事件处理指挥机构，全方政府成立齐二药事件处理指挥机构，全方位开展处理工作位开展处理工作 不足不足 基础法律的缺失基础法律的缺失

17、新闻发布机制有待进一步建立新闻发布机制有待进一步建立 突发药害事件的监测工作有待进一步加强突发药害事件的监测工作有待进一步加强 齐二药事件的科学调查、总结工作没有及齐二药事件的科学调查、总结工作没有及时开展时开展 赔偿遥遥赔偿遥遥欣弗事件欣弗事件 7 7月月月月2727日，青海省药监局上报给国家食品药品监督日，青海省药监局上报给国家食品药品监督日，青海省药监局上报给国家食品药品监督日，青海省药监局上报给国家食品药品监督管理局的管理局的管理局的管理局的1414例药品反应报告，像一根燃烧着的火例药品反应报告，像一根燃烧着的火例药品反应报告，像一根燃烧着的火例药品反应报告，像一根燃烧着的火柴慢慢伸向

18、了柴慢慢伸向了柴慢慢伸向了柴慢慢伸向了“欣弗事件欣弗事件欣弗事件欣弗事件”的导火索。的导火索。的导火索。的导火索。青海省药监局在这份报告中称：西宁市部分青海省药监局在这份报告中称：西宁市部分青海省药监局在这份报告中称：西宁市部分青海省药监局在这份报告中称：西宁市部分患者使用安徽华源生物药业有限公司生产患者使用安徽华源生物药业有限公司生产患者使用安徽华源生物药业有限公司生产患者使用安徽华源生物药业有限公司生产 的克林的克林的克林的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液霉素磷酸酯葡萄糖注射液霉素磷酸酯葡萄糖注射液霉素磷酸酯葡萄糖注射液(商品名为欣弗商品名为欣弗商品名为欣弗商品名为欣弗)后，有后，有后，有后，有

19、1414人出现了胸闷、心悸、肾区疼痛、腹泻、恶心、人出现了胸闷、心悸、肾区疼痛、腹泻、恶心、人出现了胸闷、心悸、肾区疼痛、腹泻、恶心、人出现了胸闷、心悸、肾区疼痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。国家药监局对这份报告迅速作出反应，接报国家药监局对这份报告迅速作出反应，接报国家药监局对这份报告迅速作出反应，接报国家药监局对这份报告迅速作出反应，接报后的第二天，后的第二天，后的第二天，后的第二天，3 3个专家组分赴青海省、安徽省进行个专家组分赴青海省、

20、安徽省进行个专家组分赴青海省、安徽省进行个专家组分赴青海省、安徽省进行调查。调查。调查。调查。8月月6日安徽省药监局召开的媒体通气会上，日安徽省药监局召开的媒体通气会上，安徽省药监局局长刘自林透露：欣弗所检安徽省药监局局长刘自林透露：欣弗所检10个项目中个项目中9项目前未发现异常，均符合国项目前未发现异常，均符合国家标准。家标准。”刘自林说，在药品使用中，需刘自林说，在药品使用中，需要严格掌握适应症，发生不良反应的危险要严格掌握适应症，发生不良反应的危险性的控制。性的控制。20年前在国外此类药的不良反年前在国外此类药的不良反应达到应达到25%，这是需要慎重使用的药品。，这是需要慎重使用的药品。

21、这句话让安徽华源暂时松了一口气这句话让安徽华源暂时松了一口气8月月15日，一个应该被安徽华源永远记住的日，一个应该被安徽华源永远记住的日子。国家药监局正式对外公布了日子。国家药监局正式对外公布了“欣弗欣弗事件事件”的调查结果：安徽华源生物药业有的调查结果：安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。无菌检查和热原检查不符件的主要原因。无菌检查和热原检查不符合规定的结论，正好与之前安徽华源工会合规定的结论，正好与之前安徽华源工会主席骆华宇、生产车间主任袁海泉所透露主席骆华宇、生产车间主任袁海泉所透露的信息相吻合。的信息相吻合。启示启示药

22、品仿制药品仿制 最大限度压低成本最大限度压低成本 收益收益及时发现控制及时发现控制及时发布原因及时发布原因不足不足制度缺陷制度缺陷社会过度反应，导致混乱社会过度反应，导致混乱厂长自杀厂长自杀药品再评价的概念药品再评价的概念根据医药学的最新学术水平，从药理学、药根据医药学的最新学术水平，从药理学、药根据医药学的最新学术水平，从药理学、药根据医药学的最新学术水平，从药理学、药学、临床医学、药物流行病学、药物经济学学、临床医学、药物流行病学、药物经济学学、临床医学、药物流行病学、药物经济学学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等主要方面，对已批准上市的药及药物政策等主要方面，对已批准上市的

23、药及药物政策等主要方面，对已批准上市的药及药物政策等主要方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效（有效性）、不良反品在社会人群中的疗效（有效性）、不良反品在社会人群中的疗效（有效性）、不良反品在社会人群中的疗效（有效性）、不良反应（安全性）、用药方案、稳定性及费用等应（安全性）、用药方案、稳定性及费用等应（安全性）、用药方案、稳定性及费用等应（安全性）、用药方案、稳定性及费用等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则是否符合安全、有效、经济的合理用药原则是否符合安全、有效、经济的合理用药原则是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学的评议和估计。做出科学的评议和估计。做出科学的评议和估计。

24、做出科学的评议和估计。药品上市后的再评价，是药品监督管理工作药品上市后的再评价，是药品监督管理工作药品上市后的再评价，是药品监督管理工作药品上市后的再评价，是药品监督管理工作的重要内容。的重要内容。的重要内容。的重要内容。为何要对药品进行再评价？为何要对药品进行再评价？上市前的临床研究的局限性上市前的临床研究的局限性FIVE TOO:设计设计 too simple 范围范围 too narrow 人数人数 too small受试者受试者-too middle 时间时间 too shortWhat we see is“Tip of the unreported iceberg”露出的冰山露出的冰

25、山大部分药理作用大部分药理作用A型不良反应型不良反应,部分部分B型型ADR个体药代动力学指标个体药代动力学指标单纯适应症的药效单纯适应症的药效水下的冰山水下的冰山人群使用人群使用人群使用人群使用人群疗效人群疗效人群疗效人群疗效生命质量生命质量生命质量生命质量合并症合并症合并症合并症,并发症并发症并发症并发症药物经济学药物经济学药物经济学药物经济学新适应症新适应症新适应症新适应症新新新新ADR,ADR,尤其尤其尤其尤其C C型型型型合并用药合并用药合并用药合并用药长期使用的效果及长期使用的效果及长期使用的效果及长期使用的效果及ADR.ADR.Evaluation PrinciplesWishCa

26、usal associationExposureEventExposureestimateEventestimateStatistical associationRealityConfounding factorsBiasesObservational StudiesSelection BiasSelection BiasObservation BiasObservation BiasConfoundingConfoundingLimitsSelected populationsSelected populationsHawthorne effectHawthorne effectShort

27、durationShort durationSmall sample sizeSmall sample sizeNarrow objectivesNarrow objectivesLimitsEvaluation:Double challenge Clinical TrialsInternalInternalValidityValidityExternalExternalValidityValidity?ObservatioObservationalnal StudiesStudiesSelectionSelection BiasBiasObservation Observation Bias

28、BiasConfoundingConfoundingLimitsSelectedSelected populations populationsHawthorne Hawthorne effecteffectDurationDurationSampleSample size sizeObjectivesObjectivesLimitsPragmatic TrialsEvaluation:Double challenge Clinical TrialsInternalInternalValidityValidityInternalInternalValidityValiditySensitivi

29、ty analysesModelingBayesian approach ExternalExternalValidityValidityBayesian approach NEED FOR PRAGMATIC TRIALS?NECESSARY DEVELOPMENTEffectiveness,EfficiencyEffectiveness,EfficiencyDecision making at user payer Decision making at user payer levellevelPopulation health Population health management:m

30、anagement:-Health PromotionHealth Promotion-Health Administration&-Health Administration&policypolicyDisease Disease management:management:Hospital and Hospital and CommunityCommunitySick PopulationResultsTreatment Target PopulationTreatment Dissemination Population=Treated Population?Physician Targ

31、et PopulationEligible Population Study PopIntent to treatPer protocol?Drug-Related PopulationsDrug-Related QuestionsSick populationPhysician target populationEligible populationStudy Population Treatment target populationTreatment distribution populationImpact on patients subgroupsWished Impact from

32、 TreatmentPotential Impact of TreatmentReal Impact of TreatmentProportion of pop.available for treatment?Generalizability?Generalizability?Recommendations?Compliance?ISSUESPERSPECTIVES临床不合理用药的严重性也决定必临床不合理用药的严重性也决定必须进行再评价工作须进行再评价工作 从长期疗效、最佳适应证和治疗人群、最从长期疗效、最佳适应证和治疗人群、最佳给药方案、用药指南的制度等方面来看，佳给药方案、用药指南的制度等

33、方面来看，对药品进行上市后的再评价也是必不可少对药品进行上市后的再评价也是必不可少的。的。磺酰脲素磺酰脲素-噻嗪类药物噻嗪类药物心得安心得安-中国人的用量中国人的用量克尿噻克尿噻-适应证适应证开展药品再评价有何重要作用？开展药品再评价有何重要作用？有利于为药品监督管理部门的政策制定与有利于为药品监督管理部门的政策制定与实施提供依据，提高药品监管科学水平。实施提供依据，提高药品监管科学水平。有利于指导和规范临床合理用药。有利于指导和规范临床合理用药。有利于加快新药审批。有利于加快新药审批。有利于临床药学和药物流行病学的研究。有利于临床药学和药物流行病学的研究。有利于鼓励创新药品的研究与开发。有利

34、于鼓励创新药品的研究与开发。有利于加强药品市场管理。有利于加强药品市场管理。国际药品上市后再评价状况国际药品上市后再评价状况日本日本-再评价、再审查、不良反应监测再评价、再审查、不良反应监测英国英国-绿卡制度、记录联结绿卡制度、记录联结美国美国-MEDWATCH项目、记录联结项目、记录联结澳大利亚澳大利亚-记录应用系统记录应用系统新西兰新西兰-IMMP项目项目黄卡系统黄卡系统 (Yellow card system)英国英国1964年由药物安全委员会年由药物安全委员会(The committee on the safety of medicine，CSM)负责成立药物不良负责成立药物不良反应登

35、记处，印有统一表格给医生，反应登记处，印有统一表格给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即报，此即“黄卡系统黄卡系统”。蓝卡系统蓝卡系统(Blue card system)澳大利亚药物评价委员会澳大利亚药物评价委员会(Australian Drug Evaluation Committee，ADEC)于于1963年成立，对药物的安全年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，性和有效性进行评价，1964年要求医年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即表格为蓝色即“蓝卡系统蓝卡系统”。自发呈报的基本作用自发呈报的基本

36、作用自发呈报的基本作用是自发呈报的基本作用是自发呈报的基本作用是自发呈报的基本作用是发现发现发现发现ADRADRADRADR信号信号信号信号。尽管呈。尽管呈。尽管呈。尽管呈报的报的报的报的ADRADRADRADR报告没有详尽的因果关系判断，但基报告没有详尽的因果关系判断，但基报告没有详尽的因果关系判断，但基报告没有详尽的因果关系判断，但基于这样一种假设：如果某药品确实会产生某于这样一种假设：如果某药品确实会产生某于这样一种假设：如果某药品确实会产生某于这样一种假设：如果某药品确实会产生某ADRADRADRADR，只要只要只要只要可疑即报可疑即报可疑即报可疑即报，则在国家，则在国家，则在国家，则

37、在国家ADRADRADRADR中心或全球中心或全球中心或全球中心或全球ADRADRADRADR中心必然会收到大量有关该药物的该中心必然会收到大量有关该药物的该中心必然会收到大量有关该药物的该中心必然会收到大量有关该药物的该ADRADRADRADR的的的的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该示该药物会引起该示该药物会引起该示该药物会引起该ADRADRADRADR，其一一对应之因果关其一一对应之因果关其一一对应之因果关其一一对应之因果关系自然明了。系自然明了。

38、系自然明了。系自然明了。自发呈报系统自发呈报系统自发呈报是药物上市后自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也监测最简单也是最常用的形式，至今仍是是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的最重要的方法之一。方法之一。ADR报告表报告表王XX，男，69岁优点：优点：优点：优点：监测范围广，参与人监测范围广，参与人监测范围广，参与人监测范围广，参与人员多员多员多员多不受时间、空间限制不受时间、空间限制不受时间、空间限制不受时间、空间限制是是是是ADRADR的主要信息源的主要信息源的主要信息源的主要信息源缺点：缺点：缺点：缺点：自发呈报最大的缺陷是自发呈报最大的缺陷是自发呈报最大的缺陷是自发呈报最大的缺陷是

39、漏报漏报漏报漏报不能计算不能计算不能计算不能计算ADRADR的发生率的发生率的发生率的发生率报告的随意性易导致资报告的随意性易导致资报告的随意性易导致资报告的随意性易导致资料偏差料偏差料偏差料偏差 如：过度归因（如：过度归因（如：过度归因（如：过度归因（over-over-ascertainmentascertainment）低归因（低归因（低归因（低归因（under-under-ascertainmentascertainment）自发呈报的优缺点自发呈报的优缺点自发呈报在自发呈报在ADR监测中的地位监测中的地位自发呈报自发呈报自发呈报自发呈报可以极早地发现潜在的可以极早地发现潜在的可以极早

40、地发现潜在的可以极早地发现潜在的ADRADR问题的信号，问题的信号，问题的信号，问题的信号，形成假说，使药物不良反应得到早期警告；对于形成假说，使药物不良反应得到早期警告；对于形成假说，使药物不良反应得到早期警告；对于形成假说，使药物不良反应得到早期警告；对于罕见罕见罕见罕见ADRADR的发现，自发呈报是唯一可行的方式，的发现，自发呈报是唯一可行的方式，的发现，自发呈报是唯一可行的方式，的发现，自发呈报是唯一可行的方式，因此该方法可称得上是发现任何药物罕见的、新因此该方法可称得上是发现任何药物罕见的、新因此该方法可称得上是发现任何药物罕见的、新因此该方法可称得上是发现任何药物罕见的、新的、发生

41、在特殊人群中的以及和其它药合用引起的、发生在特殊人群中的以及和其它药合用引起的、发生在特殊人群中的以及和其它药合用引起的、发生在特殊人群中的以及和其它药合用引起的的的的ADRADR最经济的方式，在药物不良反应监测中占最经济的方式，在药物不良反应监测中占最经济的方式，在药物不良反应监测中占最经济的方式，在药物不良反应监测中占有极其重要的地位，在今后相当长的时期里，仍有极其重要的地位，在今后相当长的时期里，仍有极其重要的地位，在今后相当长的时期里，仍有极其重要的地位，在今后相当长的时期里，仍将是将是将是将是ADRADR监测的主要方式，当务之急是提高医务监测的主要方式，当务之急是提高医务监测的主要方

42、式，当务之急是提高医务监测的主要方式，当务之急是提高医务人员对此的充分认识和责任感。人员对此的充分认识和责任感。人员对此的充分认识和责任感。人员对此的充分认识和责任感。医院集中监测系统医院集中监测系统(Hospital intensive monitoring)医院集中监测医院集中监测医院集中监测医院集中监测是指在一定的时间（数月或是指在一定的时间（数月或是指在一定的时间（数月或是指在一定的时间（数月或数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的内所发生的内所发生的内所

43、发生的ADRADR及药物利用进行详细记录，以及药物利用进行详细记录，以及药物利用进行详细记录，以及药物利用进行详细记录，以探讨探讨探讨探讨ADRADR的发生规律，既可是病人源性或药物的发生规律，既可是病人源性或药物的发生规律，既可是病人源性或药物的发生规律，既可是病人源性或药物源性的集中监测，也可是专科性集中监测。源性的集中监测，也可是专科性集中监测。源性的集中监测，也可是专科性集中监测。源性的集中监测，也可是专科性集中监测。医院集中监测的优缺点医院集中监测的优缺点优点优点优点优点:可计算可计算可计算可计算ADRADR的发生率并探讨其危险因素的发生率并探讨其危险因素的发生率并探讨其危险因素的发

44、生率并探讨其危险因素资料详尽，数据准确可靠资料详尽，数据准确可靠资料详尽，数据准确可靠资料详尽，数据准确可靠缺点：缺点：缺点：缺点：数据代表性较差、缺乏连续性数据代表性较差、缺乏连续性数据代表性较差、缺乏连续性数据代表性较差、缺乏连续性费用较高，其应用受到一定限制费用较高，其应用受到一定限制费用较高，其应用受到一定限制费用较高，其应用受到一定限制病例对照研究病例对照研究(Case Control Studies)病例对照研究病例对照研究病例对照研究病例对照研究将患有某种疾病的病例与未患有某疾将患有某种疾病的病例与未患有某疾将患有某种疾病的病例与未患有某疾将患有某种疾病的病例与未患有某疾病的对照

45、组进行比较的研究，其目的是为了找出两组病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群（对照组）相比较，研究前者是否拥有假说因素的比（对照组）相比较，

46、研究前者是否拥有假说因素的比（对照组）相比较，研究前者是否拥有假说因素的比（对照组）相比较，研究前者是否拥有假说因素的比例更高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀例更高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀例更高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀例更高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者疑药物是在病例组的暴

47、露率与对照组比较，如果两者疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。在统计学上有意义说明它们相关。在统计学上有意义说明它们相关。在统计学上有意义说明它们相关。母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系，即是关关系，即是关关系，即是关关系，即是HerbstHerbst等等等等通过病例对照研究发现通过病例对照研究发现通过病例对照研究发现通过病例对照研究发现的。阴道腺癌很罕见且通常发生在的。阴道腺癌很罕见且通常发生在的。阴道腺癌很罕见且通常发生在的。阴

48、道腺癌很罕见且通常发生在5050岁以上的岁以上的岁以上的岁以上的妇女，妇女，妇女，妇女，但是在但是在但是在但是在1966-19671966-1967年年年年 美国的美国的美国的美国的 Vincent Vincent Memorial HospitalMemorial Hospital竟发现有竟发现有竟发现有竟发现有7 7例阴道腺癌发生例阴道腺癌发生例阴道腺癌发生例阴道腺癌发生于于于于15221522岁的女性，因此引起了注意并进行了岁的女性，因此引起了注意并进行了岁的女性，因此引起了注意并进行了岁的女性，因此引起了注意并进行了病例对照研究。除该医院发现的病例对照研究。除该医院发现的病例对照研究。

49、除该医院发现的病例对照研究。除该医院发现的7 7例外，另加例外，另加例外，另加例外，另加其他医院其他医院其他医院其他医院1 1例共例共例共例共8 8例。每个病例选例。每个病例选例。每个病例选例。每个病例选4 4个对照。个对照。个对照。个对照。母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系在收集资料时，考虑到许多可疑因素，如母亲的在收集资料时，考虑到许多可疑因素，如母亲的在收集资料时，考虑到许多可疑因素，如母亲的在收集资料时，考虑到许多可疑因素，如母亲的年龄年龄年龄年龄、是否、是否、是否、是否吸烟吸烟吸烟吸烟、孕期子宫出血孕期子宫出血孕期子宫出血孕期子宫出血、是否有、是否有、是否有、是否有流产史流

50、产史流产史流产史、哺乳、哺乳、哺乳、哺乳、孕期孕期孕期孕期X X线接触史线接触史线接触史线接触史、是否服用雌激素是否服用雌激素是否服用雌激素是否服用雌激素等，结等，结等，结等，结果发现患该症的果发现患该症的果发现患该症的果发现患该症的8 8个病例中有个病例中有个病例中有个病例中有7 7个母亲在怀孕早期个母亲在怀孕早期个母亲在怀孕早期个母亲在怀孕早期服用过己烯雌酚，而服用过己烯雌酚，而服用过己烯雌酚，而服用过己烯雌酚，而3232例对照中无例对照中无例对照中无例对照中无1 1例使用，检例使用，检例使用，检例使用，检验结果有非常显著的差异性。另对怀疑早期子宫验结果有非常显著的差异性。另对怀疑早期子宫