局部麻醉药.ppt

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1、外周神经系统药物外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs内容包括：内容包括：第九章第九章 局部麻醉药局部麻醉药第十章第十章 拟胆碱药和抗胆碱拟胆碱药和抗胆碱药药第十一章第十一章 组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂第十二章第十二章 拟肾上腺素药拟肾上腺素药1第九章第九章 局部麻醉药局部麻醉药Local Anesthetics学习要求学习要求1 1、掌握局部麻醉药的结构类型。、掌握局部麻醉药的结构类型。2 2、掌握、掌握盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡盐酸利多卡因因的结构、化学名、理化性质、用途的结构、化学名、理化性质、用途及合成方法。及合成方法。3 3、熟悉

2、可卡因到普鲁卡因的研究思、熟悉可卡因到普鲁卡因的研究思路及过程。路及过程。4麻醉药发明之前的外科手术麻醉药发明之前的外科手术5第一次公开的麻醉手术第一次公开的麻醉手术1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson6麻麻醉醉药药全身麻醉药全身麻醉药（general anesthetics)局部麻醉药局部麻醉药（local anesthetics)麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻醉作用的药物起麻醉作用的药物麻醉药的作用和分类麻醉药的作用和分类7局部麻醉药局部麻醉药Local Anesthetics局部使用时能够阻断神经冲动从局

3、部向局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物大脑传递的药物 在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛时解除疼痛8局部麻醉药的分类局部麻醉药的分类酯类（普鲁酯类（普鲁卡因，卡因，ProProcainecaine）酰胺类（利多酰胺类（利多卡因卡因,LidoLidocainecaine）氨基酮类氨基酮类氨基醚类氨基醚类氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类其它类其它类9一、酯类一、酯类盐酸普鲁卡因，盐酸奴佛卡因盐酸普鲁卡因，盐酸奴佛卡因 Procaine Hydrochloride10结构特点结构特点构成酯的两部分构成酯的两部分苯甲酸苯甲酸 氨基醇氨基醇 11结构与命

4、名结构与命名化学名称相对复杂的药物，采用化学名称相对复杂的药物，采用“三步法三步法”第一步第一步:选择母体并编号选择母体并编号;第二步第二步:确定取代基的位置和名称确定取代基的位置和名称;第三步第三步;综合给出化学名称综合给出化学名称。母核：苯甲酸乙酯母核：苯甲酸乙酯取代基取代基:4-氨基氨基 2-二乙氨基二乙氨基化学名称化学名称:12结构与命名结构与命名4-氨基氨基苯甲酸苯甲酸-2-（二乙氨基）（二乙氨基）乙酯乙酯盐酸盐盐酸盐4-Aminobenzoicacid 2-(diethylamino)ethyl ester monohydrochloride13发现发现从剖析活性天然产物分子结构入

5、手进行药物从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例化学研究的经典案例第一个由天然药物结构改造成功获得的药物第一个由天然药物结构改造成功获得的药物14古柯树叶古柯树叶15321532年，人们发现秘鲁人咀嚼南美洲年，人们发现秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来止痛古柯树叶来止痛15可卡因可卡因1860年年Niemann从从古柯树叶中提取到一古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可种生物碱，命名为可卡因（卡因（Cocaine）1884年作为局部麻年作为局部麻醉药正式应用于临床醉药正式应用于临床Willstatter确定了确定了Cocaine化学结构化学结构1915年年Nobel prize可卡因（

6、可卡因（Cocaine）16可卡因的缺点可卡因的缺点具有具有成瘾性成瘾性及其它一些及其它一些毒副反应毒副反应 致变态反应性致变态反应性 组织刺激性及组织刺激性及 水溶液不稳定等水溶液不稳定等价格高价格高结构简化，寻找更好的局部麻醉药结构简化，寻找更好的局部麻醉药17可卡因的结构剖析可卡因的结构剖析苯甲酸酯苯甲酸酯在在Cocaine局部麻醉作用中的重要性局部麻醉作用中的重要性 水解得爱康宁（水解得爱康宁（Ecgonine）、）、苯甲酸及甲醇苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用三者都不具局部麻醉作用 用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失水解

7、水解爱康宁爱康宁 18可卡因的结构简化可卡因的结构简化甲氧羰基不是活甲氧羰基不是活性所必须的基团性所必须的基团 托哌可卡因托哌可卡因具有局麻活性具有局麻活性从爪哇古柯叶中提取从爪哇古柯叶中提取19可卡因的结构简化可卡因的结构简化20苯甲酸酯类的研究苯甲酸酯类的研究1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用因）具有局部麻醉作用启示启示:苯佐卡因（苯佐卡因（Benzocaine）和）和Cocaine在结构上有联系在结构上有联系苯佐卡因苯佐卡因21氨基羟基苯甲酸酯类研究氨基羟基苯甲酸酯类研究氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻

8、醉作用部麻醉作用奥索卡因奥索卡因 新奥索仿新奥索仿 22苯甲酸酯类的研究苯甲酸酯类的研究考虑到考虑到Cocaine分子中氨基醇的存在分子中氨基醇的存在对氨基苯甲酸酯中引入氨基醇结构对氨基苯甲酸酯中引入氨基醇结构在在1904年得到年得到ProcaineProcaineCocaine23氨基烷代侧链的重要性氨基烷代侧链的重要性Cocaine分子中复杂的爱康宁分子中复杂的爱康宁（Ecgonine）结构）结构-相当于氨基醇相当于氨基醇侧链的作用侧链的作用24Procaine 应用应用至今仍为广泛使用的局部麻醉药至今仍为广泛使用的局部麻醉药 具有良好的局部麻醉作用具有良好的局部麻醉作用 毒性低，无成瘾性

9、毒性低，无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法硬膜外麻醉和局部封闭疗法25理化性质理化性质1、性状、性状2、还原性、还原性3、水解性、水解性4、碱性、碱性5、鉴别反应、鉴别反应水解性水解性碱性碱性还原性还原性芳伯胺反应芳伯胺反应26还原性还原性在空气中稳定在空气中稳定对光线敏感，宜避光贮存对光线敏感，宜避光贮存芳伯氨基的氧化是其变色的原因芳伯氨基的氧化是其变色的原因27水解性水解性酸、碱和体内酯酶均能促使酸、碱和体内酯酶均能促使水解水解28碱性：碱性：碱性碱性29鉴别反应鉴别反应Procaine显显芳伯胺的反应芳伯胺的反应在稀盐酸中与亚硝

10、酸钠生成重氮盐在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐加碱性加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料料3031体内代谢体内代谢水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出可随尿排出，或形成结合物后排出后者后者30%随尿排出随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出32盐酸普鲁卡因合成路线盐酸普鲁卡因合成路线氧化氧化酯化酯化还原还原成盐成盐33原料的合成原料的合成：硝化硝化34Procaine 结构改造结构改造水解后失效水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短酯类局部麻醉作用持续时间短35苯环上

11、的变化苯环上的变化位阻位阻酯基的水解减慢酯基的水解减慢局部麻醉作用增强局部麻醉作用增强36苯环上的变化苯环上的变化37碳链的碳链的变化变化碳链上引入甲基，麻醉作用延长碳链上引入甲基，麻醉作用延长因立体障碍使酯键不易水解因立体障碍使酯键不易水解二甲卡因二甲卡因徒托卡因徒托卡因38碳链的碳链的变化变化39氨基侧链的变化氨基侧链的变化正丁基，脂溶性增加正丁基，脂溶性增加正丁基胺为供电基团正丁基胺为供电基团40一、酯类一、酯类盐酸普鲁卡因小结盐酸普鲁卡因小结结构与命名结构与命名发现发现理化性质理化性质合成路线合成路线结构改造结构改造41局部麻醉药的分类局部麻醉药的分类酯类（普鲁酯类（普鲁卡因，卡因，P

12、roProcainecaine）酰胺类（利多酰胺类（利多卡因卡因,LidoLidocainecaine）氨基酮类氨基酮类氨基醚类氨基醚类氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类其它类其它类42二、酰胺类二、酰胺类基本结构基本结构酰胺键代替酯键酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换氨基和羰基的位置互换使氮原子连接在芳环上，羰基为侧使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分链一部分43N-（2，6-二甲苯基）二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物盐酸盐一水合物2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monoh

13、ydrate盐酸利多卡因盐酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride44结构特点结构特点酰胺键酰胺键较酯键稳定较酯键稳定两个邻位均有两个邻位均有甲基甲基，具空间位阻，具空间位阻使使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解的酸或碱性溶液均不易水解体内酶解的速度比较慢体内酶解的速度比较慢45n比普鲁卡因作用强，维持长，毒性大。原因比普鲁卡因作用强，维持长，毒性大。原因：酰胺酰胺两个甲基两个甲基 n比普鲁卡因更稳定，原因：比普鲁卡因更稳定，原因：水解稳定性水解稳定性氧化稳定性氧化稳定性 盐酸利多卡因盐酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride46The synthesi

14、s of lidocaine hydrochloride盐酸利多卡因的合成盐酸利多卡因的合成 47合成路线合成路线硝化硝化还原还原酰化酰化取代取代成盐成盐48结构特点及临床应用：结构特点及临床应用：盐酸罗哌卡因盐酸罗哌卡因Ropivacaine hydrochlorideN-取代的哌啶环取代的哌啶环二、酰胺类二、酰胺类49三、氨基酮类三、氨基酮类50四四、氨基醚类氨基醚类51五、氨基甲酸酯类五、氨基甲酸酯类52六、局部麻醉药的构效关系六、局部麻醉药的构效关系结构骨架结构骨架53局部麻醉药的亲脂部分局部麻醉药的亲脂部分54局部麻醉药的亲脂部分局部麻醉药的亲脂部分55局部麻醉药的亲水部分局部麻醉药

15、的亲水部分56局部麻醉药的中间部分局部麻醉药的中间部分作用时间：作用时间：酮酮 酰胺酰胺 硫代酯硫代酯 酯酯 麻醉作用强度：麻醉作用强度：硫代酯硫代酯 酯酯 酮酮 酰胺酰胺57七、局部麻醉药的作用机理七、局部麻醉药的作用机理降低神经细胞兴奋性降低神经细胞兴奋性阻断钠离子传导阻断钠离子传导,发挥作用发挥作用 与与钠离子通道钠离子通道的某个（些）位点结合的某个（些）位点结合 结合位点的精确定位，以及如何所有的局结合位点的精确定位，以及如何所有的局部麻醉药都作用于共同的位点，有待更深入部麻醉药都作用于共同的位点，有待更深入的研究的研究59局部麻醉药的作用机理局部麻醉药的作用机理60对脂溶性的对脂溶性

16、的要求要求亲脂部分和亲水部分须有适当的平衡亲脂部分和亲水部分须有适当的平衡 有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位部位 脂溶性过大副作用增大脂溶性过大副作用增大神经细胞神经细胞胞体胞体树突树突轴膜轴膜轴突轴突61小结小结重点药物重点药物普鲁卡因、利多卡因普鲁卡因、利多卡因（结构，命名，稳定性，合成）（结构，命名，稳定性，合成）局麻药的分类局麻药的分类局麻药的基本结构局麻药的基本结构局麻药的局麻药的构效关系构效关系62思考题：思考题：1.1.写出下列药物的结构式：普鲁卡因、写出下列药物的结构式：普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、达克罗宁利多卡因、丁卡因、达克罗宁2.2.简述局麻药的简述局麻药的SAR3.3.普鲁卡因有哪些性质？普鲁卡因有哪些性质？4.4.普鲁卡因、利多卡因的合成普鲁卡因、利多卡因的合成63