欧盟FDA有关CGMP的法律法规体系介绍.ppt

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1、欧盟欧盟/FDA/FDA有关有关CGMPCGMP的法律、法规体系介绍的法律、法规体系介绍 国内外GMP对制药装备要求的探讨随着国家GMP认证工作的不断深入，我国制药装备整体水平有了很大提高。但从整体上看，国产制药装备与先进国家的标准与要求仍有很大差距。本讲座以欧美及WHO制订药品GMP基本原则与特点中的要求为准则，就目前我国制药装备企业对药品生产企业配备工艺设备和公用设备中与cGMP相关问题进行探讨。国内外GMP对制药装备要求的探讨一、欧盟/FDA有关CGMP的法律、法规体系和要求二、CGMP对制药装备软件方面的要求三、药品生产企业对工艺设备的要求四、PAT(ProcessAnalytical

2、Technology)过程分析技术简介五、电子记录和电子签名一、欧盟一、欧盟/FDA有关有关CGMP的法律、法规体系和要求的法律、法规体系和要求 欧盟药事管理机构欧盟药事管理机构-欧洲药品评价局欧洲药品评价局 （EMEA）简介简介 WHO 药物制剂标准专家委员会技术报告中药物制剂标准专家委员会技术报告中 有关有关GMP和指南的简介和指南的简介 美国美国US CodeFD&C Act Code of Federal Regulations Division of Manufacturing and Product Quality的简介的简介欧盟药事管理机构欧盟药事管理机构-欧洲欧洲药品评价局（药

3、品评价局（EMEA）简介简介 欧洲药品评价局European Medicines Agency（EMEA）是欧盟的分权机构，也有译作“欧洲药品管理局”的，总部设在伦敦。它的主要职责是通过对人用和兽用药品的评估和监控来保护和促进人类和动物的健康，它的职能是协调欧盟的药品评估工作，包括注册及监督管理。集25个欧盟成员及42个国家的药品主管部门的科技资源在一起，形成一个网络；与国际伙伴密切合作，强化欧洲对全球一体化的奉献。欧盟药事管理机构欧盟药事管理机构欧洲欧洲药品评价局（药品评价局（EMEA）简介简介欧洲药品局于1995年开始工作，当时引入了欧洲批准药品的审评系统，即集中审评及互认审评程序。采用集

4、中审评程序时，企业向欧洲药品局报一个单独的市场许可证申请。人用药 品 委 员 会（CHMP）或 兽 药 委 员 会（CVMP）单独进行审评。如委员会得出药品质量、安全和疗效有充分证据的结论并有肯定的意见。此结论送委员会，转为在整个欧盟有效的市场许可证。欧盟药事管理机构欧盟药事管理机构-欧洲欧洲药品评价局（药品评价局（EMEA）简介简介 罕见病药品委员会(COMP)在2001年成立，负责对想要开发罕见病药品的人员或公司的指定应用做评审。植物药品委员会(HMPC)在2004年成立，对传统的草药提供科学建议。约3500名欧洲专家组成的网络支持着EMEA及其委员会的科学工作。EMEA：The Euro

5、pean Medicines Agency欧洲药品评价局（欧洲药品评价局（1995开始工作）开始工作）CHMP：Committee for Medicinal Products for Human Use人用药品委员会人用药品委员会CVMP：Committee for Medicinal Products for Veterinary Use兽药委员会兽药委员会COMP：Committee on Orphan Medicinal Products 植物药品委员会（植物药品委员会（2004年成立）年成立）HMPC：The Committee on Herbal Medicinal Product

6、s罕见药品委员会（罕见药品委员会（2001年成立）年成立）EDQM：European Directorate for the Quality of Medicines欧欧洲洲药药品品质质量量理理事事会会（负负责责欧欧洲洲药药典典及及欧欧洲洲生生物物制制品品质质量量标标准准化化计计划划的的机机构）构）EMEA管管理理机机构构有有360人人，另另约约有有3500欧欧洲洲专专家家，承承担担了了欧欧洲洲药品评价局及委员会的科学工作。相关机构名称如下：药品评价局及委员会的科学工作。相关机构名称如下：http:/www.emea.eu.int/htms/aboutus/emeaoverview.htmEM

7、EA 机构机构-EEMEA 总人数：约总人数：约 360人人http:/www.emea.eu.int/htms/aboutus/organigramme.htm欧洲药品评价欧洲药品评价局下属局下属机构机构EMEA 总人数：约总人数：约 360人人欧盟药事管理机构欧盟药事管理机构欧洲欧洲药品评价局（药品评价局（EMEA）简介简介欧盟理事会颁布2个指令来阐述药品的GMP原则和指导方针（principlesandguidelines）：第一个为2003/94/EC，系人用药品的指令；第二个为91/412/EEC，兽药的指令。这二个指令属第一个层面。往下即是与我们相关的GMP属第二个层面。最新版GM

8、P为MedicinalProductsforHumanandVeterinaryUse:GoodManufacturingPractice，另有19个附件,在欧盟，它们都是强制执行的。欧盟的药事法规大体由三个层面组成法令法规法令法规-药事法律框架药事法律框架注册程序及注册程序及GMP指南指南技术指南技术指南(Guidelines)和注释和注释(Notes)欧盟药事管理机构欧盟药事管理机构欧洲欧洲药品评价局（药品评价局（EMEA）简介简介欧盟的药事法规大体由三个层面组成：第一层面是指法令(Directives)和法规(Regulations)，由欧盟议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁

9、布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为国内法实施。欧盟药事管理机构欧盟药事管理机构欧洲欧洲药品评价局（药品评价局（EMEA）简介简介欧盟的药事法规总共分九卷：Vol 1.Pharmaceutical Legislation(Medicinal products for human use)药物立法（人用药物）主要为法令（directives）和法规（regulations）形式详见：http:/pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-1/home.htm欧盟药事管理机构欧盟药事管理机构欧洲欧洲药品评价局（药品评价局（EMEA

10、简介简介第二层面是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。第三个层面指由欧洲药品评价局(EMEA)颁布实施的一些技术指南(Guidelines)和对一些法规条款所做出。美国USCode的简介美国法典(United Sates Code)共分50主题或“部”(Title)，其中第21(Title 21)为食品和药品法案。Title 21共由24篇(Chapter)组成，其中第九篇(Chapter 9)为美国联邦食品、药品和化妆品法案（FD&C Act），其地位相当于我国的药品法。美国USCode的简介UNITED SATES CODE（美国法典由美国众议院

11、公布）TITLE 21 FOOD AND DRUGS（第二十一食品与药品）CHAPTER 9 FEDERAL FOOD,DRUG,AND COSMETIC ACT（第九联邦食品、药品和化妆品法案）美国CFR的简介在竞争激烈的美国商业市场，成功的要素有很多，了解法规即是其中之一。虽然美国法规原则上面向进口商或国内制造商，但国外出口商比如我国欲向美国出口药品的出口企业若能了解美国产品进口与国内市场管理的相关规定，不仅有助于在发生纠纷时与进口商划分责任关系，增加其商业纠纷谈判的筹码；而且可以预防纠纷的发生。美国CFR的简介CFR（CodeofFederalRegulations）是美国联邦政府执行机

12、构和部门在”联邦公报”（FederalRegister，简称FR）中发表与公布的一般性和永久性规则的集成，具有普遍适用性和法律效应。因此，CFR的内容覆盖广泛。美国联邦法律在为CFR中的法规提供权威性的同时，对CFR也设置了一定的限制条件。这意味着CFR任何主题下的法规都应当与美国法典（UnitedStatesCode）中具有紧密联系的相应部分一起应用。在某些情况下，法庭可以因为CFR的某法规与联邦法律发生冲突而认定其无效。美国CFR的简介 CodeofFederalRegulations（美国联邦法规汇编）是由各个联邦政府的行政部门和机构发表、通过联邦注册司发行的全面地、永久性的法规的汇编，

13、联邦法规汇编的第21篇（或者称为“卷”）(Title)就是供食品药品管理局（FDA）所使用的规定。联邦法规汇编的每一个编每年都要进行修改一次。第21篇Title每年4月1日左右修改完成并发布。美国CFR的简介CFR法规都是按照美国法典中的相关要求来编写的，例如21CFR中第211部分，“成品药物的cGMP”是按照美国法典第21编中的321,351,352,355,360b,371,374节以及第42编中的216,262,263a,264节来编（以211部分为例，请见以下网页http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSea

14、rch.cfm?CFRPart=211）http:/www.gpo.gov/nara/cfr/cfr-table-search.html#page1美国CFR的简介联邦法规汇编第21编目前共有1499个部分组成，其中210部分为药品生产、加工、包装或药品包装的cGMP；总章，211部分为成品药物的cGMP。210部分由3个分部组成：l210.1cGMP法规的现状 l210.2cGMP法规的适用性 l210.3定义211部分共由11个分部组成（以字母AK表示）。FDA关于制剂生产法规要求第第21篇为食品及药品，该篇共分篇为食品及药品，该篇共分9卷卷：其中其中18属卫生和公共事业部食品和药品监督管

15、理局属卫生和公共事业部食品和药品监督管理局 第第1-99100-169170-199200-299/包括原料药及包括原料药及CGMPs300-499/包括临床研究的新药包括临床研究的新药IND；新药新药NDA和简和简化新药化新药ANDA 500-599，600-799，800-1299，1300-1399/司法部药品执法管理局司法部药品执法管理局/DEA、DOJ 1400-1499/国家药品管理政策办公室国家药品管理政策办公室/Office of National Drug Control Policy欧盟欧盟 FDA关于关于CGMP法规要求法规要求 欧盟欧盟WHO&FDA关于关于CGMP最新

16、最新 法规的分类与介绍法规的分类与介绍 如何掌握欧美如何掌握欧美CGMP法律、法规和指法律、法规和指 南的关系南的关系 国外主要药物技术协会（国外主要药物技术协会（ICH、PIC/S、PDA）对）对CGMP的相关要求的相关要求欧盟关于CGMP法规要求EU、WHO、PIC/S的GMP法规：GoodManufacturingPracticesMedicinalproductsforhumanandveterinaryuse-EUGoodManufacturingPracticeforPharmaceuticalProducts-WHOGuidetoGoodManufacturingPractice

17、forMedicinalProducts-PIC/SAustalianCodeOfGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts-TGA欧盟GMP2004版BASICREQUIREMENTS基本要求（通则）第一章第一章Quality Management 质量管理量管理第二章第二章Personnel 人人员第三章第三章Premise and Equipment 厂房和厂房和设备第四章第四章Documentation 文件和文件和记录第五章第五章Production 生生产第六章第六章Quality Control 质量控制量控制第七章第七章Contr

18、act Manufacture and Analysis委托加工和委托加工和检验第八章第八章Complaints and Production Recall客客户投投诉和和产品召回品召回 第九章第九章Self Inspection自自检 欧盟欧盟GMP-附录附录Annex 1Manufacture of Sterile Medicinal Products 无菌无菌药品的生品的生产Annex 2Manufacture of Biological Medicinal Products for Human USE人用生物制品的生产人用生物制品的生产 Annex 3Manufacture of Ra

19、dioPharmaceuticals放射性药剂的生产放射性药剂的生产 Annex 4Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than Immunological Veterinary Medicinal Products除免疫产品之外的兽用药物的生产除免疫产品之外的兽用药物的生产 Annex 5Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Produ免疫类兽用药物的生产免疫类兽用药物的生产 Annex 6Manufacture of Medicinal Gases医用气体的生产医

20、用气体的生产 Annex 7Manufacture of Herbal Medicinal Products 植物植物药生生产Annex 8Sampling of Starting and Packaging Materials原辅料、包装材料的取样原辅料、包装材料的取样 Annex 9Manufacture of Liquids,Creams and Ointments液体、霜剂和油膏的生产液体、霜剂和油膏的生产 ANNEXES欧盟欧盟GMP-附录续附录续Annex 10Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations

21、for Inhalation吸入式喷雾剂的生产吸入式喷雾剂的生产 Annex 11Computerised Systems计算机系统计算机系统 Annex 12Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products在在药物产品生产过程中电离辐射的应用药物产品生产过程中电离辐射的应用 Annex 13Manufacture of Investigational Medicinal Products试验用药品的生产试验用药品的生产 Annex 14Manufacture of Products derived from

22、Human Blood or Human Plasma人血或人血浆制品生产人血或人血浆制品生产 Annex 15Qualification and validation(July 2001)确确认和和验证Annex 16Certification by a Qualified person and Batch Release(July 2001)合格管理人员和批发放验证合格管理人员和批发放验证 Annex 17Parametric Release(July 2001)参数放行参数放行Annex 18Good manufacturing practice for active pharmaceu

23、tical ingredients(July 2001)原料药品生产质量管理规范原料药品生产质量管理规范 Annex19REFERENCE SAMPLES AND RETENTION SAMPLES（23 June 2004）对照（对照（参照）样品和留样参照）样品和留样FDA关于CGMP法规要求美国GMP法规与指南：Current Good Manufacturing Practice forFinishedPharmaceuticalsPart211-FDADrugManufacturingInspectionsProgram7356.002-FDADrugManufacturingInsp

24、ectionsProgram7356.00256002ASterileproductsmanufacture-FDAFDA关于CGMP法规要求Guide to Inspections of Dosage form DrugManufacturers-cGMPs药物制剂生产现行GMP的检查指南Guide to Inspections of High Purity WaterSystems高纯水系统的检查指南Guidance for Industry Sterile Drug ProductsProducedbyAsepticProcessing无菌制药工艺生产无菌药品Guide to Inspe

25、ctions Validation of CleaningProcesses洁净程序验证的检查指南GuidetoInspectionsofPharmaceuticalQualityControllaboratories药品质量控制实验室的检查指南-欧美CGMP法律、法规和指南的关系EMEA=欧洲药品评估机构欧洲药品评估机构药典药典欧洲药物质量指导委员会（EDQM）/欧洲药典法律法律检查报告检查报告法规法规指南指南美国美国需要国会通过需要国会通过联邦食品、药品和化妆品法案由由FDA公布的公布的 cGMP,GLP,GCP 电子记录/签名由由FDAFDA签发的签发的 实施政策 检查指南，行业指南由由

26、FDAFDA签发的签发的 483文件，EIR文件 警告信欧盟欧盟欧盟委员会欧盟委员会欧盟指导委员会欧盟指导委员会EMEA附录附录与法规相符与法规相符Interim GMP Audit ReportGMP Audit ReportEuropean Agency for the Evaluation of Medicines二、GMP对制药装备软件方面的要求1、药品生产企业对制药装备行业的需求2、对“Qualification”属性确认概念的加深认识3、制药装备所必需提供的“Challenge”挑战性试验的数据4、“变更”“偏差”等软件系统对制药装备的要求药品生产企业对制药装备行业的需求GMP作为

27、制药行业特有的管理标准，对药品生产过程中所有影响质量的环节加以控制，它当然也包括了设备这一要素。我国规范从几个方面对设备管理提出了原则要求。透过第四章设备、第六章卫生、第七章验证、第八章文件、第九章生产管理及第十章质量管理等有关内容，人们可以看出，设备管理同药品生产管理一样，需要全过程的控制。它始自设备的设计/选型，在订购到货之后的安装确认、运行确认、性能确认和药品的生产验证是不可分割的整体。药品生产企业对制药装备行业的需求GMP第四章对直接参与药品生产的制药设备作了指导性的规定，设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。设

28、备 的 设 计、制 造 应 符 合 如 下 要 求：1.符合生产工艺要求2.符合材质、外观安全的要求3.符合净化、清洁和灭菌的要求4.符合在线监测、控制的要求药品生产企业对制药装备行业的需求Part 21165设备制造设备制造 (a)设设备备表表面面与与各各种种成成分分、中中间间体体或或药药品品接接触触，不不产产生生化化学学反反应应和和吸吸附附作作用用。保保证证药药品品的的安安全全性、均一性、效价或含量、质量或纯度不变。性、均一性、效价或含量、质量或纯度不变。(b)操操作作所所需需之之物物质质，如如润润滑滑剂剂、冷冷却却剂剂等等不不能能进进入入设设备备里里，与与成成分分，药药品品容容器器、封封

29、口口物物品品、中中间间体体或或药药品品接接触触，保保证证药药品品的的安安全全性性、均均一一性、效价或含量、质量或纯度不变。性、效价或含量、质量或纯度不变。制制药药装装备备企企业业能能对对药药品品生生产产企企业业提提供供质质优优的的品品牌牌产产品品1符合制药的工艺要求；设计合理。2能完全满足cGMP的要求。结构和大小尺寸适当；便于操作、清洁和保养；和药物接触表面的材质和药物不产生化学反应和吸附作用；有良好的密封性能,保证外物不能接触污染到药物；有良好的结构和光洁度，便于清洁、消毒，去除前批生产的遗留物；具有良好的稳定性、可靠性、维修性和安全性；具有良好的人性化设计,尽可能使操作者感觉方便、舒适、

30、安全，不易产生疲劳。具有良好的环保性能。3尽可能是无故障、无维修的设计，降低设备的运行维修费用。制药装备企业能对药品生产企业提供质优的后勤保障制药装备企业能对药品生产企业提供质优的后勤保障1详尽的设备的功能、性能描述和参数；2设备图纸（完整的）和设备安装图纸；3操作说明书和操作培训；4可靠的材质报告；5可追溯的仪器、仪表、计量校验依据和报告；6如是压力容器,应提供具有法律部门认可的各项设计、制造、检测、使用等许可证和报告。7备件和更换件的详细清单和供应承诺；8尽可能提供设备状态检测或校验、验证所需的辅助设备和设置。9有能力保证用户在使用中得到适当的维修支持；10.能协助用户做好设备的DQ、IQ

31、OQ、PQ等各项验证。GMP对制药装备软件方面的要求设备应满足制药工艺生产的要求，设备的有关数据用以判定是否影响药品质量，在药品生产企业软件系统中起决定作用。药品生产企业软件系统落实到“操作有规程、运行有监控、过程有记录、事后有总结”的各个环节，离不开设备的正常运行和设备的性能。下面就制药装备在药品生产企业软件系统中的关键问题进行探讨“Qualification”-属性确认“Challenge”-挑战性试验“Changecontrol”-变更控制“DeviationInvestigations”-偏差调查ParametricRelease-参数放行，我国98（GMP）尚未认可执行，只作介绍G

32、MP对制药装备软件方面的要求“Qualification”属性确认的概念药 品 生 产 企 业 进 行 设 备 属 性 的 确 认QUALIFICATION与验证VALIDATION的概念:Qualification(确认)和Validation(验证)的词意较难区别。在美国FDA官员编写的药品生产验证(PharmaceuticalProcessValidation)中，他们认为这两个词系同义词。“确认”这个词往往用在有技术规格及运行参数的设备或系统中，当设备或系统获得产品或接近最终结果阶段时，才使用“验证”这个词。“Qualification”属性确认的概念Qualification对制造工

33、艺中的要素的试验行为，它要识别出该要素是否具备了为达到产品的某一具体质量指标所需的属性。用来证明设备工作正常并且能够达到所期待的结果的一系列行动。单词“Validation”的含义有时会衍生到属性确认的含义。(TGA)在实际工作中，应当注意两个问题：一是资料的来源；二是不要将设备与工艺截然分开,把注意力过多放在词义上,以致忘却了“工艺以设备为基础，设备离了工艺就失去意义”的事实。“Qualification”属性确认的概念设计确认（DQ）对新设备、设施或系统验证的第一步骤，设计确认（DQ）。设计确认的目的是要（用书面文件的形式）证明设计方案与GMP规范一致。一系列的文件，确认设施、系统和设备的

34、设计符合理想的目的。安装确认(IQ)应包括但不限于以下方面：确认设备、管道和仪器安装、都符合现有的工程图纸和标准；提供一个完整的设备描述，包括对所有有关组成系统的描述。供应商提供的操作指南和维护保养要求的汇总和整理；取得生产商的安装和操作说明书。校验的要求；证明所有功能（包括控制、阀门、量具等）在设计的范围内。材质的确认。“Qualification”属性确认的概念“Qualification”属性确认的概念安装确认(IQ)建立仪器校验程序（包括校验过程、参考标准的追溯性、校验频率、校验记录和校验标贴）。标记附属设施（泵、储罐等）建立书面的预防维修程序和过程。建立维修人员的培训程序。进行运行前

35、安全评价和安全、劳动保护和生态学状况评价（包括许可证书）。“Qualification”属性确认的概念性能确认OQ应包括但不限于以下方面：对工艺、系统和设备进行测试，这些测试项目是根据对生产工艺、系统和设备的了解制定的；为证实实际运行结果符合设计标准，列出要评价的设备功能。描述检测过程，说明接受标准。说明对于每一功能进行几次测试或挑战证实设备的功能满足要求的操作范围。操作性能确认的圆满完成的同时，校验完成，操作和清洁规程的完成，操作员培训完成，预防性维护保养要求的最终确定。完成操作性能确认的设施、系统和设备可以“放行使用”。“Qualification”属性确认的概念性能确认（PQ）应在IQ和

36、OQ完成之后进行。PQ应包括但不限于以下方面：使用生产物料、合格的替代品或者模拟产品来进行测试，测试项目时根据对生产工艺、系统和设备的了解而制定的；测试条件与OQ的测试条件要求相似。尽管PQ在形式上是一个独立的行为，但有时也可在OQ进行的过程当中同时进行“Qualification”属性确认的概念*预确认预确认 Pre-qualification,Design qualification DQ*安装确认安装确认 Installation qualification IQ*运行确认运行确认 Operation qualification OQ*性能确认性能确认 Performance quali

37、fication PQ DQ IQ OQ PQ 更动控制更动控制 Change Control *PQ完成后，验证告一段落完成后，验证告一段落 *验证状态的维持和更动控制验证状态的维持和更动控制 DQ IQ OQ PQ 验证的维持验证的维持Maintenance Re-xQ of ValidationQualification(Qualification(四个阶段）四个阶段）*5703 关键设备是否验证。关键设备是否验证。检检查查直直接接影影响响药药品品质质量量的的关关键键设设备备（包包括括重重要要检检验验仪仪器器）的的验验证证情情况况。应应注注意意试试验验的的依依据据和原理的正确性和原理的正

38、确性1.供货商提供的IQ和OQ方案，可供参考，但需企业验证主管部门认可，按验证管理规程经QA批准后实施。2.设备验证的概念是设备的IQ、OQ，因此检查的范围应是IQ及OQ。3.检查设备所带计量仪表是否按规定校准。4.检查IQ和OQ资料，看设备能力指标是否达到供货商技术资料或设计单位的标准。5.使用适当替代品或正常原料，将设备在生产工艺条件下的运行试验属工艺验证范畴，检查方法可参考上节。“Qualification”属性确认的概念国内外实施（DQ、IQ、OQ、PQ）常用方法和程序的讨论举例：配料罐系统（DQ、IQ、OQ、PQ）案例研究制药装备所必需提供的“Challenge”数据“Challen

39、ge”挑战性试验识别制造工艺中的某个要素的能力限度的试验行为。能力限度不是指必须把试验进行到使要素达到破坏的程度为止。而是指变量的一些极限，在这些极限的范围内一个确定的质量指标是保证能达到的。制药装备所必需提供的“Challenge”数据mostappropriatechallenge：在标准操作程序内，围绕在设备性能上或下操作限度（极限）和环境的一个条件或一系列条件，在与理想条件相比较的情况下，假设会导致生产或操作失败的最大的可能情况。此类情况没有必要引起生产或操作的失败。有时称为操作的最劣条件“worstcase”以此来确定和辨别制药装备或程序技能上的重要参数和方法。制药装备所必需提供的“

40、Challenge”数据举例：制药用水系统“Challenge”挑战性试验案例研究“变更控制”软件系统对制药装备的要求“变更控制”软件系统其目的是建立一个标准操作程序，确保当SOP(或SMP)、受控技术文件和设备或仪器等需要发生变化时所有的变更有序的进行。所有可能影响产品质量或工艺的再生产性的变更都应正式提出申请、备案并等待批准。生产所用设施、系统和设备变更后可能造成的影响需进行评估，包括风险分析。应确定再确认和再验证的必要性。“变更控制”软件系统对制药装备的要求变更：对一个已验证的设备所进行的任何修理或更新。有计划的变更：事先所做的修理或更新计划，以改善设备的用行状态。紧急变更：由于不可预料

41、的原因，无计划地对设备所做的修理或更新，以改善设备的用行状态。“变更控制”软件系统对制药装备的要求在设备需要变更时，先判断此变化是否关键，若关键，一定要经各项评估，而且因为关键变更，可能影响工艺或测试参数，若所更换的设备与原设备完全不同时，即不同处对工艺或测试参数有影响，就要决定要么部分附加测试，要么就全部再验证。“变更控制”软件系统对制药装备的要求由于上述原因制药装备企业应对所生产的设备或装备系统的各种参数都要有详细的描述。对药品生产企业在修理、调换或改造时都可有详细的描述说明。药品生产企业在完成设备变动后，按本企业软件系统（SOP）程序执行。一般应处于待验状态直至变动内容被确认批准。“变更

42、控制”软件系统对制药装备的要求案例研究：一、验证总计划中对“变更控制”内容的要求二、药品生产企业“变更控制”软件系统中制药装备所处角色“偏差调查”软件系统对制药装备的要求对于任何不明确的、与设定标准（质量标准）之间的差异，或是药品不合格的批或是一个批中的某些项目或生产过程中不符合设定标准，无论这个批是否已被放行销售，都必须进行调查。生产过程中出现的所有与质量相关的偏差情况。诸如：收率超出了正常范围，原料不合格，反应条件与规定的要求不一致，设备超出了校验范围，与工艺规程或与质量标准要求不符，如时间温度等参数超出控制范围，生产工艺条件发生偏移、变化，生产过程中设备突然发生异常等等。“偏差调查”软件

43、系统对制药装备的要求GMP要求：调查该产品的其他批，调查其他可能与这个差异有关的产品编写偏差调查报告（将偏差记录在案是极其重要的）对偏差产生的原因设想应当有科学根据，一旦设想得到证实，必须进行调查.所有的设想应当是经过验证的或是没有经过验证的。“偏差调查”软件系统对制药装备的要求防范措施和防范计划也是偏差调查的一部分寻找根本原因和确定整改措施，建立科学确实有效的更正和防范措施整改/预防措施的执行时间，现实的完成时间表确保符合对于GMP的承诺（系统、特别事项如：变更控制/培训）ParametricRelease-参数放行介绍参数放行:关于“参数放行”的定义是由欧洲质量组织提出的.是一个放行系统，

44、根据在生产过程中所收集的数据和与参数放行相关的GMP标准执行的情况，确保产品达到了既定的标准(TGA)。综合性的过程测试和控制，为成品符合规格并且好于测试结果提供更大的保证。因此，参数发行也许被批准为某些具体参数作为对成品进行常规检验的一个选择。ParametricRelease-参数放行介绍一套完整的中间控制和中间检验与只进行成品的检验相比，可以为成品达到质量标准提供较大的保证。参数放行可以授权给某些特殊的参数，作为日常成品检验的替补参数。参数放行的授权可以由参与评估产品的人员和GMP检查员给予、拒绝或者撤销。ParametricRelease-参数放行介绍对制药装备的重要性举例：对制药装备

45、的重要性举例：（TGA）附录附录17 无菌产品的参数放行无菌产品的参数放行3.16在放行每一个批的产品之前，还应当确认以下各条款：对所使用的灭菌设备进行了所有计划内的维护保养和日常检查。所有的维修和设备的修改都经过了无菌保证工程师和微生物专家的批准。所有的仪器都在校验期之内。灭菌设备经过了产品满载的验证。三、药品生产企业对工艺设备的要求1、工艺设备的设计、尺寸和制造2、制药装备的清洁、保养与消毒（灭菌）3、GMP对制药装备中程序逻辑控制块“ProgramLogicControls”的基本要求工艺设备的设计、尺寸和制造用于制药药品生产、加工、包装或贮存药品所用的设备，恰当地设计、布置合理，容量、

46、结构及安放地位适宜。设备结构应使其表面接触组份、中间体或药物产品部分不发生反应、添加或吸收等作用，从而保证药物产品的安全性，均一性，含量、质量或纯度符合法定或其他规定的要求。生产中需用的物质，如润滑剂或冷却剂等不应与组分、药品容器、密封件、中间品或成品接触，以保证药品的安全性、均一性、含量、质量或纯度符合法定或其他要求。工艺设备的设计、尺寸和制造设备、管道的表面必须平整光滑、无剥落并用金属外壳保护，维修和维护保养活动不应当对产品质量造成任何危害。用于计量、称重或混和操作的各类设备精确度是否适宜，如须作较定、较正，应有书面的标准校验方法。设备设计应标准化、通用化、系列化和PLD自动控制系统及实现

47、生产过程的密闭、自动检测，是全面实施设备GMP要求的保证。制药装备的清洁、保养与消毒在药品生产的每道工序完成后，对制药设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段。在制药工业中，清洁的概念就是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。设备的清洁程度，取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的方法。制药装备的清洁、保养与消毒Part 21167设备清洁与保养设备清洁与保养 (a)相相隔隔一一定定时时间间，对对设设备备与与工工具具进进行行清清洁洁、保保养养和和消消毒毒，防防止止出出故故障障与与污污染染，影影响响药药品品的的安全性、均一

48、性、效价或含量、质量或纯度。安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度。(b)制制订订药药品品生生产产、加加工工、包包装装或或贮贮存存设设备备(包包括括用用具具)的的清清洁洁和和保保养养文文字字程程序序,并并执执行行。这这些些程序包括，但不一定限于以下内容：程序包括，但不一定限于以下内容：(1)分配清洁，保养任务。分配清洁，保养任务。(2)保养和清洁细目一览表，包括消毒一览表。保养和清洁细目一览表，包括消毒一览表。制药装备的清洁、保养与消毒 (3)详详细细说说明明用用于于清清洁洁和和保保养养的的设设备备、物物品品和和方方法法。拆拆卸卸和和装装配配设设备备的的方方法法必必须须保保证证适适合合清清洁和

49、保养的要求。洁和保养的要求。(4)除去或擦去前批遗留物的鉴定。除去或擦去前批遗留物的鉴定。(5)已清除了污染的清洁设备的保护。已清除了污染的清洁设备的保护。(6)使用前检查清洁的设备。使用前检查清洁的设备。(c)保保留留保保养养、清清洁洁、消消毒毒的的记记录录。按按21180及及211182的说明检查的说明检查。制药装备的清洁、保养与消毒 设备的清洁要从设备的设计开始设备的清洁要从设备的设计开始 研究设备的设计，尤其是可以采用半自动在位清洗系统的大型装置，因为我们是关注的重心。不管是在线清洗还是手工清洗，都应考虑设备清洗的微生物方面的因素。这主要包括预防措施，而不是等污染出现后清除污染，应有证

50、据显示日常的清洗和设备的存放不会使微生物增值。即；设备在存放前应使其干燥，并且在任何情况下清洗操作后死水都不允许留在设备内。这一切都与设备的设计有关。开发阶段方案准备阶段方案实施阶段监控及再验证阶段清洁SOP制订培训设备设备 取样点取样点 选择选择 表面积表面积 计算计算确定待检测物与合格标准选定参照物质清洁剂的残留验证方案制订培训化验方法方法开发验证方案执行清洁取样化验合格？原因分析验证报告日常监控变更管理再验证否是清洁验证流程清洁验证流程制药装备的清洁、保养与消毒工艺设备的清洁，通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式，或两种方法的结合。手工清洁方式的特征是主要由人工持清洁工具，按预定的要求清