医学遗传学第8章肿瘤4h.ppt

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1、第八章第八章 肿瘤遗传学肿瘤遗传学 中国医科大学中国医科大学基础医学院医学遗传学教研室基础医学院医学遗传学教研室23本章内容本章内容第一节第一节 肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素第二节第二节 肿瘤发生的遗传因素肿瘤发生的遗传因素第三节第三节 肿瘤的细胞学基础肿瘤的细胞学基础第四节第四节 肿瘤的分子基础肿瘤的分子基础第五节第五节 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说第六节第六节 肿瘤的分子诊断和基因治疗肿瘤的分子诊断和基因治疗第七节第七节 肿瘤与表观遗传肿瘤与表观遗传 4本章重点内容提示本章重点内容提示u 染色体不稳定综合征的类型染色体不稳定综合征的类型u 遗传性癌前病变和遗传性肿瘤的类型遗

2、传性癌前病变和遗传性肿瘤的类型 u PhPh染色体和染色体和14q14q+染色体形成机制及意义染色体形成机制及意义u 癌基因概念、功能分类、激活机制癌基因概念、功能分类、激活机制u 抑癌基因及其研究途径抑癌基因及其研究途径u 二次突变学说二次突变学说u 肿瘤的单克隆起源学说肿瘤的单克隆起源学说u 肿瘤发生的多阶段模式学说（以结肠癌为例）肿瘤发生的多阶段模式学说（以结肠癌为例）u 表观遗传的概念、特点、类型及与肿瘤的关系表观遗传的概念、特点、类型及与肿瘤的关系5n肿瘤（肿瘤（neoplasm）：一群生长失去正常调控的细胞形成的）：一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物新生物。85%85%为癌为癌

3、carcinoma)2%2%为肉瘤为肉瘤(sarcoma)5%5%为淋巴瘤为淋巴瘤(lymphoma)3%3%为白血病为白血病(leukemia)n肿瘤遗传学肿瘤遗传学（Cancer Genetics)应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、遗传流应用遗传学的基本原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角度探讨肿瘤发行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同的角度探讨肿瘤发生与遗传的关系，从而探讨肿瘤防治的新途径的一门多学生与遗传的关系，从而探讨肿瘤防治的新途径的一门多学科渗透的新兴学科。科渗透的新兴学科。6n n癌发生于一个细胞的（恶变）克隆癌发生于一个细胞的（恶变）克隆

4、癌发生于一个细胞的（恶变）克隆癌发生于一个细胞的（恶变）克隆 癌起源于癌起源于癌起源于癌起源于单细胞单细胞的恶变的恶变的恶变的恶变n n癌有家族性和散发性癌有家族性和散发性癌有家族性和散发性癌有家族性和散发性 发生在生殖细胞的突变是发生在生殖细胞的突变是发生在生殖细胞的突变是发生在生殖细胞的突变是可遗传可遗传可遗传可遗传的的的的n肿瘤的发生涉及肿瘤的发生涉及多基因多基因、多因素多因素、多途径多途径、多阶段多阶段的复杂过程的复杂过程几几个个观观点点7n 癌发生涉及多个基因的变化癌发生涉及多个基因的变化 细胞水平细胞水平 体细胞遗传病体细胞遗传病 基因水平基因水平 多基因病多基因病n 癌的发生与常

5、见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基癌的发生与常见的复杂性疾病一样，也是由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果因变化）和环境相互作用的结果 多因素病多因素病n 癌的遗传事件不是单一而是多途径，如涉及众多信号通路癌的遗传事件不是单一而是多途径，如涉及众多信号通路 多途径机制多途径机制n 癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段癌的发生经历基因多次突变的累积，其发展是一个多阶段的过程的过程 多阶段多阶段8第一节第一节 肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素n 化学致癌物化学致癌物n 射线射线n 病毒病毒n 烟草和酒精等烟草和酒精等9一、化学致癌物一、化学致癌物 80-90%80-90

6、人类肿瘤形成的病因。人类肿瘤形成的病因。大量动物实验证实：肿瘤发生需要两个主要阶段，即大量动物实验证实：肿瘤发生需要两个主要阶段，即始动始动阶段和阶段和促进促进阶段。阶段。当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时，标志始动当细胞暴露于一定量的始动剂可能癌变时，标志始动阶段的开始。始动阶段通常是阶段的开始。始动阶段通常是快速快速的，且的，且不可逆转不可逆转。促进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的促进阶段的特点是肿瘤细胞（始动细胞）的永生化永生化和和克隆化克隆化。此外，促进阶段的因素（促进剂）不直接影响。此外，促进阶段的因素（促进剂）不直接影响DNADNA，故对细胞的影响是，故对细胞的影响是可逆的可

7、逆的。肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素101.1.始动阶段始动阶段 肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然肿瘤始动阶段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分为直接作用和的或人工合成的化合物，分为直接作用和间接作用化合物（致癌物前体）。前者自间接作用化合物（致癌物前体）。前者自身为致癌物，后者通过体内代谢最终转变身为致癌物，后者通过体内代谢最终转变为致癌物。为致癌物。肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素11 在致癌物前体中主要的一类酶是在致癌物前体中主要的一类酶是细胞色素细胞色素P-450依赖性单氧化酶的同工酶依赖性单氧化酶的同工酶，在群体中，酶的活性和，在群体中，酶的活性和诱导性的变异较大

8、诱导性的变异较大。例如，其中一种同工酶例如，其中一种同工酶CYP1A1负责多环芳香类负责多环芳香类碳水化合物的代谢。群体中碳水化合物的代谢。群体中10%10%的个体拥有这种高度的个体拥有这种高度诱导形式的酶，因此，编码这些酶的基因具有多态诱导形式的酶，因此，编码这些酶的基因具有多态性，影响人群对某一致癌物的易感性。其中，吸烟性，影响人群对某一致癌物的易感性。其中，吸烟者患肺癌的风险较高与此基因变异相关。者患肺癌的风险较高与此基因变异相关。肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素122.2.促进阶段促进阶段 当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂当经历始动阶段的细胞暴露于促进剂时，遗传损伤的细胞数将增加

9、随着持续时，遗传损伤的细胞数将增加。随着持续分裂，这些具有遗传突变的细胞将面临着分裂，这些具有遗传突变的细胞将面临着选择。因此，促进阶段涉及癌前病变细胞选择。因此，促进阶段涉及癌前病变细胞的的增殖增殖、恶性转化恶性转化及肿瘤的及肿瘤的进展进展等。等。肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素13 促进剂促进剂不致突变不致突变，是通，是通过诱导细胞增殖机制而起到过诱导细胞增殖机制而起到促进肿瘤的作用。促进肿瘤的作用。如蛋白激酶如蛋白激酶C是磷酸肌是磷酸肌醇信号传导通路的复合物，醇信号传导通路的复合物，正常情况下受控于第二信使正常情况下受控于第二信使乙酰甘油，乙酰甘油，TPA（纤维蛋白（纤维蛋白酶原激

10、动子）酶原激动子）激活蛋白激酶激活蛋白激酶C，活化的蛋白激酶，活化的蛋白激酶C引起引起靶蛋白的磷酸化，最终刺激靶蛋白的磷酸化，最终刺激细胞增殖。细胞增殖。肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4,54,5二磷酸二磷酸 三磷酸肌醇三磷酸肌醇 甘油二酯甘油二酯 TPA14二、辐射二、辐射 体内体内诱发肿瘤诱发肿瘤细胞细胞 体外体外使细胞转化使细胞转化 辐射起辐射起致突变致突变作用，通过造成作用，通过造成DNADNA损伤而损伤而引起细胞的恶性转化。引起细胞的恶性转化。肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素紫外线或电离辐射紫外线或电离辐射151.1.紫外线紫外线UVAUVA（320-4

11、00nm320-400nm）UVBUVB（280-320nm280-320nm）UVCUVC（200-280nm200-280nm）UVBUVB易被易被DNADNA碱基吸收，引起碱基吸收，引起DNADNA碱基的改碱基的改变。因此，被认为与皮肤癌的发生有关。变。因此，被认为与皮肤癌的发生有关。肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素16 电磁辐射电磁辐射（X-X-线和线和-线）线）电离辐射电离辐射 特殊辐射特殊辐射（-粒子、粒子、-粒子、原子和中子）粒子、原子和中子）自然环境的一部分，具有致癌性。自然环境的一部分，具有致癌性。电离辐射是广泛致癌物电离辐射是广泛致癌物，可以诱导几乎任何年龄、任何物种的

12、任何组织癌变。可以诱导几乎任何年龄、任何物种的任何组织癌变。与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射足以形成肿瘤。与紫外辐射不同，单独置于电磁辐射足以形成肿瘤。肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素2.2.电离辐射电离辐射17三、病毒三、病毒 现已发现大量与人类肿瘤相关的现已发现大量与人类肿瘤相关的DNA和和RNA病毒。病毒。作用机制：作用机制：整合到宿主细胞整合到宿主细胞DNADNA。对对DNA肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组的整肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组的整合部分；合部分；对对RNA肿瘤病毒而言，癌基因为病毒的供体，即肿瘤病毒而言，癌基因为病毒的供体，即病毒病毒RNARNA经逆转录变为前病毒，

13、再整合到宿主基因组。经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组。肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素18常见常见DNA肿瘤病毒：肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒乳头瘤病毒 （HPV）和乙肝病毒；）和乙肝病毒；常见常见RNA病毒：人类病毒：人类T细胞白血病病毒和细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。人类免疫缺陷病毒。EBV主要与主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关，淋巴瘤和鼻咽癌的发生相关，如如98%98%非洲人非洲人Burkitt淋淋巴瘤有巴瘤有EBV感染史；感染史；100%100%的鼻的鼻咽癌有咽癌有EBV DNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多种疾病。

14、肿瘤在内的多种疾病。肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素19肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素20一一.肿瘤的遗传现象肿瘤的遗传现象1.1.家族聚集性家族聚集性癌家族癌家族（Cancer family）：）：一个家系中多个成员患癌，患者一个家系中多个成员患癌，患者子女患癌的机会比一般群体高，子女患癌的机会比一般群体高，发病年龄早发病年龄早，通常为，通常为ADAD遗传。遗传。许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于一般群体一级亲属再发风险高于一般群体3 31010倍。倍。如：如：Lynch癌家族综合征癌家族综合征 L

15、i-Fraumeni综合征综合征第二节第二节 肿瘤发生的遗传因素肿瘤发生的遗传因素21LynchLynch癌家族综合征癌家族综合征特点：特点：1.1.肿瘤发生率高；肿瘤发生率高；2.2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；3.3.肿瘤有多发性（部位）；肿瘤有多发性（部位）；4.4.发病年龄早；发病年龄早；5.5.符合常染色体显性遗传特点。符合常染色体显性遗传特点。肿瘤的遗传现象肿瘤的遗传现象22Li-Fraumeni综合征综合征（LFS）是以是以乳腺癌为主乳腺癌为主的癌家的癌家族综合征，呈族综合征，呈AD遗传，遗传，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌

16、肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。肿瘤的遗传现象肿瘤的遗传现象232.2.家族性癌家族性癌（Familial Cancer）一个家族内多个成员患一个家族内多个成员患同一类型同一类型的肿瘤的肿瘤,该家该家族成员对此类型肿瘤的遗传易感性增高。族成员对此类型肿瘤的遗传易感性增高。一级亲属再发风险高于一般群体一级亲属再发风险高于一般群体3 34 4倍。倍。3.3.同卵双生子发病一致率研究同卵双生子发病一致率研究 7777对白血病患者双生子调查对白血病患者双生子调查:同卵双生者同卵双生者发病一致发病一致率高率高 遗传因素遗传因素 2020对同卵双生

17、子发病部位调查对同卵双生子发病部位调查:患者患患者患同一部位的同样肿瘤同一部位的同样肿瘤 遗传因素遗传因素 肿瘤的遗传现象肿瘤的遗传现象244.4.肿瘤发生率的种族差异肿瘤发生率的种族差异 不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异 例如：例如：鼻咽癌鼻咽癌 中国人中国人 马来人马来人 印度人印度人 13.3 :3 :0.413.3 :3 :0.4 移居到美国的华人比美国人高移居到美国的华人比美国人高3434倍。倍。松果体瘤松果体瘤 日本比其他民族高十余倍。日本比其他民族高十余倍。种族差异主要是遗传差异所致种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中，在肿瘤发生中也起作用

18、也起作用。肿瘤的遗传现象肿瘤的遗传现象25二、遗传性肿瘤综合征二、遗传性肿瘤综合征 -染色体不稳定综合征染色体不稳定综合征 代表性疾病：代表性疾病：n Blooms 综合征综合征n Fanconi 贫血贫血n 毛细血管扩张性共济失调毛细血管扩张性共济失调n 着色性干皮病着色性干皮病共同特征：共同特征：AR遗传遗传，DNA修复系统异常修复系统异常，所以染色体，所以染色体DNA不稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病不稳定，易于发生断裂或重排，易患白血病或其他恶性肿瘤。或其他恶性肿瘤。261.1.Fanconi贫血贫血（FA)n遗传方式：遗传方式：AR遗传。遗传。n表现：儿童骨髓疾病，患者全血细胞

19、减少，又称表现：儿童骨髓疾病，患者全血细胞减少，又称先天性全先天性全血细胞减少症血细胞减少症。白血病的发生率比一般人高。白血病的发生率比一般人高2020倍。常伴发倍。常伴发侏儒，小眼球，心、肾畸形等。一些侏儒，小眼球，心、肾畸形等。一些FAFA患者在粘膜与皮肤患者在粘膜与皮肤交界处（口唇，肛门和阴唇）可发生鳞状上皮癌。交界处（口唇，肛门和阴唇）可发生鳞状上皮癌。n病因：缺少病因：缺少核酸外切酶核酸外切酶（exonuclease），非同源染色体之），非同源染色体之间常交联、易位。间常交联、易位。n致病基因：致病基因：FANC（A-G，I，），）遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤综合征272.2.Bloo

20、m综合征综合征n遗传方式：遗传方式：AR遗传，东欧犹太人的后裔中多见。遗传，东欧犹太人的后裔中多见。n表现：身材矮小，一岁时面部暴露于日光的部位出现蝴表现：身材矮小，一岁时面部暴露于日光的部位出现蝴蝶状红斑，毛细血管扩张所致，常伴发白血病和其他恶蝶状红斑，毛细血管扩张所致，常伴发白血病和其他恶性肿瘤，可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。性肿瘤，可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。n病因：患者病因：患者染色体不稳定染色体不稳定，有免疫功能缺陷。，有免疫功能缺陷。n致病基因：致病基因：BLM，位于位于15q26.115q26.1遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤综合征283.3.毛细血管扩张性共济失调

21、症（毛细血管扩张性共济失调症（AT)n遗传方式：遗传方式：AR遗传遗传。n表现：常在儿童期发病，患者表现：常在儿童期发病，患者1 1岁起进行性小脑共济失调，岁起进行性小脑共济失调，4-4-6 6岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤样毛细血管岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤样毛细血管扩张，常伴发白血病，特别是扩张，常伴发白血病，特别是T T淋巴细胞白血病和乳腺癌。淋巴细胞白血病和乳腺癌。n病因：染色体自发断裂，病因：染色体自发断裂，14q1214q12为为断裂热点，所形成的淋巴细胞白血断裂热点，所形成的淋巴细胞白血病病常有常有14q+14q+的易位的易位。n致病基因：致病基因：A

22、TM，位于位于11q22.311q22.3遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤综合征294.着色性干皮病（着色性干皮病（XP）n遗传方式：遗传方式：AR遗传遗传。n表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可发表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可发生色素沉着，红斑等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状生色素沉着，红斑等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。n病因：缺少核酸酶，病因：缺少核酸酶，DNA的切除修复系统有缺陷，的切除修复系统有缺陷，不能不能切除切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突变率增高。紫外线诱发的嘧

23、啶二聚体，因而导致突变率增高。n致病基因：致病基因：MXP（AG，V）遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤综合征30n一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变（倾向，称为癌前病变（precancerous lesion)。其遗传方式大。其遗传方式大部分为常染色体显性。部分为常染色体显性。n少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤遗传性肿瘤。n遗传性肿瘤按遗传性肿瘤按常染色体显性常染色体显性遗传方式遗传，常为遗传方式遗传，常为双侧性双侧性或或多多发性发性，发病早发病早于散发型病例。于散发

24、型病例。n遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要意义。遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要意义。三、遗传性癌前病变和遗传性肿瘤三、遗传性癌前病变和遗传性肿瘤共同特征：共同特征：（一）（一）遗传性癌前病变遗传性癌前病变32 一）一）遗传性癌前病变遗传性癌前病变1.1.家族性结肠息肉综合征家族性结肠息肉综合征（Familial Polyposis Coli,FPC)n遗传方式：遗传方式：AD遗传遗传 n特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性，特征：为病变局限于结肠和直肠，息肉为腺瘤性，数目可多可少，数目可多可少，十几岁时即可能开始恶变为腺癌，十几岁时即可能开始恶变为腺癌，40

25、40岁前多恶变为癌。岁前多恶变为癌。n致病基因：致病基因：APCAPC是一种抑癌基因，位于是一种抑癌基因，位于5q21-q225q21-q22，在其有杂合性缺在其有杂合性缺失的基础上，又经癌基因失的基础上，又经癌基因KRAS2、抑癌基因、抑癌基因DCC、P53等的多步变化，等的多步变化，才形成结肠腺癌。才形成结肠腺癌。33遗传性肿瘤遗传性肿瘤家族性结肠息肉综合征家族性结肠息肉综合征342.型神经纤维瘤型神经纤维瘤（Neurofibromatosis,NF)n遗传方式：遗传方式：AD遗传遗传n表现：患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤，表现：患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤，如有如有6个

26、以上直径超过个以上直径超过1.5cm的的牛奶咖啡斑牛奶咖啡斑即可诊断即可诊断为该病。在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，为该病。在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。3%15%可可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。n致病基因：致病基因：NF1，位于位于17q11.2，是一种抑癌基因。，是一种抑癌基因。遗传性肿瘤遗传性肿瘤353.基底细胞痣综合征基底细胞痣综合征（Basal Cell Nerves Syndrome,BCNS)n遗传方式：遗传方式：AD遗传遗传n表现：患者面部、手臂和躯干有多数

27、基底细胞痣，青春期表现：患者面部、手臂和躯干有多数基底细胞痣，青春期增多，青年期即可发生恶变，增多，青年期即可发生恶变，40岁时岁时90%恶变为基底细胞恶变为基底细胞癌，并有颌骨囊肿。癌，并有颌骨囊肿。n致病基因：致病基因：BCNS，位于，位于9q22.3-q31，是一种抑癌基因。是一种抑癌基因。遗传性肿瘤遗传性肿瘤36二）遗传性肿瘤二）遗传性肿瘤1.1.视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB)儿童期（多在儿童期（多在4 4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤发生率约1/100001/100001/210001/21000。临床表现

28、临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为“猫眼猫眼”。遗传型遗传型多为双侧发病，发病早，多为双侧发病，发病早，有家族史。有家族史。非遗传型非遗传型多为单侧发病，且在多为单侧发病，且在2 2岁以后才发病。岁以后才发病。遗传性肿瘤遗传性肿瘤37视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（RB）遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）AD遗传遗传 散发散发 家族史家族史 无无 双侧双侧 单侧单侧(约约90%90%）早发早发 晚发晚发 202

29、025%7525%7580%80%遗传性肿瘤遗传性肿瘤382.2.肾母细胞瘤（肾母细胞瘤（Wilms瘤，瘤，WT)婴幼儿婴幼儿恶性胚胎肿瘤恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。，患者腹部有无症状的肿块。发病率为发病率为1/100001/10000，3/43/4肿瘤发生在肿瘤发生在4 4岁以前，岁以前，90%90%在在2020岁岁前发生，分为前发生，分为遗传型遗传型和和非遗传型非遗传型。遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）ADAD遗传遗传 散发散发 双侧双侧 单侧单侧 早发早发 晚发晚发 38%62%38%62%遗传性肿瘤遗传性肿瘤39 研究表明：研究表明：Wilms瘤基因瘤基因(

30、WT)是一种是一种肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因，基因产物为一，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有相结合而抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。遗传性肿瘤遗传性肿瘤40WilmsWilms瘤如伴有无虹瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则形，智力低下，则称为称为WAGRWAGR综合征综合征。该综合征

31、患者有该综合征患者有1111号染色体短臂的中号染色体短臂的中间缺失间缺失del(11)(p13)del(11)(p13)，认，认为为11p1311p13位点载有位点载有肿肿瘤抑制基因瘤抑制基因。遗传性肿瘤遗传性肿瘤413.神经母细胞瘤（神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB)一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约率约1/100001/10000。有的有的NBNB还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为铬细胞瘤等。可分为遗传型遗传型和和非遗传型非遗传型。遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散

32、发型）AD遗传遗传 散发散发 早发早发 晚发晚发 多发多发 单发单发 20%80%致病基因：致病基因：NBL1，定位于，定位于1p36.13。遗传性肿瘤遗传性肿瘤42n 同是一种肿瘤同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有散发型为什么既有遗传型又有散发型?发病发病年龄又不同呢年龄又不同呢?1971 1971年年KnudsonKnudson为解释家族性为解释家族性(遗传型遗传型)视网膜母细胞视网膜母细胞瘤提出瘤提出二次突变学说二次突变学说(two hits theory)(two hits theory),解释这种现象。解释这种现象。遗传性肿瘤遗传性肿瘤43四、肿瘤的遗传易感性四、肿瘤的遗传易感性 n

33、 肿瘤的遗传易感性：具有某些遗传缺陷或某种基因肿瘤的遗传易感性：具有某些遗传缺陷或某种基因多态性变异型的个体容易发生肿瘤的特性；多态性变异型的个体容易发生肿瘤的特性；n 肿瘤的遗传易感性最明显的临床特征：家族史，肿瘤的遗传易感性最明显的临床特征：家族史，例如：乳腺癌，两个易感基因例如：乳腺癌，两个易感基因BRCA1BRCA1和和BRCA2BRCA2 二者生殖细胞突变的妇女二者生殖细胞突变的妇女乳腺癌：乳腺癌：60609090卵巢癌：卵巢癌：2020606044 每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂，裂，假定存在一些假定存在一些抑制分裂抑

34、制分裂的染色体，它的丢失将引起的染色体，它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长肿瘤细胞的无限生长 ，另一方面，假定还存在，另一方面，假定还存在促进分裂促进分裂的染色体，的染色体，当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂当受到某种刺激激活时，细胞就发生分裂 ，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是由于，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势，是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。促进分裂的染色体的持久优势所致。Theodor Boveri，1911 1911 n 抑制细胞生长的染色体抑制细胞生长的染色体 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因n 促进细胞生长的染色体促进细胞生长的染色体 癌基因癌基因第三节第

35、三节 肿瘤的细胞学基础肿瘤的细胞学基础 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤45 肿瘤的染色体异常肿瘤的染色体异常 数目异常数目异常 结构异常结构异常 染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 BoveriBoveri 1914 1914肿瘤的细胞学基础肿瘤的细胞学基础46 同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆经分裂、增殖而成的克隆 同一突变细胞同一突变细胞 但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。但由于各种因素影响，克隆

36、癌细胞核型有不同变化。克隆演化（克隆演化（clone evolution)主导克隆主导克隆 -干系干系(stem line)-)-众数众数(modal number)非主导克隆非主导克隆 -旁系旁系(side line)一、肿瘤染色体一、肿瘤染色体数目异常数目异常 多为非整倍体或异倍体多为非整倍体或异倍体肿瘤的细胞学基础肿瘤的细胞学基础 超二倍体超二倍体 （染色体（染色体4646条条)非整倍体非整倍体 亚二倍体亚二倍体 （染色体（染色体4646条）条）三倍体三倍体 多倍体多倍体 四倍体四倍体 数目变化并数目变化并不反映恶性程度不反映恶性程度。肿瘤的细胞学基础肿瘤的细胞学基础48肿瘤染色体（肿瘤

37、染色体（Hep-2 cell line）肿瘤的细胞学基础肿瘤的细胞学基础49 染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为经常出现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染标记染色体色体。染色体结构异常染色体结构异常易位、缺失，引起癌易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生的重要分子基础之一。的重要分子基础之一。二、肿瘤染色体二、肿瘤染色体结构异常结构异常肿瘤的细胞学基础肿瘤的细胞学基础501.1.Ph染色体染色体 19601960年首先在美国费城的年首先在美国费城的CMLCM

38、L患者骨髓和外周血淋巴细患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个很小的胞中，发现一个很小的近端着丝粒近端着丝粒染色体，染色体，小于小于G G组组染色体，染色体，被称为被称为PhPh染色体。染色体。原因：原因：t(9;22)(q34;q11)t(9;22)(q34;q11)结果导致结果导致9q+9q+和和22q-22q-（Ph）肿瘤的细胞学基础肿瘤的细胞学基础51肿瘤的细胞学基础肿瘤的细胞学基础t(9;22)(q34;q11)9q+t(9;22)(q34;q11)9q+和和22q-(Ph)(95%22q-(Ph)(95%）52n 作为作为CMLCML诊断依据，约诊断依据，约95%95%的的CMLCM

39、L病例中存在病例中存在PhPh染色体；染色体；n 用于预后判断用于预后判断 Ph Ph阴性阴性CMLCML对治疗反应差，预后不佳；对治疗反应差，预后不佳；n 用于早期诊断用于早期诊断 Ph Ph染色体先于临床症状出现。染色体先于临床症状出现。肿瘤的细胞学基础肿瘤的细胞学基础Ph染色体临床意义：染色体临床意义：53肿瘤的细胞学基础肿瘤的细胞学基础t(9;22)(q34;q11)9q+t(9;22)(q34;q11)9q+和和22q-(Ph)(95%22q-(Ph)(95%）542.14q+染色体染色体:BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤（BLBL）患者的特异性标记染色体，在）患者的特异性标

40、记染色体，在75%75%的的BLBL患者中存在。患者中存在。机制机制：t(8;14)(q24;q32)8q-t(8;14)(q24;q32)8q-和和14q+14q+8q24易位至易位至14q32 myc与与IgH 结合结合肿瘤的细胞学基础肿瘤的细胞学基础55肿瘤的细胞学基础肿瘤的细胞学基础t(8;14)(q24;q32)8q-和和14q+56肿瘤的细胞学基础肿瘤的细胞学基础第四节第四节 肿瘤的分子基础肿瘤的分子基础 癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因58原癌基因原癌基因（proto-oncogene）：）：正常细胞内存在正常细胞内存在的、参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的的、参与细胞生长分

41、化并具有使细胞癌变潜能的基因基因 。癌基因癌基因（oncogene）：）：原癌基因原癌基因的异常改变将引的异常改变将引起细胞无限增殖和恶性转化，称为癌基因。起细胞无限增殖和恶性转化，称为癌基因。一、癌基因一、癌基因肿瘤的分子基础癌基因肿瘤的分子基础癌基因591.1.癌基因的发现癌基因的发现19101910年年Rous发现发现鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒(RSV-RNA反转录病毒）。反转录病毒）。19701970年年，Martin等等通通过过分分析析野野生生型型RSV和和缺缺失失转转化化能能力力的的变变异异株株病病毒毒基基因因的的差差别别，发发现现细细胞胞的的恶恶性性转转化化与与RSVRSV基基因因组组

42、中的一个特定基因中的一个特定基因Src相关，相关，命名为命名为V-Src。19761976年年Bishop证明正常细胞中存在与证明正常细胞中存在与v-oncogene同源序列同源序列细胞癌基因细胞癌基因c-oncogene或原癌基因。或原癌基因。8080年代初年代初 Weinberg等几个实验室通过转染实验证明人体等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因细胞中的癌基因-H-ras。现已发现现已发现488488个人类个人类oncogenes。肿瘤的分子基础癌基因肿瘤的分子基础癌基因60n 存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的基因，称为的

43、基因，称为病毒癌基因病毒癌基因。n 正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因，称为正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因，称为细细胞癌基因。胞癌基因。n 序列上高度同源；序列上高度同源；n c-oncc-onc有内含子，有内含子，v-oncv-onc无内含子；无内含子；n v-oncv-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-oncc-onc无，但突变后可能致癌。无，但突变后可能致癌。肿瘤的分子基础癌基因肿瘤的分子基础癌基因61通过通过转化实验转化实验证明人体细胞中的癌基因证明人体细胞中的癌基因H-H-rasras。肿瘤的分子基础癌基因肿瘤的分子基础癌基因62 理解：理解：细胞癌基因是细胞细胞癌基因是

44、细胞正常生长、分化正常生长、分化所必需的，是所必需的，是生长生长发育过程中发育过程中所不可缺少的。在发育过程中的一定时间、一所不可缺少的。在发育过程中的一定时间、一定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，定组织中定量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。促进某些生命过程的进行，使生长发育得以实现。在机体在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态生长发育过程完成后多处于关闭状态，即不表达或低表达。，即不表达或低表达。一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导致一旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶性转化。

45、细胞无限制的增长而趋于恶性转化。肿瘤的分子基础癌基因肿瘤的分子基础癌基因632.2.癌基因的功能分类癌基因的功能分类n生长因子：生长因子：sis,PDGFn生长因子受体：生长因子受体：erbB1,EGFRn信号传递因子：信号传递因子：src,Ras n核转录因子：核转录因子：Raf,myc,fos,junn细胞周期素、细胞周期素、CDK网络成分和激酶抑制子网络成分和激酶抑制子 肿瘤的分子基础癌基因肿瘤的分子基础癌基因依其依其编码产物编码产物（分布于细胞的不同部位）（分布于细胞的不同部位）功能功能分类：分类：64癌癌基基因因在在细细胞胞内内的的分分布布肿瘤的分子基础癌基因肿瘤的分子基础癌基因65

46、3.3.癌基因的激活机制癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活,导致基导致基因表达或过表达因表达或过表达,从而使细胞癌变。从而使细胞癌变。一般分为一般分为4 4类类:n点突变点突变n基因扩增基因扩增n染色体易位或重排染色体易位或重排n启动子插入激活启动子插入激活肿瘤的分子基础癌基因肿瘤的分子基础癌基因663.1 3.1 点突变（点突变（point mutationpoint mutation）单个碱基突变单个碱基突变而改而改变了编码蛋白质的功能变了编码蛋白质的功能使癌基因激活，如使癌基因激活，如K-ras N-ras，H-ras第第12、13

47、61密码子密码子突变。突变。肿瘤的分子基础癌基因肿瘤的分子基础癌基因67 3.2 3.2 基因扩增（基因扩增（gene amplification）n 细胞学水平：细胞学水平：均质染色区（均质染色区（HSRHSR）染色体某个节段、相对解染色体某个节段、相对解 旋、浅染区，染色体增长。旋、浅染区，染色体增长。双微体（双微体（DMDM）扩增的扩增的DNADNA脱离染色体，分散为脱离染色体，分散为 成双的染色质小体。成双的染色质小体。n 分子水平：分子水平：基因拷贝倍增基因拷贝倍增-如神经母细胞瘤如神经母细胞瘤 N-N-mycmyc。肿瘤的分子基础癌基因肿瘤的分子基础癌基因68均均质质染染色色区区

48、HSR）和和双双微微体体（DM）肿瘤的分子基础癌基因肿瘤的分子基础癌基因69 3.3 3.3 染色体易位或基因重排染色体易位或基因重排 染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，与其他高表达基因位置发生改变，与其他高表达基因形成融合基因形成融合基因，或，或易位到启动子或增强子附近易位到启动子或增强子附近而被激活而被激活 。CML:t（9;22）9q+和和 22q-（Ph1）BL:t（8;14）8q-和和 14q+肿瘤的分子基础癌基因肿瘤的分子基础癌基因703.4 3.4 启动子插入（启动子插入（promoter insertion）接种

49、接种 4 41212个月个月 ALV 鸡（鸡（1 1日龄）日龄）B.C淋巴瘤淋巴瘤（ALV：鸟类白细胞组织增生病毒，含有：鸟类白细胞组织增生病毒，含有LTR，具有具有启动子启动子活性活性，一旦整合到细胞癌基因，一旦整合到细胞癌基因c-MYC旁可使之激活）旁可使之激活）肿瘤的分子基础癌基因肿瘤的分子基础癌基因71二、肿瘤抑制基因二、肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene,TSG）n概念：概念：正常细胞正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化，中存在的一类调节细胞生长增殖分化，具有具有抑制抑制肿瘤细胞增殖作用的基因。肿瘤细胞增殖作用的基因。n与原癌基因区别：与原癌基因区别：原癌基

50、因是原癌基因是显性显性基因，基因，一个一个等位基因突变即可显示等位基因突变即可显示致癌效应；致癌效应；肿瘤抑制基因是肿瘤抑制基因是隐性隐性基因。一个肿瘤抑制等位基因基因。一个肿瘤抑制等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当发生突变，不会发生致癌效应。即只有当其一对其一对基因拷基因拷贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发贝失活、丧失功能后，形成隐性状态才失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。生的作用，故亦称隐性癌基因。72TSG发现及研究的途径发现及研究的途径 发现发现TSG的方法和证据的方法和证据n细胞融合实验细胞融合实验n克隆第一个克隆第一个TSG（RB1）n杂合性丢失杂合