原料药CTD申报资料要求解读.ppt

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1、原料药原料药CTDCTD申报资料要求解读申报资料要求解读2012.5孙传兰主要内容主要内容一、一、CTDCTD格式简介格式简介二、原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读二、原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读三、原料药质量控制及稳定性资料要求解读三、原料药质量控制及稳定性资料要求解读四、原料药主要研究信息汇总表要求解读四、原料药主要研究信息汇总表要求解读孙传兰一、一、CTD格式简介格式简介CTD(Common Technical Document)是ICH为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而起草的通用技术文件，共由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是所共用的。模

2、块1：行政信息和法规信息 模块2：CTD文件概述 模块3：质量部分模块4：非临床研究报告 模块5：临床研究报告孙传兰原料药质量控体系物料/包材控制生产过程控制终产品控制工艺参数环境控制过程控制中间体控制和检测通过系统研发，构建全过程的药品质量控制体系通过系统研发，构建全过程的药品质量控制体系孙传兰国食药监注国食药监注20103872010387号：号：药品注册管理办法附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。化药注册分类1和2的药学资料暂不按CTD格式提交资料。孙传兰国内原料药国内原料药CTDCTD申报资料的总体框架和

3、申报要求申报资料的总体框架和申报要求:原料药主要研究信息汇总表原料药主要研究信息汇总表 2.3.S 化学药品化学药品CTD格式申报资料格式申报资料 3.2.S孙传兰化学药品化学药品CTD格式格式申报资料申报资料撰写要求（原料药）撰写要求（原料药）3.2.S.1 基本信息基本信息3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.3 特性鉴定特性鉴定3.2.S.4 原料药质量控制原料药质量控制3.2.S.5 对照品对照品3.2.S.6 包装材料和容器包装材料和容器3.2.S.7 稳定性稳定性孙传兰二、原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读二、原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读1、原料药生产信息要求解读（

4、原料药生产信息要求解读（3.2.S.2）2、特性鉴定资料要求解读（、特性鉴定资料要求解读（3.2.S.3）孙传兰1、原料药生产工艺资料要求解读（、原料药生产工艺资料要求解读（3.2.S.2）生产过程控制是原料药质量控制的重要组成部分CTD格式细化了生产工艺部分资料的提交要求，强调了对生产工艺的有效控制孙传兰3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.1 生产商生产商原料药生产商信息以及生产场所的信息（原料药生产商信息以及生产场所的信息（生产商的生产商的全称、地址、电话、传真以及生产场所的地址、全称、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。）电话、传真等。）关注关注:生产场所与生

5、产许可证上的地址要一致，并与生产现场检查的地址一致 地址为生产活动的实施场所，而非公司总部地址；延伸检查：如起始原料为外购中间体，必要时要对其供应商进行延伸检查，需明确其供应商地址孙传兰3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制3.2.S.2.2.1工艺流程图（工艺流程图（Flow Chart)应提供如下信息：各个关键步骤各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号化学结构式和分子式各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值）各关键工序的控制手段，标出过程控制点孙传兰3.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.1生产商孙传兰3.2.S.2.2.2

6、 工艺描述工艺描述 按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量，工艺参数及各步收率列明各反应物料的投料量，工艺参数及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。间体的质控指标。关注点关注点：详细描述加入物料的量、工艺控制点（范围）、设备的容量、收率的范围；工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致；关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发数据（3.2.S.2.6生产工艺的开发）的支持孙传兰生产工艺描述举例生产工艺描述举例

7、3.2.S.2.1生产商孙传兰生产工艺描述补充生产工艺描述补充返工（返工（Prprocessing)Prprocessing)工艺过程中对不符合质量标准工艺过程中对不符合质量标准/内控标准的中间体内控标准的中间体/终产品采终产品采用相同的工艺条件进行重复操作用相同的工艺条件进行重复操作属于原料药生产中的正常操作GMP中明确规定适用于中间体或者终产品如大部分批次均需返工，则应将其列入生产工艺返工表述示例：返工表述示例：终产品精制1-2遍，使之符合放行标准重复精馏工序，直至中间体2符合其内控标准孙传兰3.2.S.2.2生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制3.2.S.2.2.3 生产设备生产设备列表

8、给出主要和特殊设备的型号及技术参数。关注点：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致 3.2.S.2.2.4 批量范围批量范围说明大生产的拟定批量范围关注点：注册批和拟定大生产批之间批量的差距。差距不能大，否则需要提供验证信息。例如：某药注册批批量为40 kg，商业化生产每批次的拟定批量为30kg130kg。孙传兰3.2.S.2.3 物料控制物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤明确标准（项目、检测方法和限度）（介入内控标准）提供必要的方法学验证资料物料控制信息表物料名称质量标准生产商使用步骤AUSP3

9、5*步骤1BCP2010*步骤1C企业标准*步骤2D*步骤2孙传兰3.2.S.2.3 物料控制物料控制 起始原料（SM):GMP监管的起点，对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则，技术要求，提供其制备工艺资料SMSM的质量对终产品有重要影响：的质量对终产品有重要影响：其中的杂质会影响后续反应的正常进行和收率；终产品中杂质超标，晶型、结晶水不符合要求；SMSM的要求（的要求（ICHQ11)ICHQ11)：固定SM的来源和生产工艺 建立严格的内控标准，保证不同批次起始原料的质量一致性 密切关注起始原料中杂质的去向及其对终产品的影响。孙传兰3.2.S.2.3 物料控制物料控制起始原料的内控标准

10、起始原料的内控标准 所设置的项目要有针对性 *手性SM要设置光学纯度考察 质控限度的确定有充足的依据 *三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准定为95%；*某SM含有杂质A10%，但终产品中无此杂质及0.1%的杂质存在，标准中定为10%；从从SMSM到终产品，如果申报的合成步骤较短、到终产品，如果申报的合成步骤较短、SMSM的结的结构复杂，监管机构可能要求申办人：构复杂，监管机构可能要求申办人：提供SM的合成工艺；结合其合成工艺制定针对性的内控标准，重点关注杂质情况；提供对起始原料生产厂的审计报告，并对生产厂进行延伸检查。孙传兰3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制关键步骤和中间体控制3

11、2.S.2.4.13.2.S.2.4.1关键步骤和关键工艺关键步骤和关键工艺 列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤等）及关键工艺参数的控制范围 关键（关键（Critical):Critical):必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件/参数（ICHQ7A)关键工艺参数对终产品的质量有重要影响，微小的改变即可对后续反应和产品质量产生明显影响孙传兰3.2.S.2.4.1关键步骤和关键工艺关键步骤和关键工艺关键步骤的界定方法：关键步骤的界定方法：1、依据经验：平顶型反应和尖顶型反应尖顶型的反应：对于环境、条件要求严格，可能为关键步骤、需要重点考察其反应参数、规模放大对参

12、数的影响。例如：ArH+CO+HCl ArCHO 对于压力、催化剂纯度要求很高，最佳反应条件范围窄，反应参数设定很关键。孙传兰关键步骤的界定方法关键步骤的界定方法:2 2、依据前期（小试、中试）研究的结果、依据前期（小试、中试）研究的结果3 3、依据惯例：、依据惯例：越靠近终产品的步骤，对终产品质量的影响越大；终产品的精制、纯化工艺步骤，直接影响有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物。粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料药粒度的影响4 4、经验方法：、经验方法：例如:前期试验与统计学方法的结合孙传兰3.2.S.2.4.2 中间体控制中间体控制 列出已分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，

13、并提供必要的方法学验证资料中间体控制的意义：中间体控制的意义：及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出现的偏差质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等后处理操作关注点：关注点：中间体的质控标准中，项目的限度确定应有依据（需要重点研究）关注各中间体中的杂质溯源和杂质去向孙传兰关键步骤和中间体控制评价要点：评价要点：关键步骤是否已界定，是否提供了支持性数据，关键步骤的界定是否合理；是否制定了各中间体、粗品的质量标准，质控项目是否合适；所有关键的操作参数、过程检测、中间体及粗品的质量要求等是否描述清晰（如数值范围、限度要求等）；关键步骤的控制是否和相关批的批生产记录一致；关键步骤和关键

14、工艺参数的获得是基于生产工艺研究的结果，也是工艺验证工作的核心内容。这些工艺参数确定后，在生产的过程中应严格控制，以保证产品质量，不得进行擅自修改和变更上市后，关键工艺参数变更应进行相关的验证性研究，并进行补充申请的申报和审批，获得批准后方可进行变更孙传兰3.2.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价工艺验证（工艺验证（Process Validation)Process Validation)系统论证药品生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素，保证生产工艺能够达到预定的结果，并保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究工作。目的和意义：目的和意义：确保批准工艺在生产线能够连续性生产出质量一

15、致的样品，实现生产过程的最优化根据研究结果确定各关键工艺参数在实际生产时的控制范围孙传兰3.2.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价目前要求：目前要求：无菌原料药工艺验证方案和验证报告其他原料药工艺验证方案、批生产记录样稿和上市后对前三批商业化生产批验证承诺书两点说明：两点说明：对于其他原料药，生产现场检查的同时进行工艺验证；前三批商业生产批的规模与注册批可能不同，对于其他原料药，验证方案的工艺参数仍需符合工艺描述中的参数范围。如果研究显示这些参数与规模无关，则可直接放大；如果与规模有关，还需对该步骤进行进一步研究，获得研究数据。孙传兰3.2.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价关注要

16、点：关注要点：验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求；验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数是否一致；验证报告中是否对背离方案和异常现象进行了分析评估，分析是否合理；验证结果是否证明了原料药质量符合质量标准的要求，杂质谱是否和历史数据具有可比性或者更优。孙传兰3.2.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）提供详细的研究资料以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等变化）及相关的支持性验证研究资料 说明：说明：详细说明从

17、小试-中试-大生产的规模变化带来的各种参数的变化，并说明参数变更的原因。每个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定的参数应有充分的依据。孙传兰3.2.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的开发提供工艺研究数据汇总表：批号试制日期试制地点试制目的/样品用途批量收率工艺样品质量含量杂质性状等关注：工艺开发过程中杂质变化情况关注：工艺开发过程中杂质变化情况孙传兰生产工艺小结生产工艺小结强调工艺研究各个模块之前的相互关联和整体控制强调研究的逻辑性强调研究的数据支持在各个模块都重点强调对工艺过程的杂质研究和杂质控制。从起始原料、中间体、关键步骤到工艺验证等各个环节、都要对杂质进行溯源，并分析杂质的去向，

18、依据杂质的变化情况和杂质控制情况制定相应的质量标准。孙传兰2、特性鉴定资料要求解读（、特性鉴定资料要求解读（3.2.S.3）3.2.S.3特性鉴定特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质结构和理化性质 3.2.S.3.1.1 结构确证 3.2.S.3.1.2 理化性质3.2.S.3.2 杂质杂质孙传兰3.2.S.3.1结构和理化性质结构和理化性质3.2.S.3.1.1 3.2.S.3.1.1 结构确证结构确证结合合成路线及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、

19、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见化学药物原料药结构确证研究技术指导原则。孙传兰3.2.S.3.1结构和理化性质结构和理化性质3.2.S.3.1.2 3.2.S.3.1.2 理化性质理化性质提供详细的理化性质信息，包括：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。要基于制剂：难溶性口服固体制剂，应关注晶型、粒度等；胶囊剂，要提供吸湿性数据；粒度对生物利用度有影响，需提供粒度研究相关资料。参考ICHQ6A(晶型、粒度）孙传兰3.2.S.3.2 杂质杂质

20、以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，并提供控制限度。对于已知杂质需要提供详细的结构确证资料（结构对于已知杂质需要提供详细的结构确证资料（结构确证图谱可以简化）确证图谱可以简化）杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准杂质研究贯穿于工艺研究、结构确证、质量研究和稳定性研究中。杂质研究贯穿于工艺研究、结构确证、质量研究和稳定性研究中。孙传兰3.2.S.3.2 杂质杂质杂质谱分析杂质谱分析分析杂质的来源分析杂质的来源起始原料中引入中间体副产物：工艺研究中需密切关注从哪一步中引入副产物的相关产物（进一步反应产物）降解产物残留溶剂

21、无机杂质（金属催化剂、金属试剂残留）孙传兰3.2.S.3.2 杂质杂质杂质谱分析的方法杂质谱分析的方法结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质根据工艺路线推测可能的副反应产物根据副产物的结构推测后续产物其他:副产物和终产品的进一步反应产物不同步骤的副产物之前相互反应产物基于结构特征，分析可能的降解产物工艺中用到的有机溶剂工艺中用到的金属试剂、金属催化剂等残留孙传兰三、原料药质量控制及稳定性资料要求解读三、原料药质量控制及稳定性资料要求解读3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制3.2.S.5 对照品对照品3.2.S.6 包装材料和容器包装材料和容器3.2.S.7 稳定性稳定性孙传兰3.2.

22、S.4 3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制 3.2.S.4.1 3.2.S.4.1 质量标准质量标准基本要求：按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、基本要求：按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。限度不同，应分别进行说明。举例举例检查项目方法（编号）放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分编号：根据自己企业的体系的情况进行编号孙传兰3.2.S.4.1 质量标准质量标准解读与分析解读与分析放行标准与货架期标准CTD表格的质量标准，有别于CHP格式原料厂与制剂厂标准同一原料药可根据制剂

23、的不同特点，设置不同的针对性质控项目注射、口服、外用晶型、粒度SFDA审定颁布CHP格式的标准，申报时需在CDE网站电子提交ChP格式标准：11 资料孙传兰3.2.S.4.2 分析方法分析方法基本要求基本要求质量标准中各项目的具体检测方法质量研究和稳定性研究中使用、但未订入质量标准的分析方法SOP格式的分析方法，有别于CHP格式 孙传兰3.2.S.4.2 分析方法分析方法不溶性微粒检查项为例：CHP格式 取本品10支，摇匀，取内容物加空白试剂冰醋酸：水（1:2）385 ml，振摇溶解，超声脱气后测定，测定结果用空白溶液进行校正，依法检查（中国药典2010年版二部附录IX C)，应符合规定。CT

24、D下的SOP格式孙传兰3.2.S.4.2 分析方法分析方法解读与分析解读与分析CTD下的分析方法对检测操作的规程和关键控制点加以细化和具体化，形成SOP，确保了分析结果的准确、可靠、可重现，成为企业质量管理体系的重要文件标准化规范了检验操作可靠检测结果的保障质量标准的SOP实验操作标准化理念的体现孙传兰3.2.S.4.2 分析方法分析方法分析方法选择的相关考虑分析方法选择的相关考虑常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法分析方法应尽量简便、快捷、先进检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法注意质量标准各个方法的互补性针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法参考SFDA化学药物质量标准

25、建立的规范化过程技术指导原则孙传兰3.2.S.4.3 分析方法的验证分析方法的验证基本要求基本要求 涵盖内容：方法学研究与方法学验证 验证依据：相关指导原则、CHP附录 结果呈现：方法、数据、表格、图谱项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性耐用性孙传兰3.2.S.4.3 分析方法的验证分析方法的验证解读与分析解读与分析验证内容与结果根据检测项目要求、结合检测方法的特点、全面、针对性的验证方法的可行性原则上每个检测项目所采用的分析方法均需要进行方法验证可不验证-现行版CHP凡例和附录收载的常规项目，如硫化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属、PH值资料要求同制剂 典型实例孙传兰3.2.

26、S.4.3 分析方法的验证分析方法的验证说明：说明：方法学验证的具体实验研究内容，目前没有硬性的规定，可以用资料10的格式，作为附件提交孙传兰3.2.S.4.4 批检验报告批检验报告基本要求：基本要求：提供不少于三批连续生产样品的检验报告解读与分析：解读与分析：按照放行标准检验。批检验报告；多批研究数据，批检验数据汇总表（批号、批量、试制日期、试制地点、用途等）检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2相对应样品应能够代表上市产品的质量孙传兰3.2.S.4.5 质量标准制定依据质量标准制定依据基本要求：基本要求：标准起草说明项目设置的全面性与针对性、检测方法的科学性和可行性

27、限度制定的依据和合理性产品质量信息逐项说明质量研究资料显示的产品质量情况，包括与上市产品进行的质量对比研究资料及结果孙传兰3.2.S.4.5 质量标准制定依据质量标准制定依据解读与分析解读与分析从项目设置、分析方法和限度三个方面论述质量标准能否有效控制药品质量自制品的批数、批号、批产量；市售品的来源、批号、生产日期；对比研究的项目、结果；全面评估其质量是否一致或等同报告产品的杂质谱分析情况，明确标准中特定杂质的控制依据关注影响产品安全性、有效性的重要质量特征，如粒度、晶型等研究孙传兰质控项目选择的相关考虑质控项目选择的相关考虑参考标准要素，设定常规研究项目充分考虑品种具体特点，结合CMC研究

28、结果，确定针对性的质控项目注意与药品安全、有效及制剂生产等有关的重要项目关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性跟踪同品种或者同类品种国际前沿质量控制发展动态，不断提升质控水平根据上市后变更情况，必要时调整质量控制的相关内容参考参考：SFDA化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 ICHQ6A孙传兰标准限度确定的相关考虑标准限度确定的相关考虑1、基于对药品安全性和有效性的考虑；2、药典标准；3、相关研究资料，与原研产品的质量对比；4、用于毒理和临床研究用样品的试验数据；5、加速试验和长期试验的稳定性研究结果；6、生产工艺、分析方法可能波动的合理范围。参考：SFDA化学药物质量标准建

29、立的规范化过程技术指导原则 ICHQ6A孙传兰3.2.S.5 对照品对照品基本要求基本要求如果使用了药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号 如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程 孙传兰3.2.S.5 对照品对照品自制标准物质的相关信息：自制标准物质的相关信息：1、主成分对照品：、主成分对照品：通用名、结构式、分子式、分子量；化学名、含量、来源、用途、贮藏；制备方法；定量：各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等），主成分含量测定（各种技术）2 2、杂质对照品：、杂质对照品：通用名、结构式、分子式、分子量；化学名、含量、来源、用途、贮藏；定性：UV、IR、NMR、MS、X射线衍射

30、解析或提供对照图谱）定量：各种杂质含量、主成分含量测定（各种技术）3 3、混合对照品（定位）：、混合对照品（定位）：各组分名称、结构式、分子式、分子量，含量（如必要）来源、用途、贮藏 定性具体方法与限度要求孙传兰3.2.S.6 包装材料和容器包装材料和容器基本要求 （1）包材类型、来源及相关证明文件项目包装容器包材类型注1包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号（2）阐述包材的选择依据（3）描述针对所选包材进行的支持性研究孙传兰3.2.S.6 包装材料和容器包装材料和容器解读与分析解读与分析包材类型应明确结构材料、规格等 复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密

31、度聚乙烯复合膜袋。提供包材的生产商、注册证、质量标准、检验报告等证明性文件，包材注册证是否在有效期内选用依据是否充分，避免不合理的包材的使用内包材是否对药品起到足够的保护作用，遮光，放置微生物污染，避免氧气/水蒸气的渗透孙传兰3.2.S.7.1 稳定性总结稳定性总结基本要求基本要求总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。相关内容以表格形式提供（1）实验样品批号生产日期生产地点批量包装试验类型例如;影响因素、加速、长期试验孙传兰3.2.S.7.1 稳定性总结稳定性总结（2 2）研究内容）研究内容项目放置条件考察时间考察项目分析方

32、法及其验证影响因素试验高温高湿光照其他结论加速试验中间条件试验长期试验其他试验结论孙传兰3.2.S.7.1 3.2.S.7.1 稳定性总结稳定性总结（3）稳定性结论 对各项稳定性考察结果进行总结，并提供拟定的贮藏条件和有效期 示例孙传兰3.2.S.7.1 3.2.S.7.1 稳定性总结稳定性总结解读与分析试验样品：影响因素试验，一批 加速和长期试验，三批，应具有充分的代表性 至少为中试规模；其合成路线、生产工艺与商 业化生产一致，应能代表规模生产条件下的产品质量试验内容：一般包括影响因素试验、加速和长期试验，在必要情况下进行中间条件试验 试验条件、测定频率可参照相关指导原则进行孙传兰3.2.S

33、7.1 稳定性总结稳定性总结考察项目：选择在药品贮藏期间易于变化，并可能影响到药品质量、安全性和有效性的指标，以便灵敏、客观、全面的反映药品的稳定性有效期：药品的有效期将根据长期稳定性研究情况最终确定孙传兰3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案基本要求：基本要求：应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。提供后续的稳定性研究方案。后续资料提交：无异常情况时，再注册时提交稳定性数据；出现异常情况时，需变更相关条件（包材，贮藏，效期），补充申请变更。孙传兰3.2.S

34、7.3 稳定性数据汇总稳定性数据汇总基本要求：基本要求：以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。孙传兰四、原料药主要研究信息汇总表要求解四、原料药主要研究信息汇总表要求解读读（2.3.S)设计目标：设计目标：以简明、结构化的方式对原料药的研究信息进行全面总结和说明。规范药品注册和药品审评提高药品注册和审评的质量及效率孙传兰基本填写要求基本填写要求信息的一致性信息的一致性 本表中的信息基于申报资料抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致信息的关键性信息的关键性 在保证全面呈现信息的基础上，重点突出关键质量特性信息的索引性信息的索引性 同申报资料及相关附件，表明索

35、引、保持对应。格式的固定性格式的固定性 本表的格式、目录及项目编号不能改变孙传兰化学药品主要研究信息汇总表撰写要求（原化学药品主要研究信息汇总表撰写要求（原料药）料药）2.3.S.1 基本信息基本信息2.3.S.2 生产信息生产信息2.3.S.3 特性鉴定特性鉴定2.3.S.4 原料药质量控制原料药质量控制2.3.S.5 对照品对照品2.3.S.6 包装材料和容器包装材料和容器2.3.S.7 稳定性稳定性孙传兰2.3.S.1 基本信息基本信息2.3.S.1.1 药品名称药品名称 中文通用名 英文通用名 化学名2.3.S.1.2 结构结构 结构式（含手性中心需在结构中标明）分子式 分子量2.3.

36、S.1.3 理化性质理化性质孙传兰2.3.S.1.3 理化性质理化性质 性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数 将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）粒度 生物学活性等 孙传兰2.3.S.2 生产信息生产信息2.3.S.2.1 生产商生产商生产商的名称（全称）生产商的地址生产场所的地址孙传兰2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：直接引用申报资料3.2.S.2.2（注明页码）项下的流程图（2）工艺描述：按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试

37、剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法和粒度控制等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（注明页码）。（3）生产设备：主要生产设备的型号和规格（4）大生产的拟定批量：kg（g）/批 孙传兰2.3.S.2.3 物料控制物料控制 生产用物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等）的质量控制信息（包括来源、质量标准等），参见申报资料3.2.S.2.3（注明页码）。以表格形式体现。物料名称质量标准生产商使用步骤A企业标准*步骤1B企业标准*步骤1E*步骤2G.*步骤3孙传兰2.3.S.2.4 关键步骤和中间体控制关键步骤和中间体控制列出所有关键步骤及其工

38、艺参数控制范围（表格形式体现）。举例：XX的合成中有三个关键步骤，分别为缩合反应、结晶步骤和干燥步骤，具体如下表所示：关键步骤关键工艺参数及控制范围对质量的影响缩合反应严格控制叔丁醇钠的加入温度20影响收率结晶步骤加水时的温度60，加水完成和晶种加入之间的时间间隔0.5h确保产生正确的晶型干燥步骤控制干燥的温度80影响产品的纯度孙传兰关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明页码）中间体的质量控制（表格形式体现）举例：合成中间体A2的质量标准项目方法要求鉴定IR符合参照品纯度HPLC法过氧化物不得超过1.0%总杂质 不得超过2.0%含量测定滴定不得少于97.0%孙

39、传兰合成中间体合成中间体A3A3的质量标准的质量标准项目方法要求外观目测棕色或赤褐色结晶状粉末鉴定IR符合参照品水分干燥失重不得过0.5%含量测定滴定不得少于97.0%孙传兰2.3.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价无菌原料药：无菌原料药：-工艺验证方案（编号：-，版本号：-）-验证报告（编号：-，版本号：-）其他原料药：同上其他原料药：同上或者或者-工艺验证方案（编号：-，版本号：-）-空白批生产记录（编号：-，版本号：-）-验证承诺书 详细信息参见申报资料3.2.S.2.5(注明页码）孙传兰2.3.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的开发 简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自

40、行设计）简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（注明页码）孙传兰举例：XX的合成路线系根据反应原理自行设计，通过三步反应后结晶得到的终产品。随着工艺放大的研究，对工艺进行了优化，具体如下：工艺步骤小试工艺A(批量510g)中试工艺B(批量4500g)变化理由支持依据缩合反应采用NaH作为碱换用叔丁醇钠提高安全性收率和纯度未改变粗品清洗溶剂正丁醇工业酒精降低生产成本纯度未改变结晶溶剂无水乙醇和水工业酒精和水降低生产成本纯度未改变孙传兰工艺研究信息汇总表批号工艺试制日期批量收率试制目的/样品用途样品质量含量杂质

41、性状等孙传兰2.3.S.3 特性鉴定特性鉴定2.3.S.3.1 结构和理化性质（1）结构确证说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。的来源及纯度。列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。等）和结果。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）。孙传兰（2）理化性质）理化性质常规理化性质不再赘述对于可能影响到制剂性能的关键性质的测定方法和结果进行描述。多晶型的研究方法和结果溶剂化物/或水合物的研究方法和结果粒度检查方法和控制要求详细信息参见申报资料3.2

42、S.3.1（注明页码）孙传兰2.3.S.3.2 杂质杂质 以表格形式列出，列表中可以增加项目（例如保留时间、响应因子等等），详细信息参见申报资料3.2.S.3.2(注明页码）杂质名称杂质结构杂质来源产品中的检出情况孙传兰2.3.S.4 原料药的控制原料药的控制2.3.S.4.1 质量标准2.3.S.4.2 分析方法2.3.S.4.3 分析方法的验证2.3.S.4.4 批检验报告2.3.S.4.5 质量标准制定依据孙传兰2.3.S.4.1 质量标准质量标准检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的pH鉴别有关物质残留溶剂水分炽灼残渣其他含量孙传兰2.3.S.4.2 分析

43、方法分析方法 列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量等，并非所有的方法都列出并非所有的方法都列出。分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（注明页码）。项目分析方法含量测定HPLC法固定相：流动相：检测波长：流速：柱温：采集时间：系统适用性试验要求：有关物质残留溶剂孙传兰2.3.S.4.3 分析方法的验证分析方法的验证按检查方法逐项提供按检查方法逐项提供以表格形式整理验证结果以表格形式整理验证结果详细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）。举例：含量测定法学验证总结项目验证结果及结论专属性（1）稀释液或者流动相与主成分之间达到良好分离；（2）强制破坏试验（热、光照、氧

44、化、酸、见）试验下主峰峰纯度98.0%，降解产物和主成分达到良好分离。线性和范围在0.03-32 mg/ml范围内线型良好，r2=0.9997定量限3ug/ml，符合检测要求准确度在80%-120%浓度范围内，平均回收率为98.7-101.3%，RSD为0.53-1.21%，符合98%-102%、RSD2的要求精密度仪器精密度、重复性、中间精密度均2%溶液稳定性样品溶液在室温下放置24h，含量测定结果为99.0-101.0%，表明溶液在室温下放置24h稳定。耐用性柱温、流动相、检测波长进行微小调整，对检测结果无影响，方法耐用性较好孙传兰2.3.S.4.4 批检验报告批检验报告以表格形式汇总不少

45、于三个连续批次的检验结果以表格形式汇总不少于三个连续批次的检验结果产品信息批号1批号2批号3 生产地点生产时间生产批量用途孙传兰检测项目放行标准批号1批号2 批号3外观溶液的颜色与澄清度溶液PH值鉴别有关物质残留溶剂水分含量孙传兰2.3.S.4.5 质量标准制定依据质量标准制定依据阐述分析方法的形成以及限度确定的依据，此项内容同申报资料3.2.S.4.5（注明页码）。2.3.S.5 对照品对照品药典对照品：来源、批号、含量。自制对照品：简述制备方法、含量/纯度标定的方法及结果。详细信息参见申报资料3.2.S.5（注明页码）孙传兰2.3.S.6 包装材料和容器包装材料和容器项目包装容器包材类型注

46、1列明具体的材料和规格包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料3.2.S.6（注明页码）。（注明页码）。孙传兰2.3.S.7 稳定性稳定性2.3.S.7.1 稳定性总结稳定性总结（1）试验样品批号生产日期生产地点批量包装试验类型例如，影响因素、加速或长期试验孙传兰（2 2）研究内容）研究内容试验条件计划取样点已完成的取样点（3 3）稳定性结论）稳定性结论对各项稳定性考察结果进行总结，并提出拟定的贮存条件和有效期孙传兰光照影响因素试验显示本品对光照不稳定，颜色加深、有关物质明显增加，提示本品要遮光保存；三批中试规模样品（复合膜包装）进行了6个

47、月加速稳定性研究和24个月的长期稳定性研究，随着贮存温度的升高和贮存时间的延长，有关物质略有增加（增加约0.2%），在质量标准范围内，其他各项指标无明显变化。根据以上研究结果，可以支持本品在包装条件下，遮光、密封保存24个月的有效期。孙传兰2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案详细信息参见申报资料详细信息参见申报资料3.2.S.7.2（注明页码）（注明页码）2.3.S.7.3 稳定性数据稳定性数据以表格方式简述研究结果详细信息参见申报资料3.2.S.7.3（注明页码）孙传兰举例：长期稳定性研究考察项目方法及限度（要求）试验结果性状目视观察，应符合质量标准的规定在0至18月考察期间，各时间点均符合规定有关物质HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势含量HPLC法，不少于98.0%在0至18个月考察期间，含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势孙传兰