胰高糖素样肽-1受体激动剂联合胰岛素治疗2型糖尿病专家共识（2025版）.docx

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1、胰高糖素样肽-1受体激动剂联合胰岛素治疗2型糖尿病专家共识(2025版)摘要2型糖尿病(T2DM)发病机制复杂，开展具有不同作用机制的降糖药物的联合治疗对于提高T2DM患者血糖管理水平和改善临床结局具有重要意义。胰高糖素样肽T受体激动剂(GLPTRA)与胰岛素联合治疗可弥补T2DM多种病理生理缺陷，在增强降糖效果的同时减少每日胰岛素用量，减少低血糖和体重增加等不良反应，是临床常用的T2DM联合治疗方案。如何规范应用GLP-IRA和胰岛素的联合治疗方案，取得安全、有效的治疗效果，是迫切需要解决的问题。基于此,由中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会成立共识专家组，组织撰写了胰高糖素样肽T受体激动剂

2、联合胰岛素治疗2型糖尿病专家共识(2025版)。本共识基于各种胰岛素降糖方案与GLP-IRA联合治疗的疗效与安全性的临床研究证据，结合专家实践经验形成主要推荐意见，旨在为基层医师临床工作提供参考和指导。2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)及其并发症已成为全球重要的公共卫生问题，其带来的经济负担持续加重。T2DM确诊后尽早将血糖控制至接近正常水平并长期维持，可以降低糖尿病相关并发症的发生风险。一些新型降糖药物如胰高糖素样肽-1受体激动齐Il(glucagon-likepeptide-lreceptoragonist,GLP-1RA)的使用还可带来降糖外的心肾获益。随

3、着T2DM病程的进展，胰岛B细胞功能进行性衰退，需要补充外源性胰岛素以控制血糖。胰岛素治疗相关的低血糖、体重增加等不良反应是阻碍血糖安全达标的重要原因。已证实GLP-IRA兼具降糖、减重和保护心肾的作用，在胰岛素治疗基础上联合GLP-IRA不仅能够增强降糖效果，还能降低体重增加、低血糖风险，以及减少每日胰岛素用量。基于GLPTRA联合胰岛素治疗T2DM的优势互补，目前临床上二者联用越来越广泛，其疗效和安全性证据也日渐丰富。为了规范GLP-IRA和胰岛素治疗方案的应用，中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会组成共识专家组，基于PICO原则，系统检索了PubMed、CochraneLibrary、W

4、ebofScienceEmbase0vidScopus中国知网、中国生物医学文献数据库、万方知识数据服务平台等数据库，英文检索词：glucagon-likepeptide-lreceptoragonist(GLP-IRA),Iiraglutide,dulaglutide,Semaglutide,polyethyleneglycolIoxenatide,exenatide,Iixisenatide,benralizumab,insulintreatment,insulinanalogues,basalinsulin,prandialinsulin,biphasicinsulin,continuo

5、ussubcutaneousinsulininfusion,insulinglargine,IDegLira,iGLarLixi,type2diabetes；中文检索词：胰高糖素样肽-1受体激动剂、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽、利司那肽、贝那鲁肽、胰岛素治疗、胰岛素类似物、基础胰岛素、餐时胰岛素、预混胰岛素、持续皮下胰岛素输注、德谷胰岛素利拉鲁肽注射液、甘精胰岛素利司那肽注射液、2型糖尿病。检索时间为2010年1月1日至2024年12月31日。文献类型为临床指南、系统评价、Meta分析、随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）队列

6、研究、横断面研究、病例对照研究及专家共识等。将证据级别分为A、B、Co证据级别A：证据基于多项RCT或Meta分析；证据级别B：证据基于单项RCT或多项非RCT；证据级别C：仅为专家共识意见和（或）基于小规模研究、回顾性研究和注册研究结果。对纳入的研究证据进行质量评价，结合专家的临床经验编写胰高糖素样肽T受体激动剂联合胰岛素治疗2型糖尿病专家共识（2025版），形成主要推荐意见（表1）,为基层医师临床工作提供参考和指导。表1本共识主要推荐意见表推荐意见推荐内容证据级别-1T2DM合并ASCVD、心血管高危因素或CKD患者,如果正在接受胰岛素治疗,推荐联合GLP-IRA并调整至最大耐受A-剂量,

7、以获得降糖疗效和心血管、肾脏的额外获益2 口服降糖药治疗血情控制不佳的T2DM患者.基础胰岛素和GUMRA联合治疗可以作为一种选择A3 基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者,推荐联合GLP-IRA治疗.并将胰岛素的剂量减少2O%5O%A4 GuMRA联合口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者,推荐添加基础胰岛素A5 对于部分胰岛功能尚可的T2DM患者,基础胰岛素联合GLP-IRA可以尝试作为基础胰岛素联合餐时胰岛素的替代B治疗方案.在降糖效果相同的前提下,具有减轻体重、减少每日胰岛素剂量和注射次数的额外效果6 对于部分胰岛功能尚可的T2DM患者,应用预混胰岛素23次/d血糖

8、控制不佳,可转换成基础胰岛素联合GLP-IRA,A降糖效果可能优于预混胰岛素剂量增加注:T2DM为2型糖尿病;ASCVD为动脉粥样硬化性心血管疾病;CKD为慢性肾脏病;GLP-IRA为胰高糖素样肽-1受体激动剂证据级别A指证据基于多项随机对照试验或MeIa分析;证据级别B指证据基于单项随机对照试验或多项非随机对照试验GLP-IRA联合胰岛素治疗的优势T2DM的病理生理机制复杂，涉及全身多个器官、组织的功能障碍和激素分泌缺陷。联用不同作用机制的降糖药物，多靶点发挥作用，有助于实现协同降糖。GLPTRA和胰岛素联合,机制互补，可纠正T2DM的多种病理机制。在胰岛素使用剂量相同甚至更低的情况下，降糖

9、效果优于单用胰岛素，并减少胰岛素治疗所致的体重增加和低血糖等不良反应：2-5OGLP-IRA可以带来明确的心血管与肾脏获益，且与GLP-IRA的暴露时间、累积暴露剂量显著相关67。心血管结局试验(CardiOVaSCUIaroutcometrial,CVOT)显示，T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)或心血管高危因素患者，在标准治疗的基础上联合司美格鲁肽每周皮下注射0.5mg或1.0mg治疗2年可降低主要不良心血管事件(majoradversecardiovascularevents,MACE)风险26%联

10、合度拉糖肽每周皮下注射1.5mg治疗5.4年可降低MACE风险12%9,联合利拉鲁肽每日皮下注射1.8mg治疗3.8年可降低MACE风险13%10o在上述3项研究中，分别有58.0%、23.9%和44.6%的患者在基础治疗中使用了胰岛素，其中两项亚组分析出H)I显示，基础治疗中是否使用胰岛素不影响其心血管获益。FLOW研究显示，在标准治疗的基础上联合司美格鲁肽每周皮下注射1.0mg治疗3.4年可降低伴慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)的T2DM患者的主要肾脏复合事件风险24%口,证实司美格鲁肽具有确切的肾脏保护作用。亚组分析显示，基线合并用药(61.3%的患者使用胰

11、岛素治疗)不影响司美格鲁肽的肾脏获益。上述研究结果提示，对于合并ASCVD或CKD的T2DM患者，如果正在接受胰岛素治疗，从心血管或肾脏获益的角度，推荐联合使用GLP-IRA并调整至最大耐受剂量，同时减少胰岛素的剂量。GLP-IRA联合胰岛素治疗的临床应用时机降糖药物治疗是T2DM综合管理策略的重要组成部分。多个国家专业学术组织的指南12-14推荐降糖药物的选择应以患者为中心，充分考虑并发症或合并症情况，以改善临床结局为目标，制订个体化的血糖控制目标和治疗方案，T2DM合并ASCVD或心血管高危因素时，应独立于糖化血红蛋白(glycatedhemoglobinAic,HbAIC)将GLP-IR

12、A作为优选药物。当新诊断T2DM患者有明显的高血糖症状、HbAlc9.0%或空腹血糖三11.1mmol/L时，推荐使用胰岛素或胰岛素短期强化治疗心o当高糖毒性解除之后，根据患者病情采取简化的治疗方案，可采用基础胰岛素联合GLPTRA(或基础胰岛素GLPTRA固定复方制剂)联合口服降糖药作为强化治疗的替代选择。对于已经接受基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者，推荐联合GLPTRA治疗，以增强降糖疗效及降低体重增加和低血糖风险。在起始联合GLPTRA治疗时，应重新评估胰岛素的使用剂量，可将胰岛素剂量减少20%50%g,后续根据血糖控制情况调整胰岛素和GLP-IRA的剂量。GLP-IRA联合胰岛

13、素治疗的临床应用我国已获批的GLP-IRA有周制剂和日制齐(J,包括每周注射1次的司美格鲁肽、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞那肽和注射用艾塞那肽微球，每日注射1次的利拉鲁肽、利司那肽，每日注射2次的艾塞那肽和每日注射3次的贝那鲁肽，以及每日口服1次的司美格鲁肽片。目前常用的胰岛素制剂包括基础胰岛素、餐时胰岛素、预混胰岛素和双胰岛素类似物。基础胰岛素与GLP-IRA组成的固定复方制剂包括德谷胰岛素利拉鲁肽注射液(IDegLira)和甘精胰岛素利司那肽注射液(IGLarLixi)。根据我国胰岛素的临床使用现状，常见基础胰岛素或预混胰岛素与GLP-IRA联合方案。基础胰岛素与GLP-IRA联合方案包括固定复

14、方制剂和自由联合，固定复方制剂注射次数少，依从性好；自由联合方案剂量调整更灵活。胰岛素和GLP-IRA联合治疗主要应用在以下3种情况。一、口服降糖药治疗血糖控制不佳的T2DM患者起始基础胰岛素和GLP-IRA联合治疗经多种口服降糖药联合治疗血糖不达标的T2DM患者，指南建议尽早起始胰岛素治疗;当HbAIC水平高于个体化目标值NL5%时，考虑起始联合治疗，以缩短达到个体化血糖控制目标的时间13o一项为期26周的随机、平行对照研究,纳入1663例HbAIC7%10%、平均体重指数(bodymassindex,BMI)31.2kg/n?的成人T2DM患者，稳定接受二甲双月瓜单药或联合吐格列酮治疗至少

15、90d血糖控制未达标，随机分配至IDegLira组、德谷胰岛素组或利拉鲁肽组。结果显示，IDegLira在降低HbAlC方面非劣效于德谷胰岛素，优于利拉鲁肽，IDegLira较利拉鲁肽胃肠道反应少，较德谷胰岛素低血糖事件发生少。另一项RCT评估了iGLarLixi在T2DM患者中的疗效和安全性，共纳入1170例成人T2DM患者，平均糖尿病病程8.8年，平均BMI31.7kgm2,服用二甲双月瓜单药或联合其他口服降糖药物血糖控制不佳(平均HbAlC8.2%),随机分配至iGLarLixi组、甘精胰岛素组或利司那肽组，观察30周，结果显示，iGLarLixi降低HbAlC优于单独使用甘精胰岛素或利

16、司那肽，且较单用甘精胰岛素减少低血糖发生率和体重增加的风险。真实世界研究显示，对于口服降糖药治疗HbAlc9.0%的T2DM患者，使用基础胰岛素联合GLP-IRA治疗能够尽快实现HbAiC7%的血糖控制目标口o二、胰岛素治疗血糖控制不佳的患者联合GLPTRA治疗（一）基础胰岛素联合GLP-IRA治疗AWARD-9研究E18是一项评估度拉糖肽联合甘精胰岛素的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入300例T2DM患者，基线治疗是甘精胰岛素联合/不联合二甲双服（1500mgd）,平均BMI32.8kg112,平均糖尿病病程13年，平均HbAIC8.4%,随机分为联合度拉糖肽组（每周L5mg

17、或安慰剂组，治疗28周。结果显示，度拉糖肽联合甘精胰岛素组HbAlC水平下降优于安慰剂联合甘精胰岛素组，前者体重下降，后者体重增加，低血糖发生率在度拉糖肽联合甘精胰岛素组显著低于安慰剂联合甘精胰岛素组。AWARD-CHN3研究加是在我国开展的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，基线治疗是甘精胰岛素联合二甲双月瓜和（或）阿卡波糖,平均BMI25.8kgm2（19.035.0kgm2）,平均病程IL2年，给予联合应用度拉糖肽每周1.5mg或安慰剂，结果与AWARD-9研究相同。SUSTAIN5研究是在5个国家开展的评估司美格鲁肽联合基础胰岛素治疗T2DM的疗效和安全性的III期临床试验，结果

18、显示，联合司美格鲁肽每周0.5HIg和1.0HIg治疗30周,HbAIC分别降低1.4%和1.8%,安慰剂组HbAlC降低0.1%。国内一项RCT评估了聚乙二醇洛塞那肽联合甘精胰岛素治疗T2DM的疗效和安全性，结果显示，与单独使用甘精胰岛素治疗相比，应用联合治疗方案可以更好地控制T2DM患者的血糖与C肽水平，且不会明显增加不良反应初。上述RCT结果说明，应用基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者，联合GLP-IRA安全有效，同时可减少胰岛素用量，减轻体重。治疗期间应注意减少基础胰岛素剂量，以避免低血糖的发生。有学者建议，在HbAICW8%的患者，使用基础胰岛素联合GLPTRA时，胰岛素的剂量

19、可下调20%R。多项研究显示，基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者，转换为基础胰岛素与GLP-IRA固定复方制剂的疗效显著优于基础胰岛素剂量增加3oMeta分析显示，基础胰岛素GLP-IRA固定复方制剂与自由联合方案降糖疗效和安全性无差异。（二）预混胰岛素联合GLPTRA治疗我国一项小样本研究结果提示，聚乙二醇洛塞那肽联合门冬胰岛素50治疗可以改善T2DM合并骨质疏松患者的血糖和体重，并增加患者的骨密度，改善骨代谢。英国一项基于倾向性评分匹配的回顾性队列研究评估了真实世界中门冬胰岛素30联合GLP-IRA与基础胰岛素联合GLPTRA两种方案对血糖控制的影响，结果显示，两种方案的疗效和低血糖

20、发生率相似：25，提示预混胰岛素联合GLP-IRA同样可以获得良好的降糖效果。（三）餐时胰岛素联合GLPTRA治疗AWARD-4研究初是一项在15个国家的105个研究中心进行的为期52周的随机、开放标签、III期非劣效性试验，旨在比较度拉糖肽联合赖脯胰岛素与甘精胰岛素联合赖脯胰岛素的疗效和安全性。共纳入884例年龄,18岁、采用常规胰岛素治疗血糖控制欠佳的T2DM患者，平均BMl33kgm2,平均糖尿病病程12.4年，结果显示，联合度拉糖肽每周1.50mg和0.75mg在降低HbAlC方面均优于联合甘精胰岛素。事后分析显示，度拉糖肽联合赖脯胰岛素组在体重管理上更有优势在T2DM合并中-重度慢性

21、肾功能不全患者中，度拉糖肽联合赖脯胰岛素的降糖疗效非劣于甘精胰岛素联合赖脯胰岛素，前者低血糖事件更少.。(四)基础-餐时胰岛素方案联合GLPTRA日本一项小样本研究结果提示，在基础-餐时胰岛素方案中加入小剂量利拉鲁肽(0.6mgd)可进一步改善心脏外科患者围术期血糖控制，减少胰岛素剂量及注射频次，降低低血糖发生风险刈。(五)持续皮下胰岛素输注联合GLPTRA国内一项小样本研究结果显示，持续皮下胰岛素输注(continuoussubcutaneousinsulininfusion,CSII)联合利拉鲁肽治疗可以减少胰岛素用量，改善血糖变异性、葡萄糖在目标范围内时间、体重以及瘦素、脂联素等心脏代谢

22、危险标志物水平初。另一项小样本研究结果提示，CSII联合艾塞那肽显著改善血糖变异性和B细胞应答，提高脂联素水平工(六)基础胰岛素联合GLP-IRA作为多次胰岛素注射治疗的优化方案1.从预混胰岛素优化为基础胰岛素联合GLP-1RA：DUALIIJapan研究32是一项在日本糖尿病患者中开展的为期26周、IlIa期的多中心RCT,在210例BMI223kgm使用基础胰岛素或预混胰岛素治疗血糖控制欠佳(HbAlC7.5%11.0%)的成人T2DM患者中，证实了转换为IDegLira治疗的有效性和安全性。事后分析显示，针对使用预混胰岛素联合二甲双服(伴或不伴其他口服降糖药)血糖控制欠佳的T2DM患者，

23、转换为IDegLira治疗，在不增加治疗复杂性的情况下实现了血糖水平的改善,且需要的胰岛素剂量更小，患者体重减轻一项在欧洲巴尔干半岛开展的RCT,入组患者接受每日2次或3次预混胰岛素治疗，平均HbAIC10.9%,平均BMl36.1kgm2,随机分为用IDegLira替换预混胰岛素组或预混胰岛素加量组，结果显示，从相对复杂的胰岛素强化治疗转换为相对简单的IDegLira治疗，可显著改善血糖控制和体重管理，同时减少胰岛素用量所。有RCT证实基础胰岛素联合口服降糖药效果不佳的糖尿病患者转换成基础胰岛素GLP-IRA复方制剂的疗效优于转换为预混胰岛素治疗E35o2.从胰岛素强化方案优化为基础胰岛素联

24、合GLP-1RA：由于胰岛素强化治疗的低血糖和体重增加的风险以及多次胰岛素注射导致的生活质量和依从性下降等问题，胰岛素强化治疗一般作为短期方案。DUALV1136是一项在12个国家的89个研究中心开展的IIIb期RCT,比较了胰岛素强化方案(基础胰岛素联合餐时胰岛素)与基础胰岛素联合GLP-IRA联合治疗方案的疗效和安全性。入组患者平均BMI32.7kgm2,基线用药为甘精胰岛素(2050Ud)联合二甲双月瓜(21500mgd),随机分为IDegLira组和甘精胰岛素联合餐时胰岛素组，结果显示，两组HbAIC均从8.2%降至6.7%,说明IDegLira降糖效果非劣于基础胰岛素联合餐时胰岛素，

25、其中IDegLira组体重减轻，且低血糖事件更少，而基础胰岛素联合餐时胰岛素组体重增加。一项纳入15项RCT的荟萃分析,显示，GLP-IRA联合基础胰岛素联合治疗HbAlC平均额外降低0.44%,体重平均减轻3.22kg,未增加低血糖风险，与基础-餐时胰岛素方案相比，降糖效果相当，低血糖风险较低，体重降低更多。基于基础胰岛素联合GLP-IRA联合治疗方案与胰岛素强化治疗方案疗效相当，且低血糖风险更低，故可将基础胰岛素联合GLPTRA联合治疗作为胰岛素强化治疗的后续转换方案之一。三、GLP-IRA治疗血糖控制不佳的患者联合基础胰岛素治疗当患者通过改变生活方式、口服降糖药和GLP-IRA无法使血糖

26、控制达标时，需要开始使用胰岛素，这是病情发展所需。有两项RCT海3以观察了应用最大耐受剂量的GLP-IRA联合口服降糖药物治疗后血糖控制不佳的T2DM患者,转换至基础胰岛素GLPTRA复方制剂的疗效，患者年龄58.360.O岁，BMI32.833.Okgm2,病程10.411.2年。结果显示，基础胰岛素GLP-IRA固定复方制剂组HbAlc降幅和HbAIC复合终点达标率均显著优于GLP-IRA治疗组。一项真实世界研究加评估了GLP-IRA治疗血糖控制不佳的T2DM患者添加甘精胰岛素的治疗效果，结果显示，无论是GLPTRA日制剂还是周制剂，联合甘精胰岛素治疗HbAIC显著降低，血糖达标率提高。特

27、殊人群用药及注意事项一、肝、肾功能不全患者胰岛素可用于任何程度肝功能不全的患者，但是，肝功能不全可能会影响胰岛素的代谢和降解，导致胰岛素在体内的作用时间延长,因此，合并轻、中度肝功能不全的T2DM患者在胰岛素治疗方案中添加GLPTRA时，需特别注意减少胰岛素的剂量，并定期监测血糖甚至血液胰岛素浓度胰岛素可用于任何程度肾功能不全的患者，CKD患者随着肾小球滤过率降低，胰岛素代谢减慢，更易发生低血糖，应根据患者的估算的肾小球滤过率水平适时调整胰岛素的类型和剂量，避免低血糖的发生。杜克大学医学中心推荐：CKDr2期，胰岛素剂量无需调整；CKD35期，胰岛素剂量分别需减少30%、50%、60%42,当

28、与GLPTRA联用时，胰岛素剂量可能减少更多。GLPTRA在肝、肾功能不全患者中的应用见表2。表2胰高糖素样肽受体激动剂在肝、肾功能不全患者中的应用药物名称肾功能不全肝功能不全轻度(CCrN60ml/min)中度(Ccr3059ml/min)重度(CCr30ml/min)轻、中度（Child-PUgh分级A、B级）重度（ChiId-PUgh分级C级）司美格鲁肽15禁用慎用度拉糖肽15禁用聚乙二醇洛塞那肽减量未知未知艾塞那肽微球慎用未知未知利拉鲁肽15禁用利司那肽7艾塞那肽未知未知贝那鲁肽未知未知未知未知德谷胰岛素利拉鲁肽注射液15禁用X甘精胰岛素利司那肽注射液注:CCr为肌肝清除率;Child

29、PUgh肝功能分级:A级56分,B级79分,C级,K）分;表示可以使用;“X”表示不推荐使用；数据来源于药品说明书二、老年T2DM患者中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）推荐，老年T2DM患者的治疗应采取“简约治疗理念”和“去强化治疗策略”ns。相较于每日多针胰岛素治疗，基础胰岛素联合GLPTRA周制剂方案或基础胰岛素GLPTRA固定复方制剂可减少注射次数，安全性好，能够提高老年患者治疗依从性与满意度。大多数GLP-IRA在老年T2DM人群中进行了研究44-46,在老年患者和年轻患者间没有观察到安全性和有效性的差异，但是，70岁以上的T2DM患者接受GLPTRA治疗时，可能会出现更多的胃肠道

30、反应。对于体弱、消瘦的老年T2DM患者应慎用或禁用。三、儿童、青少年及妊娠期、哺乳期患者我国暂未批准任何GLPTRA用于治疗18岁以下儿童、青少年及妊娠期、哺乳期患者。2019年美国食品药品监督管理局批准利拉鲁肽(1.8mg)用于治疗210岁的儿童和青少年T2DM患者死，并分别于2021、2022年批准了艾塞那肽周制剂和度拉糖肽用于NlO岁儿童T2DM的治疗Kio孕期出现能量负平衡可能有害。在动物模型中观察到GLP-IRA在妊娠期和哺乳期均可导致胎儿和新生儿生长减缓、体重下降、骨化延迟,这些影响大多伴随着母体食物摄入量减少和母体体重下降：50o目前尚缺乏GLPTRA在人类妊娠期、哺乳期开展的高

31、质量研究数据，故建议在计划怀孕以及怀孕、哺乳期间停用GLP-IRAo四、用药注意事项1.伴甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌既往病史或家族病史、多发性内分泌腺瘤病2型的T2DM患者应禁用GLP-1RA：当前研究并未证实GLPTRA与甲状腺癌之间存在明确关联，临床研究结论不尽一致。啮齿类动物的甲状腺滤泡旁C细胞上存在胰高糖素样肽TCglucagon-Iikepeptide-1,GLPT)受体,持续给予GLPTRA可导致大鼠和小鼠的甲状腺C细胞增生及甲状腺髓样癌51但人类的甲状腺C细胞并不表达典型的GLP-I受体，在人类C细胞模型中，使用GLP-IRA也未刺激降钙素释放皿。一项纳入9340例接受利拉鲁肽或

32、安慰剂治疗的T2DM患者的研究显示，随访3年后血清降钙素水平与基线相比并无显著变化E53。另一项纳入12831例接受艾塞那肽或安慰剂治疗的T2DM患者的研究，在起始治疗至少1年后重新检测两组受试者的降钙素水平，结果发现与基线相比也无显著变化网。针对法国健康保险索赔数据的分析研究指出，正在使用GLP-IRA的患者患所有甲状腺癌的风险增加（HR=I.46）的。而对韩国和斯堪的纳维亚数据库的分析则显示，在使用GLPTRA至少1年后，平均随访3.9年，甲状腺癌风险并未增加网o2.伴增殖期糖尿病视网膜病变的患者在使用GLP-IRA治疗时应更加谨慎：目前关于GLPTRA对糖尿病视网膜病变（diabetic

33、retinopathy,DR）发生风险的研究结论不尽一致。针对6个GLPTRACVOT数据的荟萃分析显示，中位随访时间3.4年，GLPTRA治疗与DR发生风险之间无关联，但GLPTRA用药后DR风险增加与HbAlc的降低幅度显著相关（尸0.007）58o其中一项为期2年、纳入3297例伴有心血管疾病高危风险的T2DM患者的临床研究观察到司美格鲁肽组DR发生率高于安慰剂组（分别为3%和1.8%；HR=L76,尸0.02）的。两项大型保险数据库的回顾性分析结论也不尽相同。一项纳入6093例GLPTRA使用者和14122名对照者的分析显示，在患有非增殖期DR的患者中，与使用其他降糖药相比，使用GLP

34、TRA在发生威胁视力的DR风险方面差异无统计学意义皿。另一项纳入9549例无DR和1517例患有DR并起始使用GLP-IRA治疗的T2DM患者的回顾性分析显示,在基线时无DR的患者中，GLP-IRA组和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂组发生DR的风险差异无统计学意义；在基线已确诊DR的患者中，与使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂相比，使用GLP-IRA与DR进展的风险增加有关【，这一效应不除外与GLP-IRA能更快速地控制血糖有关。目前正在进行的FOCUS试验(NCTo3811561)将招募1500例T2DM患者，以评估司美格鲁肽对T2DM患者DR的长期影响为主要结局，将为司美格鲁肽对视网膜的安全性

35、提供重要数据。建议关注接受GLP-IRA治疗患者的视力改变，T2DM患者应从确诊开始每年常规进行视网膜病变筛查。对于患有增殖期DR的患者，在使用GLPTRA治疗时应更加谨慎，在开始强化降糖治疗之前或同时，应进行DR治疗。在使用GLP-IRA联合胰岛素治疗时应注意下调胰岛素剂量以防止血糖快速下降，从而降低DR进展的风险。3.有胰腺炎病史的患者应慎用GLP-1RA：研究显示，GLPTRA可增加胰酶分泌，临床曾报道与GLPTRA治疗相关的急性胰腺炎事件，建议有胰腺炎病史的患者应慎用GLP-1RA。在没有胰腺炎的T2DM患者中，使用GLP-IRA治疗后淀粉酶和脂肪酶的水平也可能升高263。因此，对于应

36、用GLPTRA后出现腹部不适且胰酶轻度升高的T2DM患者，急性胰腺炎的诊断变得相对复杂。而关于应用GLP-IRA与胰腺炎或胰腺癌发生之间的相关性，目前也尚未得到RCT网也或真实世界研究例一68数据的支持。一项针对以色列Clalit医疗保健数据库中543595例T2DM患者9年期间胰腺癌发病情况的分析显示，与使用胰岛素的患者相比，使用GLP-IRA的患者患胰腺癌的HR值为0.5,胰腺炎发生率也并未增加E69O4.关注胆囊与胆道疾病的发生风险：GLPTRA可以抑制胆囊收缩素的分泌，抑制胆囊运动并延迟胆囊排空.7口。部分患者使用GLPTRA后出现体重快速下降，而体重快速下降也是发生胆道疾病的已知危险因素。在T2DM和（或）肥胖患者使用GLPTRA治疗后，临床观察到包括胆囊炎、胆结石和胆道梗阻等不良事件的发生率增加s。因此，在应用GLPTRA过程中，如果出现消化道相关症状，应与胆囊和胆道疾病相鉴别，特别是对于已有胆结石、胆囊炎病史的患者，更要引起重视。