山东中医药毕业论文片剂生产过程的GMP实施.doc

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1、山东药品食品职业学院2010级毕业论文毕 业 论 文论文题目：片剂生产过程的GMP实施系 别: _药学系_专 业： _药物制剂技术_ 班 级： _ 10药剂7 学 号： _ 201001010733_ 姓 名： _ 葛家新_ 指导教师： _ 王梅_ 目录摘要1关键词1引言11过程操作单元简介11.1配料11.2制粒11.3压片21.4包衣22过程操作单元的实施22.1配料的实施32.2制粒的实施32.3压片过程的实施43包衣的实施4结语4参考文献5 致谢6 片剂生产过程的GMP实施作者：葛家新 指导老师：王梅摘要：固体制剂的单元操作分为配料，粉碎，混合，造粒，干燥，压片，包衣。剂型不同所涉及到

2、的单元操作不同，但同一单元操作内所遵循的基本规律是一样的。同一单元操作也有不同的设备和方式可以选择。生产过程主要讲述洁净区内的操作生产，对于洁净区内的内包和一般区外包没有涉及。还简要介绍了一些辅助单元。 GMP宗旨是最大限度地降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。因此在片剂生产过程中的GMP建设就尤为重要。关键词：过程操作单元 辅助单元 GMP建设实施引言 在固体制剂车间，要清楚固体制剂的每一过程操作单元。了解过程操作单元的实施。在每一操作单元内也有不同的设备和方式可以选择，这要根据药物本身的性质和生产操作的适应性来选择，通常

3、要经过充分的设计和评估。比如过程和设备首先要满足能够生产出符合质量标准的产品、避免污染交叉污染、便于操作、便于清洁、便于维护、生产率、保持生产的连续性，尽量减少生产中断时间、使生产成本最小化。正文一.过程操作单元简介1.配料配料是固体制剂生产过程中的第一个步骤，配料阶段的物料产出应高于下游的生产阶段，从而不会影响生产瓶颈。中央配料区域通常设置在靠近库房的区域，以减少装有物料的容器在GMP区域内的转运。专属配料区应与生产区域相连接，使得被配好的物料直接通过洁净区走廊，供生产使用。通常在工厂中将原辅料的预处理如粉碎，过筛也归为配料工序。2.制粒（造粒） 制粒是把粉末聚结成具一定形状与大小的颗粒的操

4、作。此过程有改善物料流动性，可压性，提高主料的混合均匀度，防止粉末暴露等作用。 制粒通常分为湿法制粒和干法制粒两种分布最为广泛。湿法制粒是在混合粉末（包含药物）中加入粘合剂，将颗粒表面润湿，靠粘合剂的架桥作用或粘合作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。湿法制粒的工艺流程图（如下）外加辅料粘合剂总混整粒干燥湿混干混干法制粒是混合各种配料（辅料和活性药物），在无外加液体粘合剂情况下，将干燥固体形式形成颗粒的工艺。干法制粒分为两种：亚饼式，和辊压式。在辊压式工艺中一般分为三个区：进料区；辊压区；成粒区。3.压片片剂作为应用最为广泛的一种药物制剂，药片由定量体积的颗粒，在固定位置的中模中压制而成。 片

5、剂的制备过程分为三个步骤：1装料，压制，推片。对于压片过程来说须具备三大要素：物料流动性；压缩成形性；润滑性。流动性可保证物料均匀流入中模以减少片重差异并保证物料均匀压缩。物料在压缩过程中产生足够的内聚力而紧密聚集，片剂的形状由中模形状所决定。下冲将压制完的药片推出，若阻力很大的时候，往往会造成粘冲或裂片的情况发生，因此加入润滑剂和配比可以防止粘冲的发生。 压片机通常可以分为以下几种类型：单冲压片机，通常为研发部门在实验室使用；低速机产量在200-2500片/小时，具有单进料台单冲；高速机产量在2000-4000片/小时具有大尺寸冲台和多冲头，此类设备具有强制进料器；离心式旋转压片机，通过离心

6、作用在中模的侧面进行进料。4.包衣 包衣一般是在片剂（片芯或素片）的外表面包裹上一定厚度的衣膜。有时颗粒微丸也包衣。包衣液包衣的一般工艺流程（如下）冷却干燥喷衣素片预热片剂包衣既有功能性的目的也有非功能性的目的，主要有保护药物增加药物的稳定性；改变药物的外观质量；掩盖药物的不良气味，增加患者用药顺应性；隔离药物的配伍禁忌；改变药物的释放部位及速度；包衣后可减少破损，提高包装设备的产率。一般包衣分为两大类型，糖衣和薄膜衣。其中薄膜衣又分为胃溶型和肠溶型。二.辅助单元的简介1.空气净化系统空气净化是指除去空气悬浮的尘埃粒子和微生物，以创造洁净空气环境为目的的空气调节措施。其技术是指为了达到某一净化

7、要求或标准所采用的空气净化方法。空气净化技术是一项综合性的技术，该技术除了合理地采用空气净化方法外，还必须与制冷、建筑、电控、设备、工艺等相互配合，有良好的管理措施和操作规程，严格进行维护管理。1.1空气净化技术 一般采用空气过滤的方式，当含尘埃粒子的空气通过多孔过滤介质时，尘埃粒子被过滤介质的微孔截留或孔壁吸附，达到与空气分离的目的。1.1.1初效过滤 系指过滤空气中直径较大的尘埃粒子，以达到在空气净化过程中正常的进行，并有效地保护中效过滤器的目的。1.1.2中效过滤 系指过滤空气中直径较小的尘埃粒子，以达到在空气净化过程中正常的进行，并有效地保护亚高效过滤器或高效过滤器的目的。1.1.3亚

8、高效过滤器或高效过滤器 系属于深层的末端过滤，以达到在空气净化系统创造出高标准和高质量洁净空气的目的。1.2空气过滤的机制 1.2.1拦截作用 系指当尘埃粒子的粒径大于过滤介质微孔时，随着气流运动的粒子在过滤介质机械屏蔽作用被截留。1.2.2吸附作用 系指当粒径小于过滤介质间隙的细小粒子通过介质微孔时，由于尘埃粒子的重力、分子间范德华力、静电、粒子运动惯性等作用，与间隙表面接触被吸附。2.制药用水 水是药物制剂制备过程中用量最大、使用最广的物料之一。制药用水的种类有饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。其中注射用水及灭菌注射用水在口服固体制剂车间用不到，在此就不做介绍了。2.1饮用水 是指符

9、合卫生饮用标准的水。2.2纯化水 是指以饮用水为水源，经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的水。三.过程操作单元的GMP建设及实施1.压差的建设配料，粉碎，混合，造粒，干燥，压片，包衣，这些过程操作单元均属于产尘间，在GMP实施方面均采用了压差的控制手段。在不同的洁净级别间也存在压差。为了避免洁净室内的洁净度受相邻室的污染，或污染邻室，洁净区与一般房间（非洁净）之间、洁净度不同的洁净室之间或同等级别但污染程度不同的房间要保持适当的的静压差。总的来说，高级别区域、高风险区域的压差应高于低级别区域、低风险区域，才能保证 “脏”空气不会污染“干净”空气，才能有效减少对产品的潜在污染。压差

10、梯度为设计者提供了使用和可计量的设计工具，以及可测量的具体目标值。当通过压差来建立梯度时，必须考虑下列因素。 GMP中规定的最低值。 现场能够测量到的实际压差。 当气锁间打开时的可接受的压差变化。 室内压力。 打开或关闭门的能力。 来自洁净区的漏风量（沿门缝渗漏）。 跨越不同区域的设备对压差的影响。 门打开或关闭的可能延续时间（即压差短暂损失）。 对压差失效报警的响应程序。 目前，国内外最常见的不同洁净级别之间的设计压差梯度为12.5Pa，经证实，当实际设计压差梯度高于15Pa时，洁净区对污染控制的能力大大增强，但负面影响是生产成本的巨大投入和设备的高损耗，高维护费用；当设计压差梯度低于10P

11、a值时，表面上来说，虽然带来了部分成本收益，但产品的质量控制风险也相应增加。实际上，较小的压差控制会使得系统的控制变得更复杂，对设备的精度和稳定性要求很高，从而再次增加设备投资及其维修成本。所以，选择一个合理的压差梯度是非常重要的。目前国内一些药厂的固体车间设计是不同洁净级别的压差梯度是大于15Pa或10Pa，相同洁净级别不同房间间大于10Pa或5pa。2.温湿度的建设 洁净室的温度和相对湿度应与药品生产要求相适应，应保证药品的生产环境和操作人员的舒适感。当药品生产无特殊要求时，洁净室的温度范围可控制在1826，相对湿度控制在45%65%。 通常可采用加热盘管、电加热器、冷却盘管、加湿器、除湿

12、器等进行空气温湿度的处理。此部分通常包含在组合式空调机组中，有时也会针对局部区域的温湿度控制安装独立的温湿度控制功能段。 当采用蒸汽加湿时，蒸汽中的添加剂（应符合21CFR173.310的要求）不得对人员呼吸空气产生不安全的影响，一些特定的产品和工艺可能会对这些添加剂非常敏感。当环境必须采用湿度控制并且工业蒸汽的添加剂是工艺所不允许时，可以采用纯化水制备蒸汽进行加湿，来解决这一问题。 当工艺和产品有特殊要求时，应按照这些要求确定温湿度； 房间温度对于敞开和密闭操作来说都是关键参数。许多产品、物料以及工艺过程都具有较宽的温度范围。但是范围越宽，它们暴露的时间就越短。如果产品或物料需要存放或暴露较

13、长的时间，那么影响就会显现。 房间的相对湿度会对暴露的产品和物料产生影响并使之吸潮，而对含水分的产品则几乎没有影响。3.工艺用气的建设药品生产企业在生产过程中需要用到各种工艺气体，如压缩空气在制粒、压片、包衣、铝塑包装等岗位就会用到。按照其用途可以分为两类：仪表用气和工艺用气。仪表用气主要是给设备运行提供动力，工艺用气则一般与工艺接触，可能影响到产品质量，需更加关注。其中固体制剂最常用的是压缩空气和真空。3.1压缩空气 用于物料的转移和吹扫，设备系统的应用（比如铝塑包装机，压片筛片机等等），可以直接影响产品质量。其质量检测项目为三项，控制压力、洁净度、防倒灌。3.2真空 用于物料的转移和除尘，

14、某些设备系统的应用（比如全自动胶囊充填机），间接影响产品质量，因为真空系统本身不会带来交叉污染的风险。3.3工艺用气系统设计需要考虑的因素3.3.1工艺用气的质量标准包括：纯度、含量、含油量、悬浮粒子和微生物等，并确认哪些是关键的。这些将决定过滤及制备系统的复杂性。3.3.2工艺用气的压力，用量，这些将决定是采用负责的制备工艺，还是可采用气瓶来做气源。3.3.3工艺用气系统清洗和消毒的需求，有必要的时候需要考虑。3.3.4工艺用气系统自动控制的要求。需要哪些质量属性和工艺参数需要在线监控。3.3.5验证和日常监测取样的要求，应确保系统能够取样已达到日常监测的目的。3.3.6备用系统的需求。3.

15、3.7安全健康方面的需求。4.配料的实施4.1 原辅料的预处理，此阶段是将原辅料经过筛、粉碎处理，使之符合工艺生产过程的要求。4.1.1 粉碎使用的设备粉碎机。当原辅料本身成块而不能正常称量影响下工序时则需要粉碎处理，此时就用粉碎机。主要作用粉碎物料，使其粒径符合要求，以满足药品生产需要。4.1.2 过筛过程用到的主要设备为振荡筛。经过粉碎后的原辅料粒径通常相差较大，为了适用医疗和药剂制备的需要以及除去可疑杂质的考虑，通常粉碎后的物料要经过过筛分处理。振荡筛可加两层筛网，上层筛网孔径较大，下层筛网孔径较小，利用此方法可以筛分出一定目数的物料。如果考虑去除原辅料中的可疑杂质一般仅使用一层筛网，筛

16、网的目数根据工艺要求而定。4.1.3 称量过程使用的主要设备为称量罩和各种天平、台秤。称量罩是为了称量过程提供一个单独的层流空间，此设备既可以减少药物交叉污染的可能，又可以减少房间内的粉尘，同时保证洁净区的环境不受污染和保护称量人员的安全。天平和地秤作为计量工具，是药品生产过程中必不可少的。称量在某种意义上来说可以是任何药品生产的开始，因为它涉及药品生产的核心处方量。4.2操作过程实施在开放环境下配料将会导致粉尘浓度达到或超过职业接触限度（OELs）和交叉污染的限度。因而典型的方法是在向下的层流装置中进行配料称量。对于活性成分和辅料可使用分开的层流装置。在整个工作区域中，洁净区空气以平均速度0

17、5m/s从顶层向下流动，此垂直流有效的避免在保护区域中粉尘的产生，保证操作者呼吸区域的粉尘处于较低水平。粉尘随后被排入过滤系统。对于高危险性的成分，应考虑隔离装置（手套箱）中进行配料。3该隔离装置可以是固定的也可以是移动的。隔离装置装有高效过滤器和适合位置的手套式操作口，容器或者物料桶可以使用称量隔离装置直接被装，但是这需要一个提升平台使物料桶位于下方或者隔离装置可以被安装在物料桶区域之上的楼层。除此可以使用自动配料系统。5.制粒的实施 在湿法制粒中最常用的高速搅拌制粒，将药物粉末、辅料和粘合剂加入一个容器内，靠高速旋转的搅拌器的搅拌作用迅速完成混合制成颗粒的方法。搅拌器的形状多种多样，其结

18、构主要由容器、搅拌桨、切割刀组成。操作时先要把药物和各种辅料倒入容器中，盖上盖，把物料搅拌混合均匀后加入粘合剂，搅拌颗粒。完成制粒后倾倒颗粒或打开安装位于底部出料口自动放出湿颗粒，然后干燥。特点：在一个容器内进行混合、捏合、制粒的过程，具有省时省工序，操作简单、快速的优点。 在高速搅拌制粒过程中，有很多复杂难以控制的因素，如2大量的操作参数，以及决定颗粒质量的其他因素，如主料的含量，分散程度主料的颗粒大小，粒度分布，颗粒的致密程度，高速混合制粒机过程。通常的做法是控制一些参数：如搅拌桨的转速，粘合剂的加入速度，粘合剂液滴的大小，干混时间，同时允许有限的的几个参数调整从而最终到达终点。例如粘合剂

19、的加入量和湿混时间可以不固定，只要搅拌桨的负荷达到一定值就可以停止操作。6.压片的实施对于压片本身而言可控的就是环境和设备两大因素。对于环境和设备有如下要求：压片区域应该有合理的清场措施或者防止混片，以及与其他工艺，或各种压片设备之间形成的交叉污染；生产开始前和结束后对金属监测仪进行测试，以确保压片过程中的金属碎屑被剔除；对压片（以及附属设施）设备的接触部件，如填料部分，冲头，下料等设施需要有原厂的抛光和材质证明，以防止污染或者交叉污染的发生；使用的冲头润滑油需要符合食用油或相似的标准和原厂文件证明。对于操作方面工艺控制有机速和压力两大项。5其要求有，在有包衣工艺，或者有特殊包装方式的情况下，

20、在压片过程需要有硬度的要求；规程描述批次开始之前对外观进行检查，以发现粘冲或者其他典型的外观问题；使用必要的监控措施（如冲头压力单值）发现非正常填料，通过踢废进行剔除，而且每次设备组装后进行功能确认测试。7.包衣的实施 以下介绍薄膜包衣过程。 配制包衣液，根据工艺规程或批文件中的处方量，将适量的溶剂和纯化水加入带搅拌的容器，并加入包衣其他材料，以一定的速度搅拌使液面形成涡旋带动整个容器液体，直至混合均匀。在包衣过程中，为了保证包衣溶液或混悬液的均匀性，搅拌桨应持续搅拌，直至包衣结束。片芯被装到包衣锅中，在比较慢的转动速度下，也可以间歇性转动，热空气吹响片床进行预热，直至出风温度达到要求，就开始

21、喷衣过程了。在喷衣过程，4包衣锅持续转动，使片子持续不断地翻转，同时热空气也持续的吹进锅内。滚筒的转动速度是一个关键的参数，过快导致片芯磨损。过慢虽然减小了磨损但同时也减少了片子通过喷射区的几率，增加了片剂过湿，衣层不均匀的可能性。喷衣结束后，可以在包衣锅内干燥一段时间，然后降温。最后出料。结语本篇论文介绍了固体制剂片剂的主要生产工序，该生产工序影响产品的内在质量问题。对于包装包括内包和外包均没有涉及，同时对于固体制剂车间的一些辅助功能单元也没有介绍。参考文献1 白慧良，李武臣药品生产验证指南，化学工业出版社，20032 李钧药品GMP卫生教程，中国医药科技出版社，20033 李向荣 药剂学，浙江大学出版社，20104 刘禹制药设备URS、IQ、OQ和PQ的组织和连接，医药工程设计，20085 药品生产质量管理规范2010年修订致谢 在实习这一年中很感谢我的专业指导老师王梅老师，不仅仅感谢她在专业及论文方面给我的指导和帮助，更感谢她在工作心态和生活方面给我支持。是她的支持和帮助使我在工作中克服一切艰难险阻，努力的完成各项工作任务。 同时还要感谢扬子江药业集团头孢-抗肿瘤固体制剂二号车间和罗欣药业固体2601，所有车间管理者和岗位人员，是他们教会我各项工作技能。9