生物材料学第七章药物载体材料.ppt

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1、第七章第七章 药物释放载体材料药物释放载体材料7.7.1 1 简介简介 优点：优点：药物在血液中保持对疾病治疗所需的最药物在血液中保持对疾病治疗所需的最低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物低浓度，保持血药浓度恒定，避免了偏高时药物中毒、偏低时治疗无效的问题。中毒、偏低时治疗无效的问题。控制释放：控制释放：药物以恒定速度、在一定时间内从药物以恒定速度、在一定时间内从材料中释放的过程。材料中释放的过程。7 理想药物释放体系具备以下功能：理想药物释放体系具备以下功能：药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内药物控制释放功能，使血药浓度维持在所需范围内药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标

2、部位药物靶向释放功能，使药物只输送到治疗目标部位用药量少用药量少毒副作用小毒副作用小服用方便，易于被患者接受服用方便，易于被患者接受在通常环境下具有一定化学和物理稳定性在通常环境下具有一定化学和物理稳定性药物释放体系发展概况：药物释放体系发展概况：20世纪世纪50年代前，传统型药物制剂年代前，传统型药物制剂 50年代起，缓释型药物制剂（年代起，缓释型药物制剂（DSRP）70年代起，控释型药物制剂（年代起，控释型药物制剂（CRP）80年代起，靶向型药物制剂（年代起，靶向型药物制剂（TDDS）及智能型药物制剂（及智能型药物制剂（IDDS或或SDDS）7.7.2 2 药物释放载体药物释放载体7药物释

3、放载体药物释放载体l l药物释放体系重要组成部分药物释放体系重要组成部分药物释放体系重要组成部分药物释放体系重要组成部分l l影响药效的主要因素影响药效的主要因素影响药效的主要因素影响药效的主要因素天然天然合成合成有机材料有机材料无机材料无机材料高分子材料高分子材料有机材料有机材料无机材料无机材料高分子材料高分子材料复合材料复合材料生物降解性和非生物降解性材料生物降解性和非生物降解性材料目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料目前药物载体大多是生物降解性高分子或高分子复合材料药物释放载

4、体药物释放载体药物释放载体药物释放载体 必须具备以下条件：必须具备以下条件：必须具备以下条件：必须具备以下条件：具有生物相容性和生物降解性具有生物相容性和生物降解性 降解产物必须无毒和不发生炎症反应降解产物必须无毒和不发生炎症反应高分子的降解必须发生在一个合理的期间高分子的降解必须发生在一个合理的期间具有可加工性、可消毒性、良好的力学性具有可加工性、可消毒性、良好的力学性能能7.7.3 3 高分子药物载体高分子药物载体天然高分子：天然高分子：天然高分子：天然高分子：明胶、胶原、环糊精、纤维素、明胶、胶原、环糊精、纤维素、壳聚糖等壳聚糖等改性天然高分子：改性天然高分子：改性天然高分子：改性天然高

5、分子：例如：甲醛交联明胶进行化例如：甲醛交联明胶进行化 学和酶改性学和酶改性合成高分子：合成高分子：合成高分子：合成高分子：聚硅氧烷橡胶、聚酯、聚酸酐、聚硅氧烷橡胶、聚酯、聚酸酐、聚氨酯、聚苯乙烯等聚氨酯、聚苯乙烯等生物降解性高分子：生物降解性高分子：生物降解性高分子：生物降解性高分子：聚酯、聚酸酐、聚酰胺等聚酯、聚酸酐、聚酰胺等高分子载体高分子载体高分子载体高分子载体7 合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料合成高分子材料正逐渐取代天然高分子材料天然及合成高分子材料对比天然及合成高分子材料对比l l天然高分子材料天然

6、高分子材料天然高分子材料天然高分子材料优点：优点：优点：优点：生物相容性好，无毒副作用生物相容性好，无毒副作用缺点：缺点：缺点：缺点：力学性能较差，药物释放速度不可调控力学性能较差，药物释放速度不可调控l l合成高分子材料合成高分子材料合成高分子材料合成高分子材料优点：优点：优点：优点：力学性能更好、更全面，药物释放速度可通力学性能更好、更全面，药物释放速度可通过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对载体进行修饰载体进行修饰缺点：缺点：缺点：缺点：需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体，这类载体材料的选择范

7、围较窄这类载体材料的选择范围较窄7.7.4 4 天然生物降解材料天然生物降解材料1 1）I I型胶原型胶原l l来源：来源：来源：来源：哺乳动物体内结缔组织，构成人体约哺乳动物体内结缔组织，构成人体约哺乳动物体内结缔组织，构成人体约哺乳动物体内结缔组织，构成人体约30%30%30%30%的蛋白质，共的蛋白质，共的蛋白质，共的蛋白质，共14141414种，种，种，种，I I I I型最丰富且性能优良型最丰富且性能优良型最丰富且性能优良型最丰富且性能优良。l l结构：结构：结构：结构：三股螺旋多肽，每一个链有三股螺旋多肽，每一个链有三股螺旋多肽，每一个链有三股螺旋多肽，每一个链有105010501

8、0501050个氨个氨个氨个氨基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三个总是甘氨酸，结构有序个总是甘氨酸，结构有序个总是甘氨酸，结构有序个总是甘氨酸，结构有序.规整的螺旋结构规整的螺旋结构规整的螺旋结构规整的螺旋结构-免疫原性较温和免疫原性较温和免疫原性较温和免疫原性较温和;体外可形成较大的有序结构体外可形成较大的有序结构体外可形成较大的有序结构体外可形成较大的有序结构-强度良好的纤维强度良好的纤维强度良好的纤维强度良好的纤维;物理或化学交联物理或化学交联物理或化学交联物理或

9、化学交联-提高强度且延长了降解时间；提高强度且延长了降解时间；提高强度且延长了降解时间；提高强度且延长了降解时间；可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合位点位点位点位点性能：性能：用途：用途：胶原分子可以作为组织修复的支架材料胶原分子可以作为组织修复的支架材料胶原分子可以作为组织修复的支架材料胶原分子可以作为组织修复的支架材料;可作为药物控释载体可作为药物控释载体可作为药物控释载体可作为药物控释载体References(from References(from ):

10、com):1)Bryan Jeun;Hyukjin Lee;Saurabh Aggarwal;Hailin Wang;Qiang Li;Sukyeon Hwang.“Application of Collagen in Drug Delivery”2)“Recombinant collagen and gelatin for drug delivery”Journal Metadata Search:Elsevier-Advanced Drug Delivery Reviews 成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形成纤维细胞在

11、胶原上生长时，代谢和形态与其在体内生长极为相似态与其在体内生长极为相似态与其在体内生长极为相似态与其在体内生长极为相似.YannasYannasYannasYannas等人首先用胶原等人首先用胶原等人首先用胶原等人首先用胶原-硫酸软骨素多硫酸软骨素多硫酸软骨素多硫酸软骨素多孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治疗严重烧伤的病人。疗严重烧伤的病人。疗严重烧伤的病人。疗严重烧伤的病人。作为眼药水的胶原保护层，可防止药物作为眼药水的胶原保护层，可防止药物作为眼药水的胶原保护层，可防止药物作为眼药水的胶原

12、保护层，可防止药物角膜前流失角膜前流失角膜前流失角膜前流失举例：举例：l l结构：结构：结构：结构：由双糖重复单位聚合成高分子直链的由双糖重复单位聚合成高分子直链的由双糖重复单位聚合成高分子直链的由双糖重复单位聚合成高分子直链的杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛酸）和一个胺基糖部分（酸）和一个胺基糖部分（酸）和一个胺基糖部分（酸）和一个胺基糖部分（N-N-N-N-乙酰氨基己糖乙酰氨基己糖乙酰氨基己糖乙酰氨基己糖),),),),主要成分为透明质酸主要成分为透明质酸主要成分为透明质酸主要成

13、分为透明质酸。2)氨基葡聚糖氨基葡聚糖l l来源：来源：来源：来源：植物中植物中植物中植物中 易于进行化学修饰，无免疫原性，易于进行化学修饰，无免疫原性，易于进行化学修饰，无免疫原性，易于进行化学修饰，无免疫原性，不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和稳定性较差。稳定性较差。稳定性较差。稳定性较差。组织修复材料（尚有争论）组织修复材料（尚有争论）组织修复材料（尚有争论）组织修复材料（尚有争论）医疗装置（较硬的骨架）医疗装置（较硬的骨架）医疗装置（较硬的骨架）医疗装置（较硬的骨架）l l用途：用途：

14、l l性能：性能：3 3）壳聚糖）壳聚糖(chitosanchitosan)l l结构：结构：结构：结构：以以-1，4键合的多糖，氨基带有正电荷键合的多糖，氨基带有正电荷l l 来源：来源：来源：来源：节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量丰富，价格低廉丰富，价格低廉性能：性能：无免疫原性无免疫原性-很好的植入材料很好的植入材料 可进行化学修饰可进行化学修饰-强度不同的纤维材料强度不同的纤维材料 可进行交联可进行交联-凝胶材料凝胶材料 利用带电性能可以调控物理和化学性质利用带电性能可以调控物理和化学性质用途：用途：用途：用途：药物释放包埋材料药物释放包埋材料药物释

15、放包埋材料药物释放包埋材料 膜屏蔽材料膜屏蔽材料膜屏蔽材料膜屏蔽材料 接触镜接触镜接触镜接触镜 细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂作为药物释放材料的文献报道：作为药物释放材料的文献报道：作为药物释放材料的文献报道：作为药物释放材料的文献报道：1.Chandy T,Rao G H,Wilson R F,Das G S,“Development of Poly(lactic acid)/Chitosan Co-matrix Microspheres:Controlled Release of Taxol-Heparin for

16、Preventing Restenosis”,Drug Delivery,2001,8(2),77-862.Risbud M V,Bhonde R R,“Polyacrylamide-Chitosan Hydrogels:in Vitro Biocompatibility and Sustained Antibiotic Release Studies”,Drug Delivery,2000,7(2),69-754 4 4 4）聚羟基烷基酸酯）聚羟基烷基酸酯）聚羟基烷基酸酯）聚羟基烷基酸酯(polyhydroxypolyhydroxypolyhydroxypolyhydroxy alkanoa

17、tesalkanoatesalkanoatesalkanoates)l l来源来源来源来源：由微生物制成，分子量由一万到十几万，由微生物制成，分子量由一万到十几万，研究最多的是聚研究最多的是聚-羟基丁酸酯（羟基丁酸酯（PHBPHB）l l结构：结构：结构：结构：l l性能：性能：性能：性能：均聚物高度结晶性、脆、憎水性均聚物高度结晶性、脆、憎水性低毒、可在体内降解成低毒、可在体内降解成D-3D-3羟基丁酸（人体血羟基丁酸（人体血液成分）液成分）可进行共聚改性可进行共聚改性用途：用途：用途：用途：药物控释药物控释 缝合线缝合线 人工皮肤人工皮肤举例：举例：举例：举例：聚羟基丁酸与聚羟基丁酸与 3

18、0%30%羟基戊酸共聚，商品名为羟基戊酸共聚，商品名为:BiopolBiopol.材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶度低、柔顺、易于加工的医用材料度低、柔顺、易于加工的医用材料.7.7.7.7.5.1 5.1 5.1 5.1 羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠 (Sodium Sodium Sodium Sodium carboxymethylcarboxymethylcarboxymethylcarboxymethyl cellulose,cellulose,cellulose,cellulose,SCMC)SCMC)SCM

19、C)SCMC)来源来源来源来源:纤维素的羟基羧甲基醚化的产物纤维素的羟基羧甲基醚化的产物7.7.5 5 人工半合成高分子材料人工半合成高分子材料结构结构结构结构:性质性质性质性质:阴离子型高分子电解质阴离子型高分子电解质,溶于水成粘稠溶液溶于水成粘稠溶液,加热会成果冻加热会成果冻.用途用途用途用途:常与明胶配合作复合囊材常与明胶配合作复合囊材(1-5(1-5g/L SCMSg/L SCMS和和3030g/Lg/L明胶按体积比明胶按体积比2:12:1混合混合),),用于口服肠道用于口服肠道靶向药剂靶向药剂.7.7.5.2 5.2 邻苯二甲酸醋酸纤维素邻苯二甲酸醋酸纤维素(Cellulose Ce

20、llulose acetate phthalate,CAP)acetate phthalate,CAP)结构：结构：结构：结构：来源来源来源来源:纤维素部分羟基乙酸酯化纤维素部分羟基乙酸酯化纤维素部分羟基乙酸酯化纤维素部分羟基乙酸酯化,再用邻苯再用邻苯再用邻苯再用邻苯二甲酸酯化二甲酸酯化二甲酸酯化二甲酸酯化性质性质:强酸中不溶解，强酸中不溶解，强酸中不溶解，强酸中不溶解，可溶于可溶于可溶于可溶于pHpHpHpH6666的水溶液，分子的水溶液，分子的水溶液，分子的水溶液，分子中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液中含有游

21、离羧基，其相对含量决定其水溶液的的的的pHpHpHpH值值值值及能溶解及能溶解及能溶解及能溶解CAPCAPCAPCAP的溶液最低的溶液最低的溶液最低的溶液最低pHpHpHpH。用途：用途：可单独作为囊材使用，用量一般在可单独作为囊材使用，用量一般在可单独作为囊材使用，用量一般在可单独作为囊材使用，用量一般在30303030g/Lg/Lg/Lg/L，也也也也可以与明胶配合使用。可以与明胶配合使用。可以与明胶配合使用。可以与明胶配合使用。7.7.5.3 5.3 甲基、乙基纤维素（甲基、乙基纤维素（MC MC、ECEC）结构：结构：性质：性质：化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶化学稳定性高，不

22、溶于水、甘油和丙醇，可溶化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解。于乙醇，遇强酸易水解。于乙醇，遇强酸易水解。于乙醇，遇强酸易水解。用途：用途：适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性药物不适合。药物不适合。药物不适合。药物不适合。7.7.7.7.5.4 5.4 5.4 5.4 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素(HPMC)HPMC)HPMC)HPMC)：结构：结构：性质：性质：稳定性高，能长期储存，有表面活性

23、能稳定性高，能长期储存，有表面活性，能稳定性高，能长期储存，有表面活性，能稳定性高，能长期储存，有表面活性，能溶于冷水成为黏性胶体溶液溶于冷水成为黏性胶体溶液溶于冷水成为黏性胶体溶液溶于冷水成为黏性胶体溶液用途：用途：药物赋型剂和包衣药物赋型剂和包衣药物赋型剂和包衣药物赋型剂和包衣 微囊和微球及纳米粒的载体微囊和微球及纳米粒的载体微囊和微球及纳米粒的载体微囊和微球及纳米粒的载体7.67.67.67.6 合成生物降解材料合成生物降解材料合成生物降解材料合成生物降解材料7.6.7.6.7.6.7.6.1 1 1 1 聚羟基乙酸均聚物聚羟基乙酸均聚物聚羟基乙酸均聚物聚羟基乙酸均聚物 合成方程式合成

24、方程式合成方程式合成方程式:结构式结构式结构式结构式:特点特点:结晶性高结晶性高结晶性高结晶性高,40%-50%,40%-50%,40%-50%,40%-50%结晶度结晶度结晶度结晶度 熔点高熔点高熔点高熔点高,225,225,225,225 不溶于有机溶剂不溶于有机溶剂不溶于有机溶剂不溶于有机溶剂,只溶于六氟异丙醇强溶剂中只溶于六氟异丙醇强溶剂中只溶于六氟异丙醇强溶剂中只溶于六氟异丙醇强溶剂中用途用途:可做内植骨钉可做内植骨钉可做内植骨钉可做内植骨钉,如商品名为如商品名为如商品名为如商品名为 BiofixBiofixBiofixBiofix 的产品的产品的产品的产品.可做缝线可做缝线可做缝线

25、可做缝线,如商品名为如商品名为如商品名为如商品名为 DexonDexonDexonDexon 的产品的产品的产品的产品 (3)(3)(3)(3)因结晶度高因结晶度高因结晶度高因结晶度高,难溶性难溶性难溶性难溶性,均聚物不适合做药物均聚物不适合做药物均聚物不适合做药物均聚物不适合做药物 控释载体控释载体控释载体控释载体7.6.7.6.2 2 聚乳酸均聚物聚乳酸均聚物合成方程式合成方程式:结构式结构式:PLAPLA有两种光学异构体，可形成四种不同有两种光学异构体，可形成四种不同构型的聚合物：构型的聚合物：特点特点:D-PLAL-PLADL-PLA（外消旋）外消旋）DL-PLA（内消旋）内消旋）半结

26、晶聚合物，熔点：半结晶聚合物，熔点：半结晶聚合物，熔点：半结晶聚合物，熔点：185185185185C C C C，强度高，强度高，强度高，强度高，降解吸收时间长（降解吸收时间长（降解吸收时间长（降解吸收时间长（33.533.533.533.5年），适用于承年），适用于承年），适用于承年），适用于承载装置，制作内植骨固定装置。载装置，制作内植骨固定装置。载装置，制作内植骨固定装置。载装置，制作内植骨固定装置。无定形聚合物，无定形聚合物，无定形聚合物，无定形聚合物，TgTgTgTg约为约为约为约为65656565 C C C C，降解和吸收降解和吸收降解和吸收降解和吸收速度较快（速度较快（速度较

27、快（速度较快（3 3 3 36 6 6 6月），主要作药物控释载月），主要作药物控释载月），主要作药物控释载月），主要作药物控释载体和软组织修复材料。体和软组织修复材料。体和软组织修复材料。体和软组织修复材料。L-PLAL-PLA：DL-PLADL-PLA：用途：用途：胰岛素的聚乳酸双层缓释片胰岛素的聚乳酸双层缓释片胰岛素的聚乳酸双层缓释片胰岛素的聚乳酸双层缓释片 庆大霉素的聚乳酸圆柱体庆大霉素的聚乳酸圆柱体庆大霉素的聚乳酸圆柱体庆大霉素的聚乳酸圆柱体 激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等7.6.7.6

28、3 3聚羟基乙酸和聚乳酸的改性聚羟基乙酸和聚乳酸的改性二嵌段共聚物：二嵌段共聚物：二嵌段共聚物：二嵌段共聚物：PEG-PGAPEG-PGA；PEG-PLAPEG-PLA三嵌段共聚物：三嵌段共聚物：三嵌段共聚物：三嵌段共聚物：PGA-PEG-PGAPGA-PEG-PGA；PLA-PEG-PLAPLA-PEG-PLA亲水性和降解性可调控亲水性和降解性可调控亲水性和降解性可调控亲水性和降解性可调控1 1 1 1）亲水性共聚物：）亲水性共聚物：）亲水性共聚物：）亲水性共聚物：多肽和蛋白质药物控制释放与血液接多肽和蛋白质药物控制释放与血液接 触的表面和组织粘合剂触的表面和组织粘合剂 智能控释体系智能控

29、释体系如：商品名为垂普啉（如：商品名为垂普啉（TryplinTryplin)PLGAPLGAPLGAPLGA包载促黄体激素（包载促黄体激素（包载促黄体激素（包载促黄体激素（LHRHLHRHLHRHLHRH）治疗乳腺治疗乳腺治疗乳腺治疗乳腺癌和前列腺癌，癌和前列腺癌，癌和前列腺癌，癌和前列腺癌，1 1 1 1针针针针/月，月，月，月，6-106-106-106-10针即可完全抑制针即可完全抑制针即可完全抑制针即可完全抑制癌的发展。癌的发展。癌的发展。癌的发展。日本和美国年产值日本和美国年产值日本和美国年产值日本和美国年产值10101010亿美元亿美元亿美元亿美元用途：用途：2 2）聚合物合金）聚

30、合物合金 可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度用途：用途：作内植骨固定装置作内植骨固定装置作内植骨固定装置作内植骨固定装置 如：如：如：如：L-PLAL-PLAL-PLAL-PLA与聚富马酸酯合金与聚富马酸酯合金与聚富马酸酯合金与聚富马酸酯合金3 3）自增强复合材料）自增强复合材料 如：如：PGAPGAPGAPGA纤维增强纤维增强纤维增强纤维增强PGAPGAPGAPGA板，抗弯强度可达到板，抗弯强度可达到板，抗弯强度可达到板，抗弯强度可达到 300 300 300 300 MPaMPaMPaMPa7.6.7.6.4 4 聚己内酯（聚己内酯（PCLPCL）结构

31、式：结构式：高分子量的高分子量的高分子量的高分子量的PCLPCLPCLPCL制备方法同聚乳酸（开环聚合）制备方法同聚乳酸（开环聚合）制备方法同聚乳酸（开环聚合）制备方法同聚乳酸（开环聚合）PCL PCL 半结晶态聚合物半结晶态聚合物 ,结晶度约为结晶度约为45%45%超低玻璃化温度超低玻璃化温度(TgTg=-62=-62C)C)和低熔点和低熔点(Tm=57Tm=57C)C)良好的药物通透性及热稳定性良好的药物通透性及热稳定性 (分解温度分解温度=350=350 C)C)性质性质:用途用途:用于可溶蚀的扩散型控释放装置用于可溶蚀的扩散型控释放装置用于可溶蚀的扩散型控释放装置用于可溶蚀的扩散型控释

32、放装置 降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂 可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状 及纳米粒子制剂及纳米粒子制剂及纳米粒子制剂及纳米粒子制剂 可与可与可与可与PLAPLAPLAPLA、PEGPEGPEGPEG等共聚赋予材料特殊性能等共聚赋予材料特殊性能等共聚赋予材料特殊性能等共聚赋予材料特殊性能冯新德院士首次合成冯新德院士首次合成冯新德院士首次合成冯新德院士首次合成PCLPCLPCLPCL与与与与DL-P

33、LADL-PLADL-PLADL-PLA的嵌的嵌的嵌的嵌段共聚物段共聚物段共聚物段共聚物,当组分比为当组分比为当组分比为当组分比为CL:LA=60:40CL:LA=60:40CL:LA=60:40CL:LA=60:40时时时时,达到稳态零级释放达到稳态零级释放达到稳态零级释放达到稳态零级释放.如如:7.6.7.6.5 5 聚酸酐聚酸酐如：如：如：如：二羧酸二羧酸二羧酸二羧酸 乙酸酐乙酸酐乙酸酐乙酸酐二酸酐预聚物二酸酐预聚物二酸酐预聚物二酸酐预聚物 纯化纯化纯化纯化 真空真空真空真空 10102020万聚酸酐万聚酸酐万聚酸酐万聚酸酐 结构式：结构式：结构式：结构式：合成：合成：合成：合成：熔融缩

34、聚熔融缩聚熔融缩聚熔融缩聚回流回流回流回流性质：性质：l l高结晶度高结晶度高结晶度高结晶度l l芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物l l脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：二氯甲烷、氯仿等二氯甲烷、氯仿等二氯甲烷、氯仿等二氯甲烷、氯仿等l l脂肪族：芳香族脂肪族：芳香族脂肪族：芳香族脂肪族：芳香族=1=1=1=1：1 1 1 1时时时时 无定型态无定型态无定型态无定型态

35、l l共聚后熔点降低且溶解性改善共聚后熔点降低且溶解性改善共聚后熔点降低且溶解性改善共聚后熔点降低且溶解性改善l l表面溶蚀降解机制表面溶蚀降解机制表面溶蚀降解机制表面溶蚀降解机制(surface eroding surface eroding surface eroding surface eroding degradation)degradation)degradation)degradation)l l目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降解机制目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降解机制目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降解机制目前只有聚酸酐和聚原酸酯是表面熔蚀降解机制举例：举例：用双用双

36、对羟基苯氧基丙烷和癸二酸反应对羟基苯氧基丙烷和癸二酸反应生成的聚酸酐制成含有卡氮芥（生成的聚酸酐制成含有卡氮芥（BCNUBCNU）的微的微球，治疗致命性脑癌恶性胶质瘤，已获得球，治疗致命性脑癌恶性胶质瘤，已获得美美国国FDAFDA批准。批准。应用：应用：药物控释载体适用于大分子生物活性药物。药物控释载体适用于大分子生物活性药物。如：如：蛋白、多肽和蛋白、多肽和DNADNA药物药物7.6.7.6.6 6 聚磷腈聚磷腈结构式：结构式：结构式：结构式：合成方法：合成方法：合成方法：合成方法：性质：性质：l l 水解后生成磷酸和铵盐水解后生成磷酸和铵盐l l 调节不同侧链基团可得到性能不同的调节不同

37、侧链基团可得到性能不同的药物控释载体药物控释载体l l如：侧链为温度响应或如：侧链为温度响应或PHPH响应的智能型响应的智能型水凝胶药物体水凝胶药物体用途：用途：可制备环境响应性药物释放装置可制备环境响应性药物释放装置7.6.7.6.7 7 氨基酸类聚合物氨基酸类聚合物l l 聚氨基酸聚氨基酸l l 假性聚氨基酸假性聚氨基酸l l 氨基酸氨基酸-非氨基酸共聚物非氨基酸共聚物氨基酸类聚合物分为三类：氨基酸类聚合物分为三类：聚氨基酸聚氨基酸l l优越性：可降解生成简单的优越性：可降解生成简单的-氨基酸氨基酸l l缺点：成本高，除聚谷氨酸外，其他聚氨缺点：成本高，除聚谷氨酸外，其他聚氨基酸难溶于水或

38、常规有机溶剂。基酸难溶于水或常规有机溶剂。如：如：1968 1968年年MiganaeMiganae等人合成了聚谷氨酸纤等人合成了聚谷氨酸纤维（外科缝线）天然多肽序列聚氨基酸。维（外科缝线）天然多肽序列聚氨基酸。热热-机械，电机械，电-机械和化学机械和化学-机械之间的能量机械之间的能量转换功能和逆相转变。转换功能和逆相转变。肌肉骨骼的修复装置，眼科装置，机械或肌肉骨骼的修复装置，眼科装置，机械或电感应式药物控释装置。电感应式药物控释装置。l l 应用：应用：美国美国UrryUrry公司合成的颉公司合成的颉-脯脯-甘甘-颉颉-甘甘(VPGVG)VPGVG)为重复结构单元的氨基酸，成膜交联后为重复

39、结构单元的氨基酸，成膜交联后有如下有如下性能：性能：假性聚氨基酸假性聚氨基酸 用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键生成类似聚氨基酸的聚合物，如：羧酸酯生成类似聚氨基酸的聚合物，如：羧酸酯键、碳酸酯键、脲键等。键、碳酸酯键、脲键等。定义：定义：优势：优势：可明显改善其物理、化学和生物学性能可明显改善其物理、化学和生物学性能可明显改善其物理、化学和生物学性能可明显改善其物理、化学和生物学性能 保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性 合成时不需要昂贵的合成时不需要

40、昂贵的合成时不需要昂贵的合成时不需要昂贵的N-N-N-N-羧酸酐，成本大大降低羧酸酐，成本大大降低羧酸酐，成本大大降低羧酸酐，成本大大降低编号编号编号编号聚合物聚合物聚合物聚合物性质性质性质性质用途用途用途用途1 1聚聚聚聚N-N-酰基酰基酰基酰基-4-4-羟羟羟羟基脯氨酸酯基脯氨酸酯基脯氨酸酯基脯氨酸酯(pal-pal-HypHyp.ester).ester)/药物控释制剂和骨药物控释制剂和骨药物控释制剂和骨药物控释制剂和骨植入装置植入装置植入装置植入装置 2 2聚聚聚聚N-N-酰基酰基酰基酰基-L-L-色色色色氨酸酯氨酸酯氨酸酯氨酸酯 /3 3聚聚聚聚氨酸氨酸氨酸氨酸-亚胺碳亚胺碳亚胺碳亚

41、胺碳酸酯酸酯酸酯酸酯(DTHDTH亚胺亚胺亚胺亚胺碳酸酯碳酸酯碳酸酯碳酸酯)无定型态，溶于非极性溶无定型态，溶于非极性溶无定型态，溶于非极性溶无定型态，溶于非极性溶剂剂剂剂(己烷己烷己烷己烷),),分子量分子量分子量分子量1010万时，万时，万时，万时，抗张强度抗张强度抗张强度抗张强度34344040MPaMPa脆性，降解速度快脆性，降解速度快脆性，降解速度快脆性，降解速度快,药物控释制剂药物控释制剂药物控释制剂药物控释制剂4 4聚氨酸聚氨酸聚氨酸聚氨酸-碳酸酯碳酸酯碳酸酯碳酸酯(DTHDTH碳酸酯碳酸酯碳酸酯碳酸酯)柔韧性，降解速度柔韧性，降解速度柔韧性，降解速度柔韧性，降解速度慢，长效控释

42、制剂慢，长效控释制剂慢，长效控释制剂慢，长效控释制剂表表2-3 新型假性聚氨基酸新型假性聚氨基酸 氨基酸与非氨基酸共聚物氨基酸与非氨基酸共聚物l l如：如：PEG-PEG-聚天门冬氨酸聚天门冬氨酸 (由不溶由不溶水溶性胶囊水溶性胶囊)l lPEG-PEG-聚赖氨酸聚赖氨酸 (不在脏器中积蓄不在脏器中积蓄)l l优势：优势：改善溶解性、力学性能、亲水性；改善溶解性、力学性能、亲水性；更具有可修饰性更具有可修饰性7.77.7 水溶性高分子水溶性高分子 典型的典型的PEGPEG：可同其它聚合物共混、共聚可同其它聚合物共混、共聚等来改善聚合物材料的亲水性及血液相容等来改善聚合物材料的亲水性及血液相容性

43、性其它：其它：壳聚糖、明胶、聚壳聚糖、明胶、聚L-L-谷氨酸等谷氨酸等7.87.8 智能型药物载体智能型药物载体壳聚糖壳聚糖壳聚糖壳聚糖:含有含有含有含有-NHNHNHNH2 2 2 2基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水基团，经过戊二醛或三聚磷酸盐交联后形成水凝胶。凝胶。凝胶。凝胶。PHPHPHPH7 7 7 7 高分子链间（高分子链间（高分子链间（高分子链间（-NHNHNHNH2 2 2 2）有有有有氢键生成并有疏水链相氢键生成并有疏水链相氢键生成并有疏水链相氢键生成并有疏水链相互作用力凝聚收缩，药物包埋其

44、中不释放。互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。互作用力凝聚收缩，药物包埋其中不释放。PHPHPHPH7 7 7 7 高分子链上带正电荷（高分子链上带正电荷（高分子链上带正电荷（高分子链上带正电荷（-NHNHNHNH3 3 3 3 ）高分子链互高分子链互高分子链互高分子链互相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。相排斥而溶胀于水中成凝胶状，药物通过扩散释放出。（1 1 1 1）对）对）对）对PHPHPHPH敏感的水凝胶药物载体敏感的水凝胶药物载体敏感的水

45、凝胶药物载体敏感的水凝胶药物载体+高分子链上含有高分子链上含有高分子链上含有高分子链上含有-COOHCOOHCOOHCOOH PHPHPHPH7 7 7 7时，以时，以时，以时，以 -COOCOOCOOCOO 存在，高分子链间相互存在，高分子链间相互存在，高分子链间相互存在，高分子链间相互排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释排斥，以溶解或凝胶状存在，药物经扩散释放出。放出。放出。放出。PHPHPHPH7 7 7 7时，以时，以时，以时，以 -COOHCOOHCOOHCOOH 存在，高分子链疏水相存在，高分子链疏水相存

46、在，高分子链疏水相存在，高分子链疏水相互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包互作用及链内氢键生成而凝聚收缩，药物包括其中不释放。括其中不释放。括其中不释放。括其中不释放。聚聚聚聚-甲基丙烯酸或聚甲基丙烯酸或聚甲基丙烯酸或聚甲基丙烯酸或聚-乙基丙烯酸类：乙基丙烯酸类：乙基丙烯酸类：乙基丙烯酸类：LCSTLCSTLCSTLCST：Lower Critical Solution Temperature(Lower Critical Solution Temperature(Lower Critical Solution Te

47、mperature(Lower Critical Solution Temperature(线型线型线型线型)Lower Critical Swollen Temperature Lower Critical Swollen Temperature Lower Critical Swollen Temperature Lower Critical Swollen Temperature(交联型交联型交联型交联型)（2 2 2 2）对温度敏感的水凝胶药物载体）对温度敏感的水凝胶药物载体）对温度敏感的水凝胶药物载体）对温度敏感的水凝胶药物载体交联型交联型交联型交联型线型线型线型线型如：聚如：聚N-

48、N-取代基丙烯酰胺类取代基丙烯酰胺类Ref.:Ref.:H.Y.Liu,X.X.Zhu,“Lower critical solution temperatures of N-substituted acrylamide copolymers in aqueous solutions”,Polymer,1990,40,6985-6990PolymersPolymersAbbrev.Abbrev.R RRRLCST(LCST()Poly(Poly(acrylamideacrylamide)PAAPAAHHHHSolubleSolublePoly(N,N-Poly(N,N-dimethylacryl

49、amidedimethylacrylamide)PDMAPDMAMeMeMeMeSolubleSolublePoly(N-Poly(N-ethylacrylamideethylacrylamide)PEAPEAHHEtEt8282Poly(N-Poly(N-isopropylamideisopropylamide)PIPAPIPAHHiPriPr3232Poly(N,N-Poly(N,N-diethylacrylamidediethylacrylamide)PDEAPDEAEtEtEtEt32343234Poly(N-Poly(N-terttert-butylacrylamidebutylac

50、rylamide)PTBAPTBAHHtButBuInsolubleInsoluble表表表表2-4 2-4 2-4 2-4 聚聚聚聚N-N-N-N-取代基丙烯酰胺取代基丙烯酰胺取代基丙烯酰胺取代基丙烯酰胺LCSTLCSTLCSTLCST值值值值如：如：如：如：R.LangerR.LangerR.LangerR.Langer等等等等 微小磁球微小磁球微小磁球微小磁球+药物药物药物药物+乙烯乙烯乙烯乙烯-醋酸乙稀醋酸乙稀醋酸乙稀醋酸乙稀酯共聚物酯共聚物酯共聚物酯共聚物 将将将将胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素等药物包埋其中，磁等药物包埋其中，磁等药物包埋其中，磁等药物包埋其中，磁场变化场变化场变化场变化