新型正性肌力药物左西孟旦注射液.ppt

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1、新型正性肌力药物新型正性肌力药物 -左西孟旦注射液左西孟旦注射液n n 充血性心力衰竭的发生率逐年升高，充血性心力衰竭的发生率逐年升高，已成为本世纪最严重的医学难题之一已成为本世纪最严重的医学难题之一 n n我国现有心力衰竭患者我国现有心力衰竭患者11001100万万n n总体心力衰竭患病率为总体心力衰竭患病率为0.9%0.9%，其中男，其中男性为性为0.7%0.7%，女性为，女性为1.0%1.0%心衰是我国重大的卫生问题中华心血管病杂志中华心血管病杂志2003年年1月第月第31卷第卷第1期期急性心力衰竭是心衰患者死亡主要原因中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期急性心力衰竭急性心力衰竭5

2、9%所有其他因素所有其他因素41%据调查，我国心衰死亡患者有据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭为急性心力衰竭急性心衰治疗的首要目标ACEP2007ACEP2007ACEP2007ACEP20071 1 1 1与与与与ESC2008ESC2008ESC2008ESC20082 2 2 2指南共同指出：指南共同指出：指南共同指出：指南共同指出：急性心衰的抢救与治疗首先要达到急性心衰的抢救与治疗首先要达到急性心衰的抢救与治疗首先要达到急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、改善症状、稳定血液动力学状况稳定血液动力学状况的即刻目标。的即刻目标。的即刻目标。的即刻目标。Ann Emerg M

3、ed.2007.49:627-669.European Heart Journal(2008)29,23882442.注：注：ACEPACEP：美国急诊医师学会：美国急诊医师学会 ESCESC：欧洲心脏病学会：欧洲心脏病学会20102010年中国急性心衰诊疗指南年中国急性心衰诊疗指南-血管活性药物的选择血管活性药物的选择收收收收缩压缩压缩压缩压肺淤血肺淤血肺淤血肺淤血推荐的治推荐的治推荐的治推荐的治疗疗疗疗方法方法方法方法100 mm 100 mm HgHg9090100 100 mm Hgmm Hg90 mm 90 mm HgHg有有有有有有有有有有有有利尿利尿利尿利尿剂剂剂剂（呋呋呋呋塞米

4、塞米）塞米）塞米）+血管血管血管血管扩张剂扩张剂扩张剂扩张剂（硝酸（硝酸（硝酸（硝酸酯类酯类酯类酯类、硝普、硝普、硝普、硝普钠钠钠钠、重重重重组组组组人人人人B B型利型利型利型利钠肽钠肽钠肽钠肽、乌乌乌乌拉地拉地拉地拉地尔尔尔尔）以及）以及）以及）以及左西孟旦左西孟旦左西孟旦左西孟旦血管血管血管血管扩张剂扩张剂扩张剂扩张剂和（或）正性肌力和（或）正性肌力和（或）正性肌力和（或）正性肌力药药药药物（多巴酚丁胺、磷物（多巴酚丁胺、磷物（多巴酚丁胺、磷物（多巴酚丁胺、磷酸二酸二酸二酸二酯酯酯酯酶酶酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂剂剂、左西孟旦左西孟旦左西孟旦左西孟旦）此情况此情况此情况此情况为为为为心原

5、性休克。心原性休克。心原性休克。心原性休克。（1 1）在血流）在血流）在血流）在血流动动动动力学力学力学力学监测监测监测监测（主要采用床（主要采用床（主要采用床（主要采用床边边边边漂浮漂浮漂浮漂浮导导导导管法）管法）管法）管法）下下下下进进进进行治行治行治行治疗疗疗疗；（2 2）适当）适当）适当）适当补补补补充血容量？充血容量？充血容量？充血容量？（3 3）应应应应用用用用正性肌力正性肌力正性肌力正性肌力药药药药物物物物如多巴胺，必要如多巴胺，必要如多巴胺，必要如多巴胺，必要时时时时加用去甲加用去甲加用去甲加用去甲肾肾肾肾上腺素；上腺素；上腺素；上腺素；（4 4）如效果仍不佳，）如效果仍不佳，

6、如效果仍不佳，）如效果仍不佳，应应应应考考考考虑虑虑虑肺肺肺肺动动动动脉插管脉插管脉插管脉插管监测监测监测监测血流血流血流血流动动动动力力力力学和使用主学和使用主学和使用主学和使用主动动动动脉内球囊反搏和心室机械脉内球囊反搏和心室机械脉内球囊反搏和心室机械脉内球囊反搏和心室机械辅辅辅辅助装置；助装置；助装置；助装置；PCWPPCWP高者可在高者可在高者可在高者可在严严严严密密密密监测监测监测监测下考下考下考下考虑虑虑虑多巴胺基多巴胺基多巴胺基多巴胺基础础础础上加用少上加用少上加用少上加用少量硝普量硝普量硝普量硝普钠钠钠钠、乌乌乌乌拉地拉地拉地拉地尔尔尔尔传统正性肌力药物存在弊端传统正性肌力药

7、物存在弊端洋地黄类洋地黄类多巴胺、多巴胺、多巴酚丁胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂l安全范围小安全范围小l不能提高远期生存率不能提高远期生存率l不能改善心室舒张功能不能改善心室舒张功能l急性心衰使用，极易耐受急性心衰使用，极易耐受l不能长期用药不能长期用药易诱发恶性心律失常，易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加长期应用死亡率增加抑制抑制Na+-k+-ATP酶酶激活腺苷环化酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶CaCa2+2+内流是症结之所在！内流是症结之所在！Ca2+内流增加内流增加增加死亡率增加死亡率增加心肌耗氧增加心肌耗氧诱发恶性心律失常诱发恶性心律失常影响心肌舒张影响

8、心肌舒张扬长避短扬长避短-左西孟旦上市左西孟旦上市n n开发公司：芬兰开发公司：芬兰OrionPharmaOrionPharman n名称：名称：LevosimendanLevosimendann n上市时间：上市时间：n n2000200020002000年年年年10101010月月月月瑞典瑞典瑞典瑞典n n2005200520052005年：美国上市年：美国上市年：美国上市年：美国上市n n2010201020102010年：齐鲁制药中国首家上市年：齐鲁制药中国首家上市年：齐鲁制药中国首家上市年：齐鲁制药中国首家上市悦文悦文-左左西孟旦注射液西孟旦注射液目前，左西孟旦已经在欧美目前，左西孟

9、旦已经在欧美40多个国家上市使用多个国家上市使用正常心肌细胞肌丝结构正常心肌细胞肌丝结构n n粗肌丝：粗肌丝：肌凝蛋白（收缩蛋白）肌凝蛋白（收缩蛋白）肌凝蛋白（收缩蛋白）肌凝蛋白（收缩蛋白）n n细肌丝：细肌丝：肌动蛋白（收缩蛋白）肌动蛋白（收缩蛋白）肌动蛋白（收缩蛋白）肌动蛋白（收缩蛋白）原肌球蛋白原肌球蛋白原肌球蛋白原肌球蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白(调节蛋白调节蛋白调节蛋白调节蛋白)：TN-C:TN-C:TN-C:TN-C:与钙离子结合，调与钙离子结合，调与钙离子结合，调与钙离子结合，调节收缩过程节收缩过程节收缩过程节收缩过程TN-I:TN-I:TN-I:TN-I:抑制肌动抑制肌

10、动抑制肌动抑制肌动 肌凝蛋肌凝蛋肌凝蛋肌凝蛋白白白白TN-T:TN-T:TN-T:TN-T:链接作用链接作用链接作用链接作用粗肌丝示意图粗肌丝示意图细肌丝示意图细肌丝示意图心肌收缩机制动态图示心肌收缩机制动态图示粗肌丝粗肌丝粗肌丝粗肌丝细肌丝细肌丝Ca2+与与TN-C结合时，结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩而发生收缩Ca2+在肌质网钙在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张酶作用下返回肌质网时肌肉舒张左西孟旦机制左西孟旦机制-Ca2+增敏作增敏作用用 左西孟旦与左西

11、孟旦与Tnc结合，增加结合，增加Tnc与与Ca2+复合物的构象稳复合物的构象稳定性（而非直接增加定性（而非直接增加Ca2+2+内流）；促进横桥与细肌丝的结内流）；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。合，增强心肌收缩力。左西孟旦左西孟旦-治疗利益治疗利益European Heart Journal(2006)27,19081920双重机制双重机制显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状Ca2+浓度依赖性结合浓度依赖性结合TnC，增强心肌收缩增强心肌收缩增强心肌收缩增强心肌收缩激活血管平滑肌的激活血管平滑肌的K+通道，通道，扩张组织血管扩张组织血管扩张组织血管扩张组织血管左西孟旦VS传统正性肌

12、力药物不增加细胞内钙离子浓度不增加细胞内钙离子浓度不易导致恶性心律失常不易导致恶性心律失常不引起心肌钙超载和耗氧量增加不引起心肌钙超载和耗氧量增加不影响心室舒张功能不影响心室舒张功能不增加患者远期死亡率不增加患者远期死亡率左西孟旦左西孟旦 优势优势左西孟旦左西孟旦-临床应用临床应用n n急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭n n心肌顿抑心肌顿抑n n心脏手术围术期心脏手术围术期n n右心功能不全右心功能不全 左西孟旦左西孟旦-禁忌症禁忌症n n显著影响心室充盈或显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性和射血功能的机械性阻塞性疾病阻塞性疾病n n严重的肝、肾（肌酐清除率严重的肝、肾（肌酐清除率30

13、ml/min30ml/min）功）功能损伤的患者能损伤的患者n n严重低血压和心动过速患者严重低血压和心动过速患者n n有尖端扭转型室性心动过速（有尖端扭转型室性心动过速（TdPTdP）病史的）病史的患者患者左西孟旦左西孟旦-不良反应不良反应 n n常见不良反应：常见不良反应：头痛、低血压头痛、低血压n n 其它不良反应：其它不良反应：低钾血症、失眠、头晕、心动过速、低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性早搏等室性早搏等悦文悦文-指南推荐等级最高正性肌力药物指南推荐等级最高正性肌力药物n n20082008年年ESCESC急性心衰指南建议急性心衰指南建议:左西孟旦注射液可以增加左西孟旦注射液可以

14、增加左西孟旦注射液可以增加左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭患者心输出患者心输出患者心输出患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗治疗治疗治疗慢性失代偿性心力衰竭慢性

15、失代偿性心力衰竭慢性失代偿性心力衰竭慢性失代偿性心力衰竭(a(a(a(a类建议，类建议，类建议，类建议，B B B B级证据级证据级证据级证据)n n20102010年中国急性心衰诊疗指南：年中国急性心衰诊疗指南：左西孟旦明显增加急性心衰患者左西孟旦明显增加急性心衰患者左西孟旦明显增加急性心衰患者左西孟旦明显增加急性心衰患者COCOCOCO和每搏量，降低和每搏量，降低和每搏量，降低和每搏量，降低PCWPPCWPPCWPPCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率全身血管阻力和肺血管阻力

16、冠心病患者不增加死亡率(a(a(a(a类建议，类建议，类建议，类建议，B B B B级证据级证据级证据级证据)左西孟旦临床研究左西孟旦临床研究左西孟旦左西孟旦国内研究国内研究左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验n n目的目的目的目的 评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性患者的有效性及安全性患者的有效性及安全性患者的有效性及安全性n n研究方法研究方法研究方法研究方法多中心

17、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗程为程为程为程为24242424小时，观察小时，观察小时，观察小时，观察48484848小时小时小时小时n n给药方法给药方法给药方法给药方法 试验药试验药试验药试验药：负荷量为：负荷量为：负荷量为：负荷量为12g/kg12g/kg12g/kg12g/kg，注射时间，注射时间，注射时间，注射时间10101010分钟，随即以分钟，随即以分钟，随即以分钟，随即以 起静脉点滴，起静脉点滴，起静脉点滴，起静脉点

18、滴，1 1 1 1小时后增加到小时后增加到小时后增加到小时后增加到 并持续并持续并持续并持续23232323小时小时小时小时 对照药对照药对照药对照药：初始多巴酚丁胺：初始多巴酚丁胺：初始多巴酚丁胺：初始多巴酚丁胺2g/kg/min2g/kg/min2g/kg/min2g/kg/min静脉点滴；静脉点滴；静脉点滴；静脉点滴；1 1 1 1小时小时小时小时 后增加到后增加到后增加到后增加到4g/kg/min4g/kg/min4g/kg/min4g/kg/min并持续并持续并持续并持续23232323小时小时小时小时中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月悦文增加患者每搏输出量悦文增

19、加患者每搏输出量治疗前后对比每搏输出量增加率治疗前后对比每搏输出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悦文组（119）多巴酚丁胺组（109）P每搏输出量增加率（每搏输出量增加率（%）国内研究国内研究左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月悦文增加患者左室射血分数悦文增加患者左室射血分数14.97%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦组左西孟旦组（119）多巴酚丁胺组多巴酚丁胺组（109）左心室射血分数增加率P国内研究国内研究左西孟旦治疗失代偿性心

20、功能不全临床试验左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月国外研究国外研究-LIDO-LIDO 研究研究n n研究目的：研究目的：研究目的：研究目的：比较比较比较比较24242424小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响量心衰患者血流动力学及临床预后的影响量心衰患者血流动力学及临床预后的影响量心衰患者血流动力学及临床预后的影响n n研究性质研究性质研究性质研究性质随机、双盲、平行组

21、对照研究随机、双盲、平行组对照研究随机、双盲、平行组对照研究随机、双盲、平行组对照研究n n用药方法：用药方法：用药方法：用药方法：左西孟旦：左西孟旦：左西孟旦：左西孟旦：10min2410min2410min2410min24 g/Kgg/Kgg/Kgg/Kg负荷量负荷量负荷量负荷量 g/Kg/ming/Kg/ming/Kg/ming/Kg/min维持量多维持量多维持量多维持量多巴酚丁胺：巴酚丁胺：巴酚丁胺：巴酚丁胺：5-105-105-105-10 g/Kg/ming/Kg/ming/Kg/ming/Kg/minn n研究终点研究终点研究终点研究终点一级终点：一级终点：一级终点：一级终点：

22、24242424小时血流动力学改善小时血流动力学改善小时血流动力学改善小时血流动力学改善Lancet 2002;360:196202LIDO LIDO 研究：研究：左西孟旦改善血流动力学左西孟旦改善血流动力学28%15%血流动力学达标率（血流动力学达标率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)Lancet 2002;360:196202左西孟旦组左西孟旦组24H血流动力学达标率血流动力学达标率1显著高于多巴酚丁胺组显著高于多巴酚丁胺组P=0022注释注释1：血流动力学达标率指患者心输出量增加血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳

23、压降低且肺动脉揳压降低25%LIDOLIDO研究研究左西孟旦提高患者长期生存率左西孟旦提高患者长期生存率Lancet 2002;360:196202两组用药两组用药6个月后死亡率比较个月后死亡率比较20%25%30%35%40%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）PLIDOLIDO研究：研究：左西孟旦安全性良好左西孟旦安全性良好Lancet 2002;360:1962027130 02 24 46 68 8101012121414心绞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦组（左西孟旦组（n=103）多巴酚丁胺组（多巴酚丁胺组（n=100）0 0

24、4 4事件发生例数（人）事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组左西孟旦临床研究：左西孟旦临床研究：联用多巴酚丁胺联用多巴酚丁胺Anesth Analg 2007;104:766-773*#CPB术：心肺旁路手术每搏指数（ml/m2）5040302010T0 T6 T12 T24 T48基线 CPB术#后15min整个手术结束多巴酚丁胺+左西孟旦组多巴酚丁胺+米力农组*进入ICU后时间（小时）联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农左西孟旦组米力农组研究目的：研究目的：持续持续

25、左西孟旦间隔多次给药能否给左西孟旦间隔多次给药能否给慢性慢性失代偿失代偿心衰患者更多获益？心衰患者更多获益？给药方法：给药方法：每隔每隔3周使用一次，持续使用周使用一次，持续使用5次，每次次，每次24小时。小时。观测指标：观测指标：每次给药之前后及末次给药后每次给药之前后及末次给药后30天检测天检测ECG和各项和各项生化指标生化指标Heart 2006;92:17681772.左西孟旦临床研究：左西孟旦临床研究：慢性心衰间隔多次使用慢性心衰间隔多次使用Heart 2006;92:17681772.左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构患者射血分数（%）患者NT-p

26、roBNP水平(pg/ml)22262322154796613021529入选患者：慢性失代偿心衰入选患者：慢性失代偿心衰给药方式：每隔给药方式：每隔3周使用一次。持续使用周使用一次。持续使用5次。次。射血分数射血分数 NT-proBNP水平水平左西孟旦临床研究：左西孟旦临床研究：慢性心衰持续使用慢性心衰持续使用左西孟旦左西孟旦-推荐使用推荐使用【半衰期】原药约为【半衰期】原药约为1小时；活性代谢物长达小时；活性代谢物长达75-80小时小时药物效应可持续一周药物效应可持续一周【首剂负荷】【首剂负荷】6-12g/kg，缓慢静脉推注，时间，缓慢静脉推注，时间 不得小于不得小于10min【维持剂量，

27、持续静脉滴【维持剂量，持续静脉滴 注注24h药代动力学特点药代动力学特点给药剂量给药剂量悦文使用举例悦文使用举例n n以以70kg70kg体重体重为例：为例：负荷剂量：负荷剂量：10g/kg10g/kg维持剂量：维持剂量：2424小时用量：小时用量：7070706024=10780g （）（）规格：支，需用规格：支，需用5%5%的葡萄糖水配置。的葡萄糖水配置。患者一周患者一周期期1 1支左右支左右前景展望前景展望 左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，势将成为作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，势将成为心衰治疗史上里程碑式的药物。心衰治疗史上里程碑式的药物。