肿瘤血管阻断剂一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物.ppt
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1、肿瘤血管阻断剂肿瘤血管阻断剂一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物黄建瑾黄建瑾 李军李军浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科212肿瘤血管靶向治疗的优势肿瘤血管靶向治疗的优势血管依赖性是实体肿瘤的共性血管依赖性是实体肿瘤的共性 广广谱谱血管内皮细胞分子表型有别于正常血管内皮细胞分子表型有别于正常 靶向靶向血管内皮细胞基因组稳定血管内皮细胞基因组稳定 不易耐药不易耐药213两种截然不同的血管靶向治疗模式两种截然不同的血管靶向治疗模式抑制肿瘤新生血管形成抑制肿瘤新生血管形成阻断已形成的肿瘤血管阻断已形成的肿瘤血管恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑
2、色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.214新生血管抑制剂新生血管抑制剂(Angiogenesis inhibitors,AIs)单克隆抗体:单克隆抗体:贝伐单抗贝伐单抗 小分子酪氨酸激酶抑制剂小分子酪氨酸激酶抑制剂 索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼 215特点特点适用于高度新生血管生成倾向适用于高度新生血管生成倾向 需长期用药需长期用药 对已形成的肿瘤血管无明显治疗作用对已形成的肿瘤血管无明显治疗作用新生血管抑制剂新生血管抑制剂(AIs)216新生血管抑制剂新生血管抑制剂(AIs)DC101(VEGFR-2单单克隆抗体克隆抗体)治疗后肿治疗后肿
3、瘤周边出现坏死瘤周边出现坏死恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.217新生血管抑制剂新生血管抑制剂(AIs)恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.DC101(VEGFR-2单单克隆抗体克隆抗体)治疗后血治疗后血流灌注局限于肿瘤中流灌注局限于肿瘤中心区域心区域218血管阻断剂血管阻断剂(Vascular disrupting agents,VDAs)单克隆抗体:单克隆抗体:3G4抗体抗体Tarvacin小分子血管阻断剂小分子血管阻断剂
4、微管解聚物微管解聚物黄酮类黄酮类 DMXAACA4PCA1PAVE8062ZD6126219血管阻断剂血管阻断剂(VDAs)特点特点适用于体积较大的肿瘤适用于体积较大的肿瘤 间断用药间断用药作用于肿瘤中心区域,周边残留环状肿瘤细胞作用于肿瘤中心区域,周边残留环状肿瘤细胞 2110血管阻断剂血管阻断剂(VDAs)恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.OXi-4503(CA4P第第二代衍生物)二代衍生物)治疗后治疗后肿瘤中心出现坏死肿瘤中心出现坏死2111血管阻断剂血管阻断剂(VDAs)恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。恶性黑
5、色素瘤裸鼠种植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.OXi-4503(CA4P第第二代衍生物)二代衍生物)治疗后治疗后血流灌注局限于肿瘤血流灌注局限于肿瘤周边周边2112小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物微管解聚物微管解聚物 微管蛋白微管蛋白亚基的秋水仙碱结合位点亚基的秋水仙碱结合位点 微管解聚、肌动蛋白和微管蛋白分离微管解聚、肌动蛋白和微管蛋白分离 细胞骨架破坏,形态改变细胞骨架破坏,形态改变 基底膜暴露,微血管血栓形成、基底膜暴露,微血管血栓形成、血流灌注下降和肿瘤血管渗透性升高血流灌注下降和肿瘤血管渗透性升高 2113小分子小分子VDAs-微管解
6、聚物微管解聚物肿瘤血管靶向治疗肿瘤血管靶向治疗.2007,第一版,第一版.2114小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物CA4P破坏破坏人脐静脉内皮细胞人脐静脉内皮细胞微管骨架并导致细胞形态发生变化。微管骨架并导致细胞形态发生变化。A是是CA4P作用前,作用前,B是是CA4P作用后。以抗微管蛋白作用后。以抗微管蛋白亚基抗体进行免疫染色。亚基抗体进行免疫染色。Blood 2002,99:2060-2069.2115小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物 考布他汀考布他汀A4(Combretastatin A4 phosphate,CA4P)CA4由南非的由南非的Combretum caf
7、frum的树皮中分离。的树皮中分离。Chinese chemical letters 2006,17(1):23-26.2116小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物100mg/kg的的CA4P对大鼠对大鼠P22肉瘤和正常组织血流的影响。肉瘤和正常组织血流的影响。Cancer Res 1999,59:1626-1634.2117小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物抗瘤谱抗瘤谱结肠癌结肠癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤卡波氏肉瘤卡波氏肉瘤脉络膜新生血管疾病脉络膜新生血管疾病血管靶向性血管靶向性 肿瘤靶向性肿瘤靶向性2118小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物
8、期临床试验期临床试验作者作者例数例数给药方案给药方案剂量范围剂量范围疗效疗效剂量限制毒性剂量限制毒性Rustin34d1,8,15 q4w5114mg/m2PR 1放疗后肠缺血、放疗后肠缺血、肿瘤痛、肿瘤痛、迷走神迷走神经性晕厥、运动经性晕厥、运动神经病、可逆性神经病、可逆性共济失调共济失调、心肌、心肌缺血和呼吸困难缺血和呼吸困难Stevenson37d1-5 q3w675mg/m2PR 1SD 14Dowlati25d1 q3w1890mg/m2CR 12119小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物期临床试验期临床试验 2007年年Oxigene公司公司CA4P(45、54和和63mg/
9、联合贝)联合贝伐单抗(伐单抗(10mg/kg共共14天)天)Ib期临床试验中期报告期临床试验中期报告:未发生未发生3/4度不良事件。度不良事件。入组入组11例,例,SD 4例,例,PD 2例。例。2120小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物期临床试验期临床试验 2007年年Oxigene公司启动公司启动CA4P治疗转移性甲状腺未分治疗转移性甲状腺未分化癌的关键注册研究化癌的关键注册研究:2/3 CA4P+卡铂及紫杉醇卡铂及紫杉醇拟招募拟招募180例例 1/3 卡铂及紫杉醇卡铂及紫杉醇 研究终点:研究终点:OS2121小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物CA1P(OXi-4503)
10、第二代第二代VDAs,CA4P的衍生物,抗肿瘤血管活性更强的衍生物,抗肿瘤血管活性更强CA4P和和CA1P治治疗前后疗前后C3H小鼠小鼠KHT肉瘤的肉瘤的DCE-MRI图像图像Clin Cancer Res 2006,12(13):4090-4094.2122小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物2次次CA4P或或CA1P治疗(治疗(0h1st,72h2nd)后)后C3H小鼠小鼠KHT肉瘤血流灌注变化肉瘤血流灌注变化 Clin Cancer Res 2006,12(13):4090-4094.2123小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物AVE8062(AC-7700)CA4P的衍生物
11、的衍生物,期临床试验期临床试验:作者作者例数例数给药方案给药方案剂量范围剂量范围疗效疗效剂量限制毒性剂量限制毒性Tolcher?d1,8,15 q4w4.540mg/m2?一过性心肌缺一过性心肌缺血、无症状的血、无症状的低血压和神经低血压和神经症状症状(30mg/m2)15.5mg/m2的的AVE8062即可减少肿瘤血流灌注即可减少肿瘤血流灌注2124小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物ZD6126 ZD6126分子式分子式 Cancer Research 2002,62:7247-7253.2125小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物ZD6126治疗后治疗后6小时小鼠小时小鼠Ca
12、NT乳癌种植瘤的血流灌注变化乳癌种植瘤的血流灌注变化 Cancer Research 2002,62:7247-7253.2126小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物期临床试验期临床试验作者作者例数例数给药方案给药方案剂量范围剂量范围疗效疗效剂量限制毒性剂量限制毒性Beerepoot 32q1w528mg/m2?心肌梗塞、肺心肌梗塞、肺栓塞、栓塞、LVEF减减少和疲乏少和疲乏LoRusso 35q3w55112mg/m2?9q2w4080mg/m2?Gadgeel?d1 q3w5112mg/m2?2127小分子小分子VDAs-微管解聚物微管解聚物正在进行的正在进行的期临床试验期临床试验
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