角膜移植的免疫学研究进展.ppt

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1、 角膜移植可称为最古老、最成功的器官移植。角膜移植可称为最古老、最成功的器官移植。然而，角膜移植的排斥问题仍是导致移植失败的然而，角膜移植的排斥问题仍是导致移植失败的主要问题。主要问题。角膜营养不良角膜营养不良的病例进行角膜移植效果较满意的病例进行角膜移植效果较满意获得性的角膜混浊移植获得性的角膜混浊移植效果不及心、肾移植效果不及心、肾移植 如何提高角膜移植的成功率如何提高角膜移植的成功率？角膜是眼球中位于虹膜和孔之前一层透明覆盖物角膜是眼球中位于虹膜和孔之前一层透明覆盖物角膜移植过程中的免疫机理角膜移植过程中的免疫机理角膜手术的过程简介角膜手术的过程简介抗角膜移植排斥策略与展望抗角膜移植排斥

2、策略与展望最新研究知识补充最新研究知识补充一、角膜移植过程中的免疫机理一、角膜移植过程中的免疫机理u参与角膜移植排斥的抗原参与角膜移植排斥的抗原 u 新生淋巴管与抗原提呈新生淋巴管与抗原提呈u角膜排斥中的信号传导角膜排斥中的信号传导uACAID与角膜移植的免疫耐受形成与角膜移植的免疫耐受形成返回一、参与角膜移植排斥的抗原一、参与角膜移植排斥的抗原角膜植片的排斥需要角膜植片的排斥需要3 3过程：过程：供体抗原的释放供体抗原的释放识别并被传输识别并被传输到淋巴组织到淋巴组织 抗原被处理，抗原被处理，并产生特异性并产生特异性免疫细胞免疫细胞 机体通过细胞和机体通过细胞和和体液免疫途径和体液免疫途径攻

3、击移植片攻击移植片 有学者曾经通过实验证实角膜的上皮、基质和内皮均有学者曾经通过实验证实角膜的上皮、基质和内皮均能够单独地诱发排斥反应能够单独地诱发排斥反应 ，说明，说明HLAHLA抗原在角膜的上述各抗原在角膜的上述各层均可表达层均可表达 研究证明：研究证明：HLA HLA 类抗原主要表达于角膜上皮层，而类抗原主要表达于角膜上皮层，而极少在基质和内皮表达；极少在基质和内皮表达；HLA HLA 类抗原表达于角膜上皮和类抗原表达于角膜上皮和角膜基质，尤其在角膜缘部角膜基质，尤其在角膜缘部 MHC配型是否能延长角膜植片的存活一直是目前争论的话题配型是否能延长角膜植片的存活一直是目前争论的话题 u 一

4、个研究中心对一个研究中心对419419例经过例经过HLAHLA配型配型的患者研究发现并没能有效的患者研究发现并没能有效减少排斥的发生减少排斥的发生 u另一小组随访另一小组随访16811681例角膜移植患者认为例角膜移植患者认为HLAHLA配型能够显著延长角配型能够显著延长角膜植片的存活时间膜植片的存活时间 u有学者通过有学者通过交叉配型交叉配型实验发现受体对供体的抗实验发现受体对供体的抗HLAHLA抗体的存在与抗体的存在与角膜排斥并无直接关系角膜排斥并无直接关系 u有学者通过动物实验证明在角膜移植排斥中，相比有学者通过动物实验证明在角膜移植排斥中，相比MHCMHC，次要组，次要组织相容性抗原具

5、有重要意义，它可能是角膜植片存活的主要障碍织相容性抗原具有重要意义，它可能是角膜植片存活的主要障碍 由此，由此，MHCMHC在启动角膜植片排斥中起重要作用而非全部，在启动角膜植片排斥中起重要作用而非全部，在在低危低危的角膜移植中次要组织相容抗原在引起排斥方面起的角膜移植中次要组织相容抗原在引起排斥方面起着重要作用着重要作用 MHCMHC是是参与抗原提呈参与抗原提呈的主要分子，它提呈的是的主要分子，它提呈的是肽类抗原肽类抗原，近来的研究发现，非肽类抗原也可以被提呈给近来的研究发现，非肽类抗原也可以被提呈给T T淋巴细胞引淋巴细胞引起免疫反应起免疫反应血型抗原血型抗原在植片排斥中的作用也引起了人们

6、的重视在植片排斥中的作用也引起了人们的重视 虽然血型抗原是不会引起虽然血型抗原是不会引起T T细胞攻击的糖类，但在细胞攻击的糖类，但在血浆酶血浆酶的的作用下就具有了抗原的结构作用下就具有了抗原的结构 返回二、新生淋巴管与抗原提呈二、新生淋巴管与抗原提呈 抗原提呈是引起免疫排斥的关键环节，正常角膜组织没有抗原提呈是引起免疫排斥的关键环节，正常角膜组织没有抗原提呈细胞（抗原提呈细胞（APCAPC）的存在）的存在 最近有研究表明角膜移植术后在出现新生血管的同时往往最近有研究表明角膜移植术后在出现新生血管的同时往往有新生淋巴管的出现，在一定的刺激下新生淋巴管可独立出有新生淋巴管的出现，在一定的刺激下新

7、生淋巴管可独立出现，同时在角膜移植排斥的病人并不是全部出现新生血管，现，同时在角膜移植排斥的病人并不是全部出现新生血管，以上种种均提示以上种种均提示新生淋巴管新生淋巴管在抗原提呈中可能扮演着独特的在抗原提呈中可能扮演着独特的角色，对新生淋巴管的深入研究可能为抗角膜移植排斥提供角色，对新生淋巴管的深入研究可能为抗角膜移植排斥提供一个新的思路一个新的思路。返回三、角膜排斥中的信号传导三、角膜排斥中的信号传导 在器官移植的在器官移植的急性排斥反应急性排斥反应和和加速性排斥反应中加速性排斥反应中，最早识，最早识别带有外源性别带有外源性MHCMHC器官的细胞是器官的细胞是CD4CD4+T T。由于。由于

8、CD4CD4+T T细胞的活化、细胞的活化、分泌细胞因子，可激活分泌细胞因子，可激活CD8CD8+T T细胞和细胞和B B细胞而引起免疫应答，细胞而引起免疫应答，最终将移植片排除。最终将移植片排除。CD4CD4+T T淋巴细胞表面受体（淋巴细胞表面受体（TCRTCR）与）与APCAPC细胞表面的细胞表面的MHC MHC 类分子结合形类分子结合形成复合体（成复合体（TCR/MHCTCR/MHC），对抗原进行），对抗原进行识别识别，进而通过信号的传递使，进而通过信号的传递使CD4CD4+T T淋淋巴细胞活化、增殖，并产生多种淋巴因子，在些淋巴因子的作用下，巴细胞活化、增殖，并产生多种淋巴因子，在些

9、淋巴因子的作用下，CD8CD8+T T淋巴细胞活化增殖，并对角膜植片表现淋巴细胞活化增殖，并对角膜植片表现细胞毒性细胞毒性作用作用 淋巴因子淋巴因子因此，阻断因此，阻断TCR/MHC复合体的形成就会延长角膜植片的存活复合体的形成就会延长角膜植片的存活返回四、四、ACAID与角膜移植的免疫耐受形成与角膜移植的免疫耐受形成 目前认为，角膜的免疫赦免已经超出了角膜的无血管因素，而与前房目前认为，角膜的免疫赦免已经超出了角膜的无血管因素，而与前房有关，称之为前房相关性免疫偏离（有关，称之为前房相关性免疫偏离（anterior-chamber-associated anterior-chamber-as

10、sociated immune deviationimmune deviation，ACAIDACAID）,它主要表现为对抗原特异性的迟发性超敏它主要表现为对抗原特异性的迟发性超敏反应的抑制；对补体结合抗体的抑制；对其他体液免疫的保留。反应的抑制；对补体结合抗体的抑制；对其他体液免疫的保留。ACAIDACAID的的发生与调理发生与调理T T细胞所释放的可溶的细胞成分有关，眼前节的正常结构及免细胞所释放的可溶的细胞成分有关，眼前节的正常结构及免疫微环境的存在是疫微环境的存在是ACAIDACAID的前提，这其中是通过复杂的细胞因子网络相互的前提，这其中是通过复杂的细胞因子网络相互制约和调控的结果。

11、制约和调控的结果。返回二、角膜手术的过程简介二、角膜手术的过程简介角膜是眼球中位于虹膜和孔之前一层透明覆盖物角膜因感染、损伤或遗传性疾病而导致混浊使视力严重下降。以角膜的外缘为切口。移除旧角膜，然后将新角膜缝合上 间断缝合，一般16针，连续缝合2224针 间断缝合易于术后调整缝线减少散光，间断缝合易于术后调整缝线减少散光，连续缝合刺激小，伤口封闭严，减少手术时间连续缝合刺激小，伤口封闭严，减少手术时间 角膜移植术可在角膜移植术可在局麻局麻情况下施行。以角膜的外缘为切口。情况下施行。以角膜的外缘为切口。角膜移植术的成功率较高，被移植的角膜的生存期也是相当长的。角膜移植术的成功率较高，被移植的角膜

12、的生存期也是相当长的。返回三、抗角膜移植排斥策略与展望三、抗角膜移植排斥策略与展望药物药物 提高供受体组织相容性提高供受体组织相容性基因治疗基因治疗 其他其他返回一、药物一、药物化学免疫抑化学免疫抑制剂制剂 抗体类药物抗体类药物 非特异性抗增殖类药物非特异性抗增殖类药物（皮质类固醇激素）（皮质类固醇激素）抑制抑制IL-2IL-2生成的药物生成的药物 （KF506KF506）抑制生长因子传递的药抑制生长因子传递的药物物（雷帕霉素（雷帕霉素 ）特异性抑制淋巴细胞增殖的药特异性抑制淋巴细胞增殖的药物物 （霉酚酸酯霉酚酸酯 ）针对细胞因子及其受体的生物制针对细胞因子及其受体的生物制剂剂（抗（抗IL-2

13、RIL-2R单克隆抗体单克隆抗体 ）阻断共刺激信号的单克隆抗体阻断共刺激信号的单克隆抗体和融合蛋白和融合蛋白 返回三、基因治疗三、基因治疗 基因治疗是指通过特定靶细胞表达原本不表达的基因治疗是指通过特定靶细胞表达原本不表达的目的基因，或通过特定的方式目的基因，或通过特定的方式关闭、抑制关闭、抑制异常表达异常表达的基因，以达到治疗疾病的目的。由于眼睛位置表的基因，以达到治疗疾病的目的。由于眼睛位置表浅，角膜内皮是浅，角膜内皮是单层结构单层结构，角膜植片易于保存和操，角膜植片易于保存和操作简便的特点，使得角膜植片在手术之前易于进行作简便的特点，使得角膜植片在手术之前易于进行基因修饰基因修饰。有学者

14、通过重组。有学者通过重组腺相关病毒载体腺相关病毒载体将目的将目的基因转染到角膜内皮细胞，通过目的基因的表达成基因转染到角膜内皮细胞，通过目的基因的表达成功地控制眼内炎症功地控制眼内炎症 返回四、补充四、补充 12月月5日的日的科学科学杂志报道说，在孕妇体内，来自母杂志报道说，在孕妇体内，来自母亲的细胞会进入胎儿体内，而胎儿的免疫系统则会学着来容亲的细胞会进入胎儿体内，而胎儿的免疫系统则会学着来容忍它们，而不是像日后攻击其它外来异物那样对它们发动攻忍它们，而不是像日后攻击其它外来异物那样对它们发动攻击。这种耐受性至少会持续到成年期之初，这可解释为什么击。这种耐受性至少会持续到成年期之初，这可解释

15、为什么那些需要器官移植的，容易对那些与他们母亲的组织相类似那些需要器官移植的，容易对那些与他们母亲的组织相类似的组织有耐受性。的组织有耐受性。四、补充四、补充 加州大学旧金山分校加州大学旧金山分校JeffMoldJeffMold及同事报告说，他们及同事报告说，他们通过研究人类组织发现，有令人惊诧的大量的孕妇细胞会进通过研究人类组织发现，有令人惊诧的大量的孕妇细胞会进入胎儿的入胎儿的淋巴结淋巴结。这些细胞在那里会诱导一群调节性的。这些细胞在那里会诱导一群调节性的T T细细胞来抑制胎儿对母体细胞的免疫反应。与小鼠的免疫系统相胞来抑制胎儿对母体细胞的免疫反应。与小鼠的免疫系统相反，人类胚胎的反，人类胚胎的T T细胞看来在受到母体抗原的刺激时非常容细胞看来在受到母体抗原的刺激时非常容易成为调节性的易成为调节性的T T细胞。研究人员表示，在出生之后，这些细胞。研究人员表示，在出生之后，这些调节性的调节性的T T细胞会继续抑制针对母体细胞的免疫反应细胞会继续抑制针对母体细胞的免疫反应 组员：组员：冯丹冯丹杨娜杨娜肖单丽肖单丽何丽荣何丽荣