革兰阴性菌耐药及治疗.ppt

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1、革兰阴性菌耐药及治疗革兰阴性菌耐药及治疗抗生素抗生素抗生素抗生素AntibioticAntibiotic抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物 Antimicrobial agentsAntimicrobial agents抗菌药抗病毒药抗菌药抗病毒药抗菌药抗病毒药抗菌药抗病毒药抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物 Antibacterial agentsAntibacterial agents抗生素合成抗菌药抗生素合成抗菌药抗生素合成抗菌药抗生素合成抗菌药抗感染药物抗感染药物抗感染药物抗感染药物 Anti-Anti-infectivesinfectives抗微生物药抗寄生虫药抗微生物药

2、抗寄生虫药抗微生物药抗寄生虫药抗微生物药抗寄生虫药几个概念临床常用抗菌药物临床常用抗菌药物-内酰胺类（内酰胺类（-lactams）抗生素）抗生素氨基糖苷类（氨基糖苷类（Aminoglycesides）抗生素）抗生素 大环内酯类（大环内酯类（Macrolides）抗生素）抗生素 喹诺酮类（喹诺酮类（Quinolones）药物）药物 糖肽类（糖肽类（Glycopeptides）抗生素）抗生素恶唑烷酮类（恶唑烷酮类（Oxazolidine）其他类抗菌药物其他类抗菌药物 革兰阳性菌 革兰阴性菌细菌分类、命名及药敏报告革兰染色：丹麦革兰染色：丹麦Christain Gram(1884)细菌初步分类细菌初

3、步分类 G+coccus G+G+bacillus G G-coccus G-G-bacillus细菌分类与命名细菌分类与命名林奈双命名法：属名林奈双命名法：属名+种名种名 Staphylococcus aureus 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 Escherichia Coil 大肠埃希菌大肠埃希菌最基本分类单位：种最基本分类单位：种 洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌亚种、型、群亚种、型、群v 木糖产碱杆菌木糖氧化木糖产碱杆菌木糖氧化亚种亚种v 大肠埃希菌大肠埃希菌：ETEC、EIEC、EHEC、EPEC、v A、B、C、G、D群群链球菌链球菌 抗菌药物敏感试验抗菌药物敏感试验 Antibi

4、otic susceptibility test,AST84021 Tetracycline(ug/ml)MIC=2 ug/mlDetermination of MICChlAmpEryStrTetDisk Diffusion Test纸片扩散法（纸片扩散法（K-B法）法）药敏标准不一致也有差异药敏标准不一致也有差异CLSI与与UCARST折点不一样折点不一样通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌 多重耐药菌（多重耐药菌（MDR）：不同菌种）：不同菌种 定义不完全一致定义不完全一致 多重耐药菌（多重耐药菌（Multidrug-resis

5、tance)：对以下对以下3类抗菌药物耐药类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氟喹诺酮类氨基糖苷类氨基糖苷类Clin Infect Dis 2006;43 Suppl 2:S43-8Clin Microbiol Rev 2008;21:538-82N Engl J Med 2008;358:1271-81针对主要非发酵菌针对主要非发酵菌MDR-PDR-XDRMDRMDRMult

6、i Drug ResistantPDRPDRPan Drug Resistant(泛耐药泛耐药)XDRXDRExtensive Drug Resistant(大量大量/广泛广泛/大规模耐药大规模耐药)Extreme Drug Resistant(极端极端/极度耐药极度耐药)XDRvsXDRXDRTextresistance to all but 1 or 2Extensive Drug ResistantExtreme Drug Resistantcompleteloss of antibiotic optionsMatthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1

7、121-1122David L.Paterson,et al.CID 2007:45(1):1179-1181MDRXDRPDRXDRPDRXDRMDRExtreme drug resistantPan drug resistantExtensive drug resistantMulti drug resistantXDRPDRMDRresistance to 3 classes of antimicrobial agentsresistance to all but 1 or 2resistance to allamong those drugsavailable at the time

8、in most parts of the world potentially effectiveMatthew E.Falagas,et al.CID 2008:46(1):1121-11221.Antipseudomonal penicillins2.Cephalosporins3.Carbapenems4.Monobactams5.Quinolones6.Aminoglycosides 7.PolymyxinsPDRP.aeruginosaA.baumannii1.Antipseudomonal penicillins2.Cephalosporins3.Carbapenems4.Monob

9、actams5.Quinolones6.Aminoglycosides 7.Polymyxins8.Sulbactam9.Tetracycline10.TigecyclineMatthew E.Falagas,et al.JMM,2006,55,16191629当今世界主要的当今世界主要的MDR、XDR、PDR1.甲氧西林耐药金葡菌甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)2.万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌(VRE)和金葡菌和金葡菌(VRSA)3.产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌4.高产头孢菌素酶肠杆菌科细菌高产头孢菌素酶肠杆菌科细菌5

10、多重耐药多重耐药 耐药耐药 铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌多重耐药菌流行时期多重耐药菌流行时期感染治疗感染治疗有效性有效性细菌耐药性细菌耐药性增加增加AntibiotictreatmentA balancing actA balancing actAppropriate initial antibiotic treatmentAvoidunnecessaryantibioticsNotJustAppropriateTherapy:RAPIDTherapyinSepticShockDelay in treatment(hours)from hypotension onse

11、t to effective antimicrobial therapySurvivial(%)Each hour of delay carries 7.6%reduction in survivalKumaretal.CritCareMed2006;34:1589-1596.2154patientswithsepticshock78.9%goteffectiveantimicrobialtherapy迅速的合理的治疗重要吗？产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌引起的菌血症21天病死率Tumbarelloetal,AntimicrobAgentsChemother51:1987

12、94,2007定义：首次血培养阳性，定义：首次血培养阳性，72小时后应用体外敏感的抗菌药物进行初次治疗。小时后应用体外敏感的抗菌药物进行初次治疗。DoesInappropriateTherapyResultFromAntibioticResistance?InappropriatetherapyismorelikelyifantibioticresistanceispresentAntibiotic-resistantorganismsaremorecommonlyassociatedwithinappropriatetherapyAdapted from Kollef MH.Clin Inf

13、ect Dis.2000;31(suppl 4):S131S138.Inappropriate treatment(%)010203040Acinetobacterspp.Pseudomonas aeruginosaS.aureusOtherKlebsiella pneumoniae肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌 临床关注的主要临床关注的主要-内酰胺酶内酰胺酶超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpC酶酶)极少数菌株产碳青霉烯酶极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶碳青霉烯酶KPC)MDRXDR产产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加菌株血行感染死亡率显著增加（

14、Meta分析）分析）产产ESBLsESBLs菌株与不菌株与不产产ESBLsESBLs菌株血行菌株血行感染死亡率比较的感染死亡率比较的MetaMeta分析分析包括包括1616个研究个研究产产ESBLsESBLs菌株菌菌株菌血症死亡率显血症死亡率显著增加著增加(pooled RR 1.85,95%CI 1.392.47,P 0.001）Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicrev

15、iewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913920病人伴发热病人伴发热感染性疾病感染性疾病非感染性疾病非感染性疾病病毒病毒细菌细菌结核结核真菌真菌寄生虫寄生虫G GG G疗效好疗效好疗效不好疗效不好停药或降阶梯停药或降阶梯调调 整整根据耐药状况根据耐药状况经验性治疗经验性治疗取相应取相应标本进标本进行病原行病原学检测学检测根据检测结果调整抗生素根据检测结果调整抗生素临床病情的判定临床病情的判定 发热（发热（3838 C C）或低温（）或低温（3636 C C）寒战寒战 白白细细胞胞增增多多（计计数数大大于于

16、1010，000000 10109 9/L/L，特特别别有有“核核 左移左移”未成熟的或杆状核的白细胞）未成熟的或杆状核的白细胞）粒细胞减少（成熟的多核白细胞粒细胞减少（成熟的多核白细胞1000512512512100%PRL/CA#8-51225651230%20%50%TZP64-512128512030%70%TZP/CA8-5121651255%20%25%SCF16-128641285%25%75%SCF/CA0.5-3223285%15%0%CEP256256256100%CEP/CA1-256425670%10%20%CAZ8-2561625615%50%35%CAZ/CA1-1

17、28412875%25%CTX64-2561282560%100%CTX/CA2560.2525675%25%CN0.5-256825645%55%AK2-256425650%50%FEP25670%525%IMP0.06-640.256490%10%CIP2561625640%60%FOX2-256425660%535%产产ESBLs菌株血行感染：病死率增加菌株血行感染：病死率增加的危险因的危险因素之一素之一广谱头孢菌素的治疗广谱头孢菌素的治疗BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscheric

18、hia coli andKlebsiella pneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.45744581产产ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染：头孢菌素的经验性头孢菌素的经验性治疗疗效判断治疗疗效判断与与MIC的相关性的相关性BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichia coli andKlebs

19、iella pneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.45744581Susceptible：MIC=8ug/mlMICs=8 ug/ml折点？折点？头孢他啶对产头孢他啶对产ESBLs菌株菌株MIC分布分布产产ESBLs菌株感染：菌株感染：头孢菌素的经验性治疗头孢菌素的经验性治疗疗效判断疗效判断与与MIC的相关性的相关性ESBLsESBLs检测检测？更改折点更改折点临床病例资料临床病例资料ESBLs检测的必检

20、测的必要性要性抗菌药物抗菌药物的选择的选择 头孢菌素治疗对其头孢菌素治疗对其敏感的敏感的产产ESBLsESBLs菌株菌株的的严重感染严重感染仍导致仍导致治疗的失败治疗的失败 临床微生物实验临床微生物实验室指导临床合理室指导临床合理选择抗菌药物选择抗菌药物产产ESBLsESBLs菌株的菌株的严重感严重感染染不适合选择头孢菌不适合选择头孢菌素作为起始经验性治素作为起始经验性治疗！（即使药敏提示疗！（即使药敏提示敏感）敏感）产产ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染：不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较氟喹诺酮类氟喹诺酮类部分临床研究证实环丙沙星治疗产部分临床研究证实环丙沙星治

21、疗产ESBLs菌株感染的有效性菌株感染的有效性但产但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！中国台湾，中国台湾，20%20%的产的产ESBLESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药亚洲其他地区的产亚洲其他地区的产ESBLsESBLs菌株环丙沙星耐药率很高菌株环丙沙星耐药率很高美国，产美国，产ESBLsESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如19991999年年1515家医院中的家医院中的3434肺克产肺克产ESBLsESBLs，其中仅，其中仅4242对环丙沙星敏感对环丙沙星敏感尤其是中国大陆尤其是

22、中国大陆BellJM,etal.Prevalenceofextendedspectrumb-lactamase(ESBL)-producingclinicalisolatesintheAsia-PacificregionandSouthAfrica:regionalresultsfromSENTRYAntimicrobialSurveillanceProgram(199899).DiagnMicrobiolInfectDis2002;42:1938.YuWL,etal.Molecularepidemiologyofextendedspectrumb-lactamase-producing,fl

23、uoroquinolone-resistantisolatesofKlebsiella pneumoniae inTaiwan.JClinMicrobiol2002;40:46669.QualeJM,etal.Molecularepidemiologyofacitywideoutbreakofextended-spectrumb-lactamaseproducingKlebsiella pneumoniae infection.ClinInfectDis2002;35:83441.产产ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染：不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较Clinic

24、alInfectiousDiseases2003;39:317碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素产产ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染：不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较不同抗菌药物治疗方案不同抗菌药物治疗方案30天天病死病死率率比较比较：Thirty-day mortality rates碳青霉烯类碳青霉烯类 12.9%(8 of 62)环丙沙星环丙沙星 10.3%(3 of 29）头孢菌素头孢菌素 26.9%(7 of 26)氨基糖苷类氨基糖苷类26.9%(7 of 26)选择选择碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素作作为产为产ESBLs菌株感染的经菌株感染的经验性治

25、疗的合理性！验性治疗的合理性！BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichia coli andKlebsiella pneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.45744581存活率存活率产产ESBLs菌株感染：菌株感染：抗菌药物的选择抗菌药物的选择产产ESBLsESBLs菌株感染：非碳青霉烯菌株感染：

26、非碳青霉烯类抗生素治疗病死率高于碳青类抗生素治疗病死率高于碳青霉烯类抗生素霉烯类抗生素头孢菌素治疗与产头孢菌素治疗与产ESBLsESBLs菌株血菌株血行感染疗效较差行感染疗效较差头孢菌素治疗对其敏感的产头孢菌素治疗对其敏感的产ESBLsESBLs菌株的严重感染疗效仍差菌株的严重感染疗效仍差更慎重的选择碳青霉烯类更慎重的选择碳青霉烯类抗生素作为治疗产抗生素作为治疗产ESBLsESBLs菌菌株感染的起始治疗的合理株感染的起始治疗的合理性！性！根据病人的疾病及病情根据病人的疾病及病情根据微生物的耐药性根据微生物的耐药性Reference：Cheol-InKangetal.BloodstreamInf

27、ectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.45744581Schiappaetal.Ceftazidime-resistantKlebsiella pneumoniae andEscherichia coli bloodstreaminfection

28、acase-controlandmolecularepidemiologicinvestigation.J.Infect.Dis.1996.174:529536.Wong-Beringeretal.MolecularcorrelationforthetreatmentoutcomesinbloodstreaminfectionscausedbyEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniaewithreducedsusceptibilitytoceftazidime.Clin.Infect.Dis.2002.34:135146.Lautenbach,E.,etal

29、Extended-spectrumbeta-lactamase-producingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:riskfactorsforinfectionandimpactofresistanceonoutcomes.Clin.Infect.Dis.2001.32:11621171.DAVIDL.PATERSON,etal.OutcomeofCephalosporinTreatmentforSeriousInfectionsDuetoApparentlySusceptibleOrganismsProducingExtended-Spectr

30、umb-Lactamases:ImplicationsfortheClinicalMicrobiologyLaboratory.JCM2001,39:2206-2212产产ESBLs菌株感染菌株感染:抗菌药物的选择抗菌药物的选择Extended-Spectrum-Lactamases:aClinicalUpdateCLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,Oct.2005,p.657686根据病人的疾病及病情选择抗菌药物根据病人的疾病及病情选择抗菌药物国内国内ESBLs菌株感染治疗菌株感染治疗1.严重感染的病人：碳青霉烯类；严重感染的病人：碳青霉烯类；2.轻中度的感染：可选择复合

31、制剂（舒普深轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳效不佳 时可改碳青霉烯类；时可改碳青霉烯类；3.头霉素也可应用，但耐药比国外严重；头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4.环丙沙星环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星左右耐药；阿米卡星50%左左右耐药。右耐药。PrevalenceofESBLsCHINETsurveillance,China,2005-2008各地区产ESBL大肠和肺克的检出率大肠大肠=152株株肺克肺克=83株株产ESBLs大肠和肺克的耐药率大肠大肠=152株株肺克肺克=83株株患者，男性，患者，男性，58

32、岁，岁，因右上腹不适一周伴发热五天因右上腹不适一周伴发热五天（头孢呋辛（头孢呋辛4天）天）血常规：血常规：16.2*10E9/L,N(92%)CRP218mg/L胆石症，胆道感染胆石症，胆道感染败血症？败血症？何种抗菌药物？何种抗菌药物？选碳青霉烯类对吗选碳青霉烯类对吗?肝脓疡肝脓疡男性，男性，50岁，临安人岁，临安人发热，白细胞高，发热，白细胞高，CRP高高 B超，超，CT报告肝脓疡报告肝脓疡头孢曲松和甲硝唑头孢曲松和甲硝唑舒普深舒普深但但白细胞，白细胞，CRP仍高仍高B超，超，CT报告肝脓疡基本吸收报告肝脓疡基本吸收如何处理？如何处理？如果是腹腔如果是腹腔,胆道胆道,泌尿道感染时泌尿道感染

33、时:经验性治疗首先要覆盖经验性治疗首先要覆盖:大肠埃希菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌China:7-Centre survey%resistance(community)All(1651)E.coli(953)Klebsiella(357)EnterobacterCitrobacter,Serratia(175)ESBL+ve?1617?Imipenem0000Ertapenem0000Cefotaxime14.714.415.425.1Ceftazidime(5.9)(2.7)(8.1)20.0Pip/taz9.57.113.221.7Ciprofloxacin40.850.625.2

34、22.9Linget al AAC2006,50,374 Species Distribution of GNB Causing IAIs Species Distribution of GNB Causing IAIs 2,292 Isolates,ChinaChina,SMART,2002-200,SMART,2002-2007 7RatesofESBL-producingRatesofESBL-producingE.coliE.coliandandK.pneumoniaeK.pneumoniaefromfromCommunity-onsetCommunity-onset(Datafrom

35、SMART48hinChina)(DatafromSMART48hinChina)MICMIC024680.11.010.0100.0ConcentrationConcentration(mcg/mL)(mcg/mL)Time(h)Time(h)RapidInfusion(30min)ExtendedInfusion(3h)Meropenem500mgAdministeredasa0.5-Houror3-HourInfusionMICMICMICTreatmentofMultidrugResistantBurkholderia cepaciaWithProlongedInfusionMerop

36、enemMeropenem 2 g infused over 3 hours q 8 hMeropenem 2 g infused over 3 hours q 8 hTime(h)Time(h)ConcentrationConcentration(mcg/mL)(mcg/mL)08162432400.1110100MIC=16 mcg/mLTMICexposurewas40%and52%ofthedosingintervalatMICsof16and8mcg/mL,respectively.KutiJL,etal.Pharmacotherapy2004;24:1641-5.MIC=8 mcg

37、/mLTimeAboveMICPredicts-lactamEfficacyBacteriostaticandbactericidalactivityof-lactamsdependondurationoftimethatfreedruglevelsexceedMIC1Carbapenemshaveshortest%timeMICrequirementcomparedtopenicillinsandcephalosporins11.DrusanoGL.Nat Rev Microbiol.2004;2:289-300.%Time MICStatic(%)Bactericidal*(%)Cepha

38、losporins35-4060-70Penicillins3050Carbapenems2040*3logreductionincolony-formingunits.MIC=minimuminhibitoryconcentrationMICandMortality:Gram-negativeBacteremiaBhat SV et al,Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4390Tam VH et al,Clin Infect Dis 2008;46:862治疗细菌感染的抗菌药物选择治疗细菌感染的抗菌药物选择最可能的病原菌什么？最可能的病原菌什么？培养

39、阴性时？培养阴性时？多种菌种被培养出来时？多种菌种被培养出来时？对阳性结果的正确判定？对阳性结果的正确判定？耐药性的评估耐药性的评估:是否为耐药菌？是否为耐药菌？MDR、XDR、PDR机会有多少？机会有多少？病情的评估：是否重症感染？病情的评估：是否重症感染？各种评估指标各种评估指标 CRP、PCT等等合理给药方案：合理给药方案：PK/PD参数优化参数优化 WHOhascalledforaglobalresponseAntibioticsResistanceisanurgentglobalproblemTheuseofgloves(CDC)MMWR,2002,51:RR-16Fundamentals:“Wearing gloves does not replace the need for handwashing”gloves after caring for a patient.Do not wear the same pair of gloves for the care of more then one patient.”“Failure to change gloves between patient is an infection control hazard”.LookattheglovesPhotofromSCMPThankyouforattention!