口服固体制剂生产工艺及关键控制点.pptx

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1、LOGO口服固体制剂生产工艺及关键控制点口服固体制剂生产工艺及关键控制点口服固体制剂生产工艺及关键控制点口服固体制剂生产工艺及关键控制点口服固体制剂概述一一片剂生产工艺及关键控制点二二三三四四目录五五胶囊剂生产工艺及关键控制点颗粒剂生产工艺及关键控制点一、口服固体制剂概述口服固体制剂主要指片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂等，占国内外药典收载的品种数60%以上。固体制剂的特点与液体制剂比，理化性质稳定，生产制造成本较低，服用、携带方便；制备过程前处理单元操作相同，保证药物均匀混合、剂量准确，剂型间有 密切联系；药物在体内先溶解才能透过生物膜经吸收进入血液循环。概述一、口服固体制剂概述药物粉碎过

2、筛混合造粒压片散剂颗粒剂胶囊剂片剂固体制剂工艺流程关系一、口服固体制剂概述定义：系指采用压制或模制的方法制成的含药片状（或其他形状）固体制剂。片剂特点 剂量准确，含量均匀化学稳定性较好（受外界影响小，包衣也可加以保护）方便（携带、服用）生产机械化、自动化程度高不足p幼儿和昏迷的病人使用不方便p辅料的加入影响溶出和生物利用度p如含挥发油成分久贮将不稳定片剂一、口服固体制剂概述定义：系指将药物用适宜的方法加工后（粉末、颗粒、微丸或液体），加入适宜的辅料填充于空心胶囊或密封软质囊材中的固体制剂。胶囊剂特点能掩盖药物的不良气味可提高药物稳定性分散快、吸收好、生物利用度高液体药物的固体剂型化可延缓药物的

3、释放和定位释药胶囊剂一、口服固体制剂概述定义：系将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂。一般按其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。颗粒剂特点溶出和吸收速度快可以直接吞服，也可以冲入水中饮入应用和携带比较方便颗粒剂口服固体制剂概述一一片剂生产工艺及关键控制点二二三三四四目录胶囊剂生产工艺及关键控制点颗粒剂生产工艺及关键控制点二、片剂生产工艺及关键控制点u普通片：外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度u包衣片：外观（色泽、光洁度）、重差、溶出度u速释片（分散片、口崩片）：分散均匀性u缓、控释片：释放度u肠溶片：pH1.2不崩，pH6.8全崩u咀嚼片：硬度（适中）与口感(清凉感

4、无砂砾感）u泡腾片：枸橼酸+碳酸氢钠（发泡量，5分钟崩）u含片：崩解时限（各片均不应在10分钟内全部崩解或溶化）主要片剂及质量关键点二、片剂生产工艺及关键控制点中药提取投料提取分离浓缩干燥包装出渣醇沉蒸馏中药提取工艺流程简图n提取：水提、醇提；动态、静态提取；多能提取、索氏提取等。n分离：筛网分离；离心分离；膜分离等。n浓缩：三效浓缩；球形真空浓缩；蒸发浓缩；膜浓缩等。n干燥：喷雾干燥；真空干燥；烘干等。二、片剂生产工艺及关键控制点中药传统提取技术易堵塞出料口中药提取煎煮时间长得率低，出料口密封圈易老化，造成安全隐患现场药渣、残留液遍地工作强度大生产环境温度高、湿度大2、中药传统提取技术、中

5、药传统提取技术中药传统提取：下开盖出料方式，双效浓缩缺点缺点二、片剂生产工艺及关键控制点“吊篮式循环提取”技术改善了工作环境，降低了劳动强度，提高了生产安全性。中药材分布相对均衡，不易破碎，堆积程度低，缩短了提取时间。增加了与溶媒的接触面积，提高了药液纯度、澄清度、得率，及药效。循环提取密集、通透小孔的篮体中上进上出的自动进出料方式图1 传统提取罐 图2 吊篮提取罐二、片剂生产工艺及关键控制点浓缩方式2、中药传统提取技术1）中药传统单、双效浓缩蒸发温度高管道易结垢不适宜热敏性、粘稠性中药材的浓缩节能、环保、高效2）MVR浓缩国际先进的余热节能技术，无污染传统蒸发器的升级换代降低能耗、减少对环境

6、的污染以及污染物的排放，实现低温浓缩。耗能高，效率低，不环保升级二、片剂生产工艺及关键控制点浓缩方式2、中药传统提取技术、中药传统提取技术MVR浓缩技术原理：利用高能效蒸汽压缩机压缩从蒸发器产生的二次蒸汽，把电能转换成热能，提高二次蒸汽的焓，被提高热能的二次蒸汽打入蒸发室进行加热，以达到循环利用二次蒸汽已有热能，从而可以不需要外部鲜蒸汽，依靠蒸发器自循环来实现蒸发浓缩。MVR原理图原理图二、片剂生产工艺及关键控制点中药提取关键点2、中药传统提取技术、中药传统提取技术u投料：药材核对、投料药材规格检查、数量。u热回流煎煮：加水量、煎煮方式、每次浸泡时间，提取次数等。u浓缩：温度、真空度、浓缩液比

7、重控制。u醇沉：加入乙醇浓度、速度、醇沉浓度、冷藏温度及时间。u醇沉回收浓缩：回收乙醇温度控制、真空度控制。一、口服固体制剂概述片剂生产工艺流程图二、片剂生产工艺及关键控制点粉碎机制粒机干燥机压片机高效包衣机铝塑包装机塑瓶包装机筛粉机混合机整粒机总混机糖衣锅制粒工序压片工序包衣工序内包工序备料工序片剂各工序设备（制剂）二、片剂生产工艺及关键控制点原辅料的预处理包括粉碎和过筛。目的破坏晶型（脆碎度）、增加表面积（溶出度）、减小粒径（均匀性）。固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。过筛是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。粉碎、过筛二、片剂生产工艺及关键控

8、制点粉碎、过筛设备万能粉碎机物料由加料斗进入粉碎室，固定齿盘与转动齿盘交错排列，转动齿盘高速旋转产生离心力使物料甩向外围，齿盘的撞击使物料粉碎成一定粒度穿过筛板。是以冲击粉碎为主的粉碎设备。结构简单，操作维护方便。图 万能粉碎机1.料斗 2.转盘 3.冲击柱 4.固定盘 5.筛圈 6.出料二、片剂生产工艺及关键控制点气流粉碎机其粉碎机理是利用流速近于或高于音速的气流将粒子加速，使粒子间以及粒子与器壁间发生碰撞、冲击、研磨而被粉碎，从而达到超微粉碎的目的，有跑道式、圆盘式和对喷式等类型。特点粉碎强度大，粉碎效率高;粉碎过程温度不升高;物料粉碎时间短;产品颗粒规整、表面光滑，粒度极细、分布范围窄;

9、动力消耗较大。二、片剂生产工艺及关键控制点振荡筛筛面上的物料作复杂的相对运动，粒径小于筛孔的物料通过筛面落下，不能过筛的物料由排料端卸出。二、片剂生产工艺及关键控制点粉碎、过筛关键点u要求供应商（原料）粒度符合要求（质量协议）。u过筛：手工筛，微量物料的分散（等量稀释法）；振动筛，物料除杂，颗粒分级。u设备带除尘装置。u产尘间前室设计和压差保护。u工序监控点:细度（通过80100目）、异物（目检无杂质）、数量。二、片剂生产工艺及关键控制点配料关键点u主药投料量的计算及复核。u每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核。u采用自循环负压称量单元。二、片剂生产工艺及关键控制点原辅料与粘合剂混合制

10、成一定粒径的颗粒的过程。颗粒压片成片剂，颗粒灌装胶囊成硬胶囊剂，颗粒直接装袋成颗粒剂。制粒目的：增加物料的流动性；减少细粉吸附和容存的空气以减少药片的松裂；避免粉末离析分层防止粉尘飞扬制粒二、片剂生产工艺及关键控制点湿法制粒：物料+粘合剂湿颗粒干燥干法制粒：热敏物料滚压成片破碎制粒流化制粒：物料流化+粘合剂雾滴干燥成粒喷雾制粒：物料+粘合剂成溶液喷雾干燥制粒分类二、片剂生产工艺及关键控制点湿法制粒1、经典法：槽型混合机+粘合剂制软材摇摆式颗粒机制粒干燥（静态厢式干燥）或（振动沸腾床）。槽型混合机关键点：u混合：干粉混合10，粘合剂加入10以上，翻滚成浪，紧握成团不黏手、两指能轻裂开。u制粒：筛

11、网10-16目，片重0.1g以下用16目，0.3g以上用12目。尼龙筛、镀锌铁丝网。颗粒率、颗粒结实度等。u监控点：粒度、黑点（油点）、水分（紧握成团、松开即散）二、片剂生产工艺及关键控制点湿法制粒2、高速湿法制粒：搅拌（低速、高速）混合、切割（低速、高速）制粒关键点：u粉料混合：搅拌高速，制粒：切割低速u清理锅壁：避免反复制粒、结块u分次加入、冷浆加入、出锅加入u搅拌器的形状与角度、切割刀的位置。u高质量颗粒：20-80目之间，呈正态分布二、片剂生产工艺及关键控制点湿颗粒干燥干燥是利用热能使物料中的湿分(水分或其它溶剂)汽化，并利用气流或真空带走汽化的湿分，从而获得干燥产品的操作。流化床干燥

12、器厢式干燥器喷雾干燥器二、片剂生产工艺及关键控制点干法制粒干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。适用于热敏性物料、遇水易分解的药物。产量小（100kg)；对辅料选择高（粘合性、亲水性）。国外工艺大量应用，国内应用较少（成本、产量、辅料稳定性等）。二、片剂生产工艺及关键控制点喷雾制粒将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾于干燥室的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成干燥颗粒的方法。该法在数秒钟内即完成料液的浓缩、干燥、制粒过程，制成的颗粒呈球状。关键点u含湿量50-60%甚至90%，数秒干燥u雾滴大小应均匀，否则小颗粒过度干燥变质u特别适合热不敏性物料、中药

13、浸膏、喷雾乳糖、预胶化淀粉等。二、片剂生产工艺及关键控制点流化制粒当物料粉末在容器内自下而上的气流作用一保持悬浮的流化状态时，液体粘合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。流化床制粒优点u辅料用量少u颗粒大小均匀、圆整、流动性、可压性好u自动化程度高，生产重现性好u设备密闭有效避免细粉飞扬u避免交叉污染效率二、片剂生产工艺及关键控制点流化制粒动画演示：流化床工作原理二、片剂生产工艺及关键控制点流化制粒关键点u滤袋完整性、气室密封性的检查。u喷枪：调节雾化效果、扇面范围、流量、喷雾压力、泵频率、喷枪高度。u进风温度、物料温度、出风温度。u随时观察流化状态、颗粒率，及时调整参数。u黑杂点的控制：制

14、粒机、进风系统、管道等。u监控点：出锅水分。二、片剂生产工艺及关键控制点流化制粒-颗粒粒径控制影响颗粒粒径的因素：进风量进风温度粘合剂流速喷雾压力粘合剂浓度大小大小大小大小大小粒径小大小大大小小大大小综合调节各影响因素，控制颗粒大小。二、片剂生产工艺及关键控制点流化制粒-塌床的解决 降低浸膏粉黏滞性和吸湿性，控制含水量，提高流动性，易于“流化”。除去无效糖类、树胶类、鞣质类、蛋白质类等黏性和引湿性成分；采用喷雾干燥制粒法制取浸膏粉。合理选择操作参数A.进口风量、风压、风温合适的风量和风压可使粉粒形成良好的“沸腾状态”。B.喷雾压力0.40.6Mpa、频率C.黏合剂种类、用量、温度进口风量、风压

15、进口风量、风压进口合适风温：进口合适风温：80-100 出口合适风温：出口合适风温：60-70 粉粒的密度粉粒的密度粒度大小粒度大小 合理设计制粒工艺n根据处方不同，选择不易黏结成块的中药材粉末、浸膏粉或易于“流化”的辅料作母核，将黏性大的药材经提取浓缩后作粘合剂进行喷雾，干燥成粒。二、片剂生产工艺及关键控制点颗粒受旋风分离器负压的牵引，由入口进入经高速运动的搅拌桨切割打碎，形成粒度均一的颗粒，并经不锈钢筛网过筛后进入混合机。关键点u不锈钢筛网孔径：1.5mm-3.0mmu管道密闭操作整粒二、片剂生产工艺及关键控制点干颗粒（粉料）与外加辅料混合成质量均一的颗粒。总混总混意义颗粒率及颗粒含量更均

16、匀外加物料（崩解剂、润滑剂、挥发油及挥发性药物）均匀分散二、片剂生产工艺及关键控制点总混设备双锥V型二维三维二、片剂生产工艺及关键控制点总混关键点u微量辅料：等量递增分散后加入。u混合时间：10-30分钟。u体积：总体积的60%-70%（预留交流空间），以药物密度0.5计算，0.5*0.6*V=允许混合量（kg）。u转速：转速(验证转速）适宜，量多速低。u均一性：相对标准偏差符合要求。u监控点：混合时间及转速。二、片剂生产工艺及关键控制点压片n片剂压制中基本机械单元是两个钢冲和一个钢冲模，有多种大小和形状的冲头和冲模可供使用,如下图：图 凹冲图 特殊形状冲n压片机基本结构：由冲模、加料、填充、

17、压制、出片等装置组成。二、片剂生产工艺及关键控制点压片动画演示：旋转压片机压片原理二、片剂生产工艺及关键控制点压片设备旋转式压片机高速压片机冲模上料系统二、片剂生产工艺及关键控制点压片设备高速压片机特点强制加料器：上料均匀下拉填充轨道：充填均匀二次加压：预压和主压，受压均匀自动检测和控制系统：参数设置、自动剔废、显示和打印除尘装置：一个在中模上方的加料器旁，另一个在下层转盘的上方润滑系统：微机控制产量高、质量好二、片剂生产工艺及关键控制点压片关键点u颗粒均匀，细粉率少是压片基本条件。u缺片、裂片、松片、斑点等总比例应符合要求。u外观：应完整光洁、色泽均匀。u硬度适中：根据生产单位的内控标准进行

18、检查。u符合崩解度或溶出度的要求。u片重差异：片重差异不合格将导致每片中主药含量不一。片剂重量差异限度平均重量重量差异限度0.30g以下7.5%0.30g或0.30g以上5.0%二、片剂生产工艺及关键控制点压片常见问题n粘冲：颗粒含水量过高、润滑剂用量不够或分布不匀、温湿度太高、细粉过多、冲头表面有油渍或水渍。n裂片：润湿剂过多、颗粒过干、压力过大、颗粒粗细不均、冲头卷边、原料弹性强。n松片：冲头长短不一、机速快、压力过小、细粉率高、颗粒过干、颗粒流动性差。n毛边：颗粒过硬过粗、细粉过少、润滑剂少、中模损伤或破裂。n片重差异超限：冲头长短不一、冲模磨损、机速过快、颗粒粗细不均、润滑剂不够、颗粒

19、流动性差、颗粒结块。二、片剂生产工艺及关键控制点包衣在片在片剂表面包以适宜材料的表面包以适宜材料的过程称包衣。程称包衣。包衣的目的包衣的目的 避光、防潮，以提高避光、防潮，以提高药物的物的稳定性；定性；遮盖不良气味，增加患者的遮盖不良气味，增加患者的顺应性；性；隔离配伍禁忌成分；隔离配伍禁忌成分；采用不同采用不同颜色包衣，增加色包衣，增加药物的物的识别能力，提高用能力，提高用药的安全性。的安全性。包衣后表面光包衣后表面光洁，提高流，提高流动性。性。提高美提高美观度度 改改变药物物释放的位置及速度，如胃溶、放的位置及速度，如胃溶、肠溶、溶、缓控控释等。等。分类糖包衣：传统方法，成本低，效率低（2

20、4h)。薄膜包衣：主流方法，成本较高，效率高(4h）。二、片剂生产工艺及关键控制点薄膜包衣片芯喷包衣液缓慢干燥固化缓慢干燥 薄膜包衣片 包薄膜衣的生产工艺：包衣溶剂：有机溶剂包衣和全水包衣薄膜包衣分类：胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣二、片剂生产工艺及关键控制点薄膜包衣优点：操作简单、生产周期短、便于生产工艺的自动化衣层薄、节省材料、降低成本利于控制药物的释药部位和速度喷枪片床排风干燥热风高效包衣机：无孔全打孔部分打孔二、片剂生产工艺及关键控制点薄膜包衣关键点u喷枪系统：相邻喷枪扇面相交于片床上，无重叠交叉，雾化均匀，无堵塞。喷雾方向尽量平行于进风风向，垂直于流动的片床。二、片剂生产工艺及关键控

21、制点薄膜包衣关键点u包衣操作原则为“在保持一定片床温度下，设备的蒸发效率与喷液量相一致”，即喷液量与进风温度、进风量、出风温度等干燥因素相匹配。u操作过程中应将片床温度恒定在规定范围内，合理的片床温度是包衣操作的关键。u包衣液应得到充分雾化，以保证衣膜的光滑细腻。u包衣完整、片面光洁、色泽均匀一致。u片重差异应符合要求。u片面粘破、桔皮、起皱、边缘磨损、黑点、缺片等总和比例符合要求。二、片剂生产工艺及关键控制点薄膜包衣常见问题举例：粘片（包衣材料从片芯表面拉起或包衣材料沉积在片芯表面）标识桥接、双胞胎片、表面侵蚀、边缘磨损、剥离、片剂破损、衣膜开裂、喷雾干燥、粘片、桔皮、颜色差异片芯附着力差采

22、用高度着力片芯辅料包衣附着力差选择高附着力的欧巴代系列产品包衣固含量低选择高固含量的欧巴代系列产品喷雾速率太快降低喷雾速率干燥空气流量太低增加空气流量干燥空气温度太低提高干燥温度锅速太慢提高锅速雾化压力低增加雾化压力锅装载量低增加锅装载量喷雾均匀度差增加喷枪数量、扇面宽度和/或喷枪与片床的距离、平衡混悬液喷速原因解决办法片芯 包衣配方工艺设备二、片剂生产工艺及关键控制点内包装n1、铝塑包装：双铝（避光）、铝箔/PVC、PVDC设备：铝塑包装机PVC与铝箔压合动力正压吹塑 真空吸塑凹泡设备：理瓶机数片机塞入机（干燥剂/棉花/减震纸）旋盖机封口机贴标机n2、塑料瓶包装：PVC、PP、PE二、片剂生

23、产工艺及关键控制点内包装关键点u密封性试验uR角（铝塑包装）uPVC、铝箔、瓶子厚度与防潮性u自动踢废功能：成像法、激光计数、称重法u首样检查时，要求取主动辊运行一圈的所有铝塑板u批号信息的复核u铝塑板热合、透光，塑料瓶封口等涉及密封性的检查复核。口服固体制剂概述一一片剂生产工艺及关键控制点二二三三四四目录胶囊剂生产工艺及关键控制点颗粒剂生产工艺及关键控制点三、胶囊剂生产工艺及关键控制点胶囊剂分类硬胶囊软胶囊(不封闭)固体半固体(封闭)油类、油溶液乳浊液、混悬液 固体有缝(压制法、滚膜法)无缝(滴制法）一、口服固体制剂概述硬胶囊剂生产工艺流程图三、胶囊剂生产工艺及关键控制点空心胶囊n空胶囊组成

24、囊帽、囊体。n规格（8种）：000、00、0(0.75ml)、1(0.55ml)、2(0.40ml)、3(0.30ml)、4(0.25ml)、5(0.15ml)号n空胶囊的质量 外观、厚度（0.1mm）、弹性、含水量（12%16%）、溶化时间（37 ，30min）、微生物学检查等。n空胶囊的贮存 密闭容器，40 以下，湿度30-40%，密封贮藏。三、胶囊剂生产工艺及关键控制点硬胶囊剂充填三、胶囊剂生产工艺及关键控制点硬胶囊剂充填三、胶囊剂生产工艺及关键控制点硬胶囊剂充填按物料充填方式分为插管定量法、冲程法、填塞式定量法等。三、胶囊剂生产工艺及关键控制点硬胶囊剂充填三、胶囊剂生产工艺及关键控制

25、点硬胶囊剂充填三、胶囊剂生产工艺及关键控制点硬胶囊剂充填（左）胶囊回转盘：12个工位，完成胶囊的排向、分离、闭合、排出等操作（右）粉剂回转盘：6个工位，冲杆将药粉填充进囊体采用填塞式定量装置的全自动胶囊充填机三、胶囊剂生产工艺及关键控制点软胶囊剂灌装三、胶囊剂生产工艺及关键控制点胶囊充填关键点u胶囊剂的内容物不论是原料药物还是辅料，均不应造成囊壳的变质。u小剂量原料药物应用适宜的稀释剂稀释，并混均后充填。u易引湿或共熔的药物，可视情况分别加入适量的稀释剂混匀后填装，但不宜久贮。u中药浸膏粉末必须保持干燥才能装入胶囊，否则易使胶囊软化。u挥发油装入胶囊前，应先用固体吸收剂吸附。中药复方制剂可用处

26、方中粉性较强的药物细粉作吸收剂。u充填过程应定时抽样检查装量。u体帽锁口紧密，表面光洁无粉尘、不得有砂眼、破损、缺口、瘪头等。u装量差异应符合标准要求。三、胶囊剂生产工艺及关键控制点胶囊充填常见问题以上分别从设备、胶囊、填充物料三方面着手分析问题。顺序通道中胶囊下落不畅、胶囊体帽分离不良、漏粉太多、装量不稳、成品排出不畅、胶囊破损、囊帽遗失等。举例：体帽分离不良产生原因解决方法胶囊预锁紧、胶囊帽体尺寸不合适更换合适的胶囊机器上下模块错位用调试杆调上下模块模块里粘有药粉或异物清理模孔里的药粉或异物真空度太小真空度-0.02-0.06mpa真空过滤器堵塞清理真空过滤器网真空泵体或管路堵塞清理真空泵

27、壳体或真空管路真空吸板与下模块贴不平将真空吸板与下模块调平吸板上粘有碎囊壳清理吸板上的碎囊壳口服固体制剂概述一一片剂生产工艺及关键控制点二二三三四四目录胶囊剂生产工艺及关键控制点颗粒剂生产工艺及关键控制点四、颗粒剂生产工艺及关键控制点颗粒剂生产工艺流程图辅料 原辅料 粉碎过筛 混合其他辅料 制软材 制粒干燥整粒质量检查分装 包装颗粒剂 四、颗粒剂生产工艺及关键控制点颗粒剂生产工艺流程图维C糖粉100目混合粉末酒石酸50%乙醇软材10目（1号）干燥80目（5号）等量递加混匀混匀制粒糊精整粒挤压过筛示例：维生素C 颗粒剂四、颗粒剂生产工艺及关键控制点颗粒剂分装自动颗粒包装机1、包材：复合材料纸、玻璃纸、聚乙烯膜等复合而成2、计量：量杯，旋转隔板四、颗粒剂生产工艺及关键控制点颗粒剂关键点u粘合剂和润湿剂的用量以能制成适宜软材的最少量为原则，使制得的软材干湿适宜。u整理筛网目数应检查是否符合要求。u混合时间符合要求，确保颗粒均一性。u颗粒水分应符合要求。（2%）u不能通过1号筛和能通过5号筛的颗粒和粉末总和不得过15。u复合膜密封性良好，确保防潮效果。颗粒剂的装量，g装量差异限度，%1.0或1.0以下 10 1.0以上至1.5 8 1.5以上至6.0 7 6.0以上 5颗粒剂装量差异谢谢 谢！谢！