多发性骨髓瘤.ppt

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1、 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）肝胆科肝胆科2018.4.22018.4.2p定义定义p病因发病机制病因发病机制p临床表现临床表现p实验室检查实验室检查p诊断诊断p治疗治疗定义定义p多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(MM)(MM)，是，是骨髓中克隆性浆细骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白或其片段其片段，引起骨髓造血功能衰竭引起骨髓造血功能衰竭，并导致并导致多发性骨骼破坏及相关脏器或组织损伤的多发性骨骼破坏及相关脏器或组织损伤的浆细胞浆细胞恶性增殖性疾病。恶性增殖性疾病。p我国发病率约为我国发病率约为1/101/10

2、万万,发病年龄多在发病年龄多在50605060岁之间岁之间,男女之比约为男女之比约为3 3：2 2，是第是第2 2常常见的血液系统恶性肿瘤见的血液系统恶性肿瘤。p浆细胞浆细胞(plasma cell)(plasma cell)：又称效应又称效应B B细胞细胞。是是骨髓中比例较少的白细胞骨髓中比例较少的白细胞，浆细胞在体内主要分浆细胞在体内主要分布在淋巴结和脾脏，具有布在淋巴结和脾脏，具有合成合成，贮存抗体贮存抗体即免疫即免疫球蛋白的功能并参与体液免疫反应球蛋白的功能并参与体液免疫反应。pM M蛋白：蛋白：即单克隆免疫球蛋白即单克隆免疫球蛋白,是指理化性质十是指理化性质十分均一分均一，无法与抗原

3、结合产生的免疫活性无法与抗原结合产生的免疫活性(无完无完整结构整结构，无活性无活性)的免疫球蛋白的免疫球蛋白。p本本-周氏蛋白周氏蛋白(BerceJones)(BerceJones)：M M蛋白的多肽蛋白的多肽链亚单位链亚单位(轻链轻链)，因轻链为小分子可经肾小球滤因轻链为小分子可经肾小球滤过排除过排除。病因和发病机制病因和发病机制p病因不明，遗传、环境、化学物质、病毒病因不明，遗传、环境、化学物质、病毒感染、慢性炎症、抗原刺激。感染、慢性炎症、抗原刺激。pHHV-8HHV-8pIL-6IL-6病理生理和临床表现病理生理和临床表现p（一）（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官骨髓瘤细胞对骨髓和其

4、他组织器官的的浸润与破坏浸润与破坏p（二）（二）骨髓瘤细胞分泌骨髓瘤细胞分泌M M蛋白引起的蛋白引起的全身紊全身紊乱乱p（三）（三）肾功能肾功能损害损害1 1、骨髓直接破坏、骨髓直接破坏组织器官组织器官病理生理病理生理临床表现临床表现骨骼损害IL-6 成骨细胞 破骨细胞 骨质疏松骨痛为常见症状，腰骶部多见，串珠样结节，孤立性骨髓瘤高钙血症骨再吸收 GFR呕吐、乏力、意识模糊、多尿、便秘等。贫血抑制骨髓造血 肾损伤以贫血为首发（90%），正细胞2 2、髓外侵润、髓外侵润 p器官肿大器官肿大 如淋巴结、肾和肝脾肿大。如淋巴结、肾和肝脾肿大。p神经损害神经损害 胸、腰椎破坏压迫脊髓所致胸、腰椎破坏压

5、迫脊髓所致截瘫截瘫较较常见，其次为神经根受累，表现为感觉和运动障常见，其次为神经根受累，表现为感觉和运动障碍，脑神经瘫痪较少见。碍，脑神经瘫痪较少见。p髓外骨髓瘤髓外骨髓瘤 孤立性病变位于口腔及呼吸道孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中。等软组织中。p浆细胞白血病浆细胞白血病 系骨髓瘤细胞侵润系骨髓瘤细胞侵润外周血外周血所所致，浆细胞超过致，浆细胞超过2.0109/L2.0109/L时即可诊断，大多时即可诊断，大多属属IgAIgA型。型。表现表现病理生理病理生理症状症状感染正常免疫球蛋白、N致死首因，细菌性肺炎、尿路感染、败血症；带状疱疹高黏滞综合症IgA聚合成多聚体，血液黏滞性，血流、缺氧、

6、淤血视网膜、中枢神经、心血管显著，头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血不足出血倾向PLT，M蛋白包裹；凝血障碍，影响纤维蛋白多聚化，活性；血管壁损伤鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见淀粉样变性和雷诺现象IgD型淀粉样变性，常见舌肥大、腮腺肿大、心脏扩大、腹泻便秘、皮肤苔藓样变；冷球蛋白雷诺现象肾功能损害肾功能损害p为为仅次于感染的致死原因仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿、。临床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造影等引起。慢性肾衰竭的发病感染、静脉肾孟造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制：机制：p游离轻链

7、游离轻链（BJBJ蛋白）被近曲小管吸收后沉积在蛋白）被近曲小管吸收后沉积在上皮细胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损。上皮细胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损。p高血钙引起多尿高血钙引起多尿，以至少尿；，以至少尿；p尿酸过多，沉积在肾小管，尿酸性肾病。尿酸过多，沉积在肾小管，尿酸性肾病。“CRABCRAB”症状症状pCalciumCalcium血钙增高血钙增高pRenalRenal肾功能损害（轻链管型肾病，蛋白尿，肌肾功能损害（轻链管型肾病，蛋白尿，肌酐清除率下降）酐清除率下降）pAnemiaAnemia贫血（常为单纯正细胞正色素性贫血，少贫血（常为单纯正细胞正色素性贫血，少数伴白细胞、血小板减

8、少）数伴白细胞、血小板减少）pBoneBone骨病（骨痛、局部肿块、病理性骨折）骨病（骨痛、局部肿块、病理性骨折）血血象象骨骨髓髓象象检验其它其它检验检验【实验室和其他检查】【实验室和其他检查】（一）血象（一）血象p贫血多属于正常细胞性贫血。贫血多属于正常细胞性贫血。p血片中红细胞排列成钱串状（缗钱状排列）。血片中红细胞排列成钱串状（缗钱状排列）。W W，PLTPLT，晚期可见大量浆细胞。，晚期可见大量浆细胞。血片血片 红细胞串钱状排列红细胞串钱状排列【实验室和其他检查】【实验室和其他检查】（二）骨髓（二）骨髓p异常浆细胞大于异常浆细胞大于10%10%，并伴有质的改变。骨，并伴有质的改变。骨髓

9、瘤细胞大小形态不一。细胞浆呈灰蓝色，髓瘤细胞大小形态不一。细胞浆呈灰蓝色，有时可见双核或多核浆细胞。有时可见双核或多核浆细胞。p骨髓瘤细胞免疫表型为骨髓瘤细胞免疫表型为CD38+CD38+、CD56+CD56+。高倍镜下，骨髓瘤细胞明显增生高倍镜下，骨髓瘤细胞明显增生【实验室和其他检查】【实验室和其他检查】（三）血液生化检查（三）血液生化检查1 1、单株免疫球蛋白血症的检查、单株免疫球蛋白血症的检查p（1 1）蛋白电泳：血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密）蛋白电泳：血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染色带，扫描呈现集的染色带，扫描呈现基底较窄单峰突起的基底较窄单峰突起的M M蛋白蛋白。p（

10、2 2）固定免疫电泳：可确定）固定免疫电泳：可确定M M蛋白的种类并对骨髓瘤进蛋白的种类并对骨髓瘤进行分型：行分型：IgG IgG型骨髓瘤约占型骨髓瘤约占52%52%，IgAIgA型占型占21%21%，轻链型骨，轻链型骨髓瘤约占髓瘤约占15%15%。IgDIgD型少见，型少见，IgEIgE型及型及IgMIgM型极罕见。型极罕见。伴随单株免疫球蛋白的轻链，不是伴随单株免疫球蛋白的轻链，不是链即为链即为链链 约约1%1%的患者血清或尿中无的患者血清或尿中无M M蛋白，称为不分泌型蛋白，称为不分泌型骨髓瘤。少数患者血中存在冷球蛋白。骨髓瘤。少数患者血中存在冷球蛋白。p（3 3）血清免疫球蛋白定量测定

11、显示）血清免疫球蛋白定量测定：显示M M蛋白增多，正常蛋白增多，正常免疫球蛋白减少免疫球蛋白减少蛋白电泳图蛋白电泳图 【实验室和其他检查】【实验室和其他检查】p2 2、Ca PCa P测定测定 因骨质破坏，出现高钙血症，血磷正常。因骨质破坏，出现高钙血症，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨过程，通常本病的溶骨不伴成骨过程，通常AKPAKP正常。正常。p3 3、血清、血清22微球蛋白和血清白蛋白微球蛋白和血清白蛋白 2 2 微球蛋白由微球蛋白由浆细胞浆细胞分泌，与全身骨髓瘤细胞总数有显分泌，与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。著相关性。ALBALB与与IL-6IL-6的活性呈负相关，的活性呈负相关，均

12、可用于评估肿均可用于评估肿瘤负荷及预后。瘤负荷及预后。p4 4、CRPCRP和和LDHLDH CRPCRP和血清和血清IL-6IL-6呈正相关，呈正相关，LDHLDH与肿瘤细与肿瘤细胞活动有关，故可反映疾病的严重程度。胞活动有关，故可反映疾病的严重程度。p5 5、尿和肾功能、尿和肾功能 90%90%患者有蛋白尿，患者有蛋白尿，BUNBUN增高。约半数增高。约半数患者尿中出现患者尿中出现BJBJ蛋白蛋白【实验室和其他检查】【实验室和其他检查】p（四）细胞遗传学（四）细胞遗传学 染色体检查：染色体检查：1/31/3患者有异常，以患者有异常，以1 1、1414重排最重排最常见常见p（五）影像学检查（

13、五）影像学检查 骨病变骨病变X X线表现：线表现：典型为圆形、边缘清楚如凿典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的孔样的多个大小不等的溶骨性损害溶骨性损害；病理性骨病理性骨折；折；骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。骨质疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。分型分型根据免疫球蛋白类型：根据免疫球蛋白类型：IgGIgG型、型、IgAIgA型、型、IgDIgD型、型、IgMIgM型、型、IgEIgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型、轻链型、双克隆型及不分泌型型根据轻链类型：根据轻链类型：型、型、型型诊断标准诊断标准p活动性（有症状）多发性骨髓瘤活动性（有症状）多发性骨髓瘤p无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）无症状骨

14、髓瘤（冒烟型骨髓瘤）满足第满足第1 1条及第条及第2 2条，加上第条，加上第3 3条中任何一项条中任何一项1.1.骨髓单克隆浆细胞比例骨髓单克隆浆细胞比例10%10%和和/或或组织活检证明有浆细胞瘤组织活检证明有浆细胞瘤2.2.血清和血清和/或尿出现或尿出现M M蛋白蛋白3.3.骨髓瘤引起的相关表现骨髓瘤引起的相关表现（1 1）靶器官损害表现）靶器官损害表现（CRABCRAB）C C 校正校正血清钙血清钙2.75mmol/L2.75mmol/L R R 肾功能损害（肌酐清除率肾功能损害（肌酐清除率40ml/min40ml/min或肌酐或肌酐177umol/L177umol/L）A A 贫血（贫

15、血（HbHb低于正常下限低于正常下限20g/L20g/L或小于或小于100g/L100g/L）B B 溶骨性破坏，通过影像学检查（溶骨性破坏，通过影像学检查（X X线片、线片、CTCT或或PET-CTPET-CT）显示）显示 1 1处或多处溶骨性病变处或多处溶骨性病变（2 2）无靶器官损害表现，但出现以下）无靶器官损害表现，但出现以下1 1项或多项指标异常项或多项指标异常（sLiMsLiM）S S 骨髓单克隆浆细胞比例骨髓单克隆浆细胞比例60%60%Li Li 受累受累/非受累血清游离轻链比非受累血清游离轻链比100100 M MRI M MRI检查出现检查出现1 1处处5mm5mm以上局灶性

16、骨质破坏以上局灶性骨质破坏 活动性（有症状）多发性骨髓瘤诊断标准活动性（有症状）多发性骨髓瘤诊断标准需满足第需满足第3 3条，加上第条，加上第1 1条和条和/或第或第2 2条条1.1.血清单克隆血清单克隆M M蛋白蛋白30g/L30g/L或或24h24h尿轻链尿轻链1g1g2.2.骨髓单克隆浆细胞比例骨髓单克隆浆细胞比例10%-60%10%-60%3.3.无相关器官及组织的损害（无无相关器官及组织的损害（无SLiMSLiM、CRABCRAB等等终末器官损害表现，包括溶骨改变）终末器官损害表现，包括溶骨改变）无症状骨髓瘤（冒烟型）诊断标准无症状骨髓瘤（冒烟型）诊断标准 确立确立MMMM的诊断和免

17、疫球蛋白分型诊断后，应按国际分期的诊断和免疫球蛋白分型诊断后，应按国际分期系统（系统（ISSISS）进行分期，为判断预后和指导治疗提供依）进行分期，为判断预后和指导治疗提供依据。据。国国际分期系分期系统（International staging system，ISS）分期分期 分期的依据分期的依据中数生存中数生存时间I期期II期期III期期血清血清2微球蛋白微球蛋白35g/l介于介于I期和期和III期之期之间血清血清2微球蛋白微球蛋白5.5mg/L，白蛋白白蛋白35g/l62个月个月44个月个月29个月个月治疗治疗(一一)治疗原则治疗原则 无症状或无进展的无症状或无进展的MMMM患者可以观察

18、每患者可以观察，每3 3个月复查个月复查1 1次。有症状的次。有症状的MMMM患者应积极治疗患者应积极治疗（二）有症状的（二）有症状的MMMM患者的治疗患者的治疗1 1、化学治疗、化学治疗p2 2、干细胞移植、干细胞移植 自体干细胞移植可以提高缓解率，自体干细胞移植可以提高缓解率，改善患者总生存期，是适合移植患者的标准治疗。改善患者总生存期，是适合移植患者的标准治疗。异基因可在年轻患者中进行，常用于难治复发患异基因可在年轻患者中进行，常用于难治复发患者。者。p3 3、骨病治疗、骨病治疗 二膦酸盐有抑制破骨细胞的作用，二膦酸盐有抑制破骨细胞的作用，如唑来膦酸钠每月如唑来膦酸钠每月4mg4mg静

19、脉滴注，可减少疼痛，静脉滴注，可减少疼痛，部分患者出现骨质修复。放射性核素内照射有控部分患者出现骨质修复。放射性核素内照射有控制骨损害、减轻疼痛的疗效。制骨损害、减轻疼痛的疗效。其他并发症的处理其他并发症的处理高钙血症高钙血症 水化、碱化、利尿水化、碱化、利尿 使用二磷酸盐使用二磷酸盐 糖皮质激素和糖皮质激素和/或降或降钙素钙素肾功能不全肾功能不全 水化、利尿水化、利尿 减少尿酸形成、促进尿酸排减少尿酸形成、促进尿酸排泄泄 肾功能衰竭者，积极透析肾功能衰竭者，积极透析 避免避免NSAIDsNSAIDs 避免使用静脉造影剂避免使用静脉造影剂贫血贫血可考虑促红细胞生成可考虑促红细胞生成素素高粘滞血

20、症高粘滞血症血浆置换血浆置换凝血凝血/血栓血栓对接受以沙利度胺或来那度胺为基础方案的患者，建议预对接受以沙利度胺或来那度胺为基础方案的患者，建议预防性抗凝治疗防性抗凝治疗感染感染 反复感染或威胁生命的感染，可静脉使用免疫球蛋白反复感染或威胁生命的感染，可静脉使用免疫球蛋白 若使用大剂量地塞米松方案，应考虑预防卡氏肺孢子若使用大剂量地塞米松方案，应考虑预防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染菌肺炎和真菌感染 有条件可以接种肺炎和流感疫苗有条件可以接种肺炎和流感疫苗 HBVHBV携带者应预防性使用抑制病毒复制的药物，并注意携带者应预防性使用抑制病毒复制的药物，并注意监测病毒载量监测病毒载量其他并发症的处理其他并发症的处理疗效评判标准疗效评判标准p完全缓解（完全缓解（CRCR）p严格意义的完全缓解（严格意义的完全缓解（sCRsCR）p免疫表型免疫表型CRCR（ICRICR）p分子学分子学CRCR（MCRMCR）p部分缓解（部分缓解（PRPR）p非常好的非常好的PRPR（VGPRVGPR）p微小缓解（微小缓解（MRMR）p疾病稳定（疾病稳定（SDSD）p疾病进展（疾病进展（PDPD）治疗期间需每隔30-60d进行疗效评估p