自噬性细胞死亡课件.ppt

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1、自噬性细胞死亡自噬性细胞死亡 定义与分类反应机理生理意义与细胞凋亡、细胞坏死的异同自噬与肿瘤定义与分类定义与分类定义又称II型细胞死亡细胞在外界环境因素的影响下，细胞对其内部受损的细胞器、错误折叠的蛋白质和侵入其内的病原体进行降解的生物学过程分类大自噬微自噬分子伴侣介导的自噬反应机理反应机理诱导因素重要细胞器溶酶体参与自噬的基因信号途径传导发展过程诱导因素诱导因素外部因素（一）营养缺乏：缺血，缺氧、氨基酸或游离的脂肪酸等在内的营养缺乏（二）激素：雌激素、雄激素和纤维生长因子内部因素（一）细胞器损伤（二）异常成分积聚或必需成分的存在（三）病原体存在病毒：EB病毒细菌：链球菌属寄生虫：刚地弓形虫重

2、要细胞器溶酶体溶酶体为单层膜包被的囊状结构溶酶体内部没有任何特殊结构，内含多种水解酶，标志酶为酸性磷酸酶膜含有各种不同酸性的、高度糖基化膜整合蛋白，能够防止自身膜蛋白的降解自噬溶酶体又称自生性溶酶体底物是内源性的，包括细胞内由于生理或病理原因而被损伤的细胞器(线粒体、内质网碎片等）或过量储存的糖原参与自噬的基因参与自噬的基因Atg基因家族包括在细胞自噬调节中与自噬小体形成相关基因，影响溶酶体清除自噬小体的基因，细胞自噬调节所必需的基因，自噬小体隔离、运动、成熟相关的基因，以及调节细胞自噬和其它细胞活动的基因。自噬基因Beclin1：哺乳动物参与自噬的特异性基因，主要通过调节自噬水平而在肿瘤的发

3、生，发展中起重要作用。Bcl-2家族：Beclin1的阴性调节子UVRAG：耐紫外线相关基因（UVRAG）表达蛋白，作为Beclin1的调节子，是一种Beclin1结合蛋白，是III型PI3K/Vps34复合物的阳性调节子。与自噬相关的癌基因和抑癌基因mTOR自噬的主要调节者之一是TOR（雷帕霉素靶蛋白），在哺乳动物为mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）p53p53在自噬调控中有双重作用，是目前为止最具特征的肿瘤抑制因子。信号途径传导Wnt信号途径雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信号途径磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/AKt（PKB）途径其他途径Wnt 信号途径结构组成Wnt信号配体：为介导Wnt信号

4、的跨膜蛋白，包括FZD家族蛋白、LDL家族蛋白及受体型生物素激酶RO2Wnt信号通道配体下游信号通道Wnt信号通道的目的基因，如MYC、CCND1、AXIN2、CD44、VIM等根据Wnt 蛋白转导信号的方式分类经典的Wnt 信号途径，又称Wnt/-catenin信号途径非经典的Wnt 信号途径Wnt信号途径是基于蛋白质相互作用对转导中心分子的细胞定位、修饰/去修饰、以及对蛋白质稳定性进行调节等控制生物体的生长、发育、疾病、衰老与死亡等细胞形态与功能的分化与维持、免疫、应激、细胞癌变与细胞凋亡控制胚胎的早期发育，决定细胞分化、细胞生殖及生长的调节雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信号途径是细胞营养状况

5、的感受器是细胞应激及生长因子信号的感受器可抑制自噬的发生，是自噬的负调控分子磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/AKt（PKB）途径可以促进细胞生长对胚胎干细胞存活、增殖以及维持其分化潜能起重要作用活化可抑制多种刺激诱发的细胞凋亡，促进细胞周期进展，促进细胞的生存和增殖参与血管的形成，在肿瘤的形成和发展起重要作用PI3K/AKt/mTOR信号途径主要信号蛋白PI3K：脂质激酶家族的成员，静息状态下普遍存在于胞质中细胞因子、激素、生长因子、缺氧等细胞外信号刺激课激活PI3KPI3K激活可使质膜磷酸肌醇磷酸化，把底物脂酰肌醇二磷酸PI-4,5-P2磷酸化为磷脂酰肌醇三磷酸PI-3,4,5-P3PTEN

6、肿瘤抑制基因，表达产物可诱导3磷酸肌醇去磷酸化，从而可对PI3K 途径进行负调节Akt：是一种Ser/Thr 蛋白激酶PI-3,4P2 和PI-3,4,5P3 可与Akt 结合，导致Akt 从胞浆转位到质膜，并促进Akt 的Ser473 和Thr308 位点磷酸化Akt 激活是其发挥促细胞生存功能的重要前提mTOR：属于磷酸肌醇激酶3相关激酶(PIKKs)家族的一员是生长因子、营养信号和能量状态的重要调控子存在两个不同的复合体mTORC1和mTORC2发展过程启动阶段：隔离膜开始形成，对磷脂酰肌醇-3-激酶（PI-3K)抑制物（如3-甲基腺嘌呤）敏感延长阶段：隔离膜弯曲变大形成吞噬体膜，包裹

7、吞噬的成分成熟阶段：晚期内含体的溶酶体融合并进行自噬性降解反应生理意义生理意义应激功能应激功能细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制在细胞饥饿、生长因子缺乏和缺氧等条件下，以及一些病理状态下，自噬对维持细胞的存活有积极作用通过合成新的蛋白质、能量生成和促进糖异生来避免细胞“饿死”防御功能在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用自噬可以将病毒核酸转运至胞内感受器上激活天然免疫，还可以将病毒抗原递呈给 类分子激活适应性免疫，发挥抗病毒作用维持细胞稳态在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新延长寿命细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等

8、胞内成分。如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。长期减少热量摄入，在一些物种能延长寿命。细胞结构蛋白质代谢周转及其分解作用组织细胞的更新、再生和组织的重建作用细胞自我更新意义与细胞凋亡的异同细胞凋亡为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡（编程性细胞死亡）相同点相同点主动的连续动态发展的程序性细胞死亡方式，两者在发生细胞死亡的整个过程中，细胞质膜始终保持完整，不发生细胞内容物的细胞外释放，一般不引起机体的炎症反应不是被动的过程，而是一种受细胞基因严密调控的主动过程，都有复杂的相关基因和信号转导通路不同点细胞自噬细胞自噬细胞凋亡细胞凋亡形态学特点形成自噬体形成凋亡小体

9、降解部位在细胞内自噬溶酶体降解从细胞表面出芽脱落诱导因素营养缺乏、激素、细胞器损伤、病原体物理性因子如射线化学及生物因子如活性氧基团相关基因Atg caspase信号转导途径雷帕霉素靶蛋白信号转导途径PI3K信号转导途径等死亡受体通路线粒体通路内质网应激通路颗粒酶B介导的细胞凋亡途径自噬与肿瘤肿瘤是由于调节细胞分化、增生、存活通路的失调节引起的自噬可以通过隔离受损的细胞器，允许细胞的老化，促进蛋白质的分解代谢和增加自噬性细胞死亡而发挥抗肿瘤作用自噬基因的抗肿瘤作用是通过抑制细胞增生，而并不是诱导细胞死亡。作用机制正常生理情况下，细胞自噬利于细胞保持自稳状态；在发生应激时，细胞自噬防止有毒或致癌的损伤蛋白质和细胞器的积累，抑制细胞癌变肿瘤一旦形成，细胞自噬为癌细胞提供更丰富的营养，促使肿瘤生长在肿瘤发生发展过程中，细胞自噬的作用有两面性，自噬初期可以作为肿瘤发生的一种抑制因素，对自噬的抑制可使蛋白质降解减少，合成代谢增加，最终导致原癌细胞持续增殖。