现代非甾体抗炎药NSAIDs之王塞来昔布和他亲友.ppt

《现代非甾体抗炎药NSAIDs之王塞来昔布和他亲友.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《现代非甾体抗炎药NSAIDs之王塞来昔布和他亲友.ppt（44页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、现代非甾体抗炎药(NSAIDs)之王之王 塞来昔布和他的亲友们之间的爱恨纠葛 1030103000210301030002陈硕陈硕NSAIDsNSAIDs家族百年历程家族百年历程挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题平均每月开具平均每月开具100万份塞来昔布处方万份塞来昔布处方平均每月有平均每月有150,000余名患者开始服用塞余名患者开始服用塞来昔布来昔布19601998年年2006年年全球第一个选择性全球第一个选择性COX-2抑制剂抑制剂塞来昔布获塞来昔布获FDA批准在美国批准在美国上市上市上百种上百种NSAIDs类药物纷类药物纷纷面世，包括布洛芬、纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮

2、等萘普生、萘丁美酮等消化道不良反应成为困扰非选择消化道不良反应成为困扰非选择性性NSAIDs临床应用的主要问题临床应用的主要问题世界第一个世界第一个NSAIDs类药类药物阿司匹林诞生物阿司匹林诞生塞来昔布获塞来昔布获SFDA批准在中国上市批准在中国上市成功克隆环氧酶成功克隆环氧酶COX-1的同的同工酶工酶COX-2NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛1镇痛镇痛但无抗炎但无抗炎作用作用镇痛镇痛但无抗炎但无抗炎作用作用抗炎抗炎+镇痛镇痛NSAIDs(除对乙酰氨基酚)对乙酰氨基酚麻醉性镇痛剂强阿片类弱阿片类NSAIDsNSAIDs家族最新座次家族最新座次COX-2抑制剂于抑制剂于99年后年后应用

3、于临床应用于临床2005年年4月月7日日 美国美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物发布针对已上市的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的一系列重要变更信息）的一系列重要变更信息环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶-2(COX-2)-2(COX-2)-2(COX-2)-2(COX-2)的发现的发现的发现的发现ii假说：假说：COX COX 存在两种异构体存在两种异构体Needleman,1990Needleman,1990基础性环氧化酶基础性环氧化酶(COX-1(COX-1；维持正常生理功能；维持正常生理功能)诱导性环氧化酶诱导性环氧化酶(COX-2(COX-2；引起炎症；引起炎症)ii克隆出诱导

4、型克隆出诱导型COX(COX-2):COX(COX-2):Xie et al,1991;Kujubu et al,1991;O Banion et al,1992;Hla,1992Xie et al,1991;Kujubu et al,1991;O Banion et al,1992;Hla,1992ii用用 X X 线衍射获得线衍射获得 COX-1 COX-1 和和 COX-2 COX-2 结构结构Picot et al 1994,Kurumbail et al 1996Picot et al 1994,Kurumbail et al 1996ii确定确定 COX-1 COX-1 和和 CO

5、X-2 COX-2 构效关系构效关系Kurumbail et al 1996Kurumbail et al 1996设计出高度选择性的设计出高度选择性的COX-2COX-2特异性抑制剂特异性抑制剂西乐葆西乐葆(塞来昔布塞来昔布)选择性选择性COX-2COX-2非甾体抗炎药家族的历史回顾非甾体抗炎药家族的历史回顾i1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆西乐葆（我们的主角）罗非昔布默沙东公司的万络万络（故去的基友）帕瑞昔布辉瑞公司的特耐特耐 （忠实的兄弟）i2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司

6、宣布在全球范围内撤回“万络”19981998年生于美国，从小由年生于美国，从小由FDAFDA大叔带大，大叔带大，20002000年和年和SFDASFDA小哥相识，从此结下不解之缘。小哥相识，从此结下不解之缘。治疗疼痛的不同机制示意图治疗疼痛的不同机制示意图阿片类药物阿片类药物（扬汤止沸）（扬汤止沸）COX-2抑制剂（西乐葆抑制剂（西乐葆）（釜底抽薪）（釜底抽薪）阻止疼痛的神阻止疼痛的神经传导经传导消除导致疼痛消除导致疼痛的炎症因子的炎症因子但是但是20002000年以后的几年里，严谨的年以后的几年里，严谨的FDAFDA大叔根据好多大叔根据好多童鞋的心血管不良反应，发起了对昔布类药物的全童鞋的心

7、血管不良反应，发起了对昔布类药物的全面停用与药物安全性核查。面停用与药物安全性核查。优等生塞来昔布也不例外，但身经百战的西乐葆君优等生塞来昔布也不例外，但身经百战的西乐葆君怎么会被这个挑战吓倒？怎么会被这个挑战吓倒？心血管安全性：心血管安全性：西乐葆西乐葆vsvs传统传统NSAIDsNSAIDs？1.26(0.57,2.80)0.86(0.59,1.26)0.81(0.49,1.35)0.88(0.43,1.82)1.11(0.41,3.01)vs.安慰剂安慰剂vs.NSAIDvs.萘普生萘普生vs.双氯芬酸双氯芬酸vs.布洛芬布洛芬0.11.010.0利于塞来昔布利于塞来昔布利于塞来昔布利于

8、塞来昔布利于对照组利于对照组利于对照组利于对照组0.33.0相对风险相对风险相对风险相对风险(95%(95%CI)CI)心源性猝死、心梗、卒中心源性猝死、心梗、卒中:塞来昔布塞来昔布 vs.vs.安慰剂安慰剂,NSAIDs,NSAIDs合用或单用合用或单用 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 每日剂量每日剂量每日剂量每日剂量 200 200 mgmg随机对照试验的心血管安全性研究结论随机对照试验的心血管安全性研究结论i与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高心血管风险增高NSAIDs合用合用单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬单用萘普生，双氯芬

9、酸，或布洛芬国际专家对国际专家对“患者转用传统患者转用传统NSAIDsNSAIDs”的看法的看法ii“一些患者一些患者一些患者一些患者姑且认为姑且认为传统传统传统传统NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs心血管安全性心血管安全性心血管安全性心血管安全性良好，从而开始转向服用传统良好，从而开始转向服用传统良好，从而开始转向服用传统良好，从而开始转向服用传统NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs。但是，这。但是，这。但是，这。但是，这种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全种做法需要有证据去支

10、持。然而，在心血管安全性上，这些药物性上，这些药物性上，这些药物性上，这些药物缺乏随机、对照的临床研究缺乏随机、对照的临床研究。这些研究是必须要做的。这些研究是必须要做的。这些研究是必须要做的。这些研究是必须要做的。”Dr.Frank RuschitzkaDr.Frank RuschitzkaDr.Frank RuschitzkaDr.Frank Ruschitzka瑞士苏黎世大学心血管科主任瑞士苏黎世大学心血管科主任瑞士苏黎世大学心血管科主任瑞士苏黎世大学心血管科主任FDAFDA：其他其他NSAIDsNSAIDs的心血管安全性是未知的的心血管安全性是未知的ii“由于其他由于其他由于其他由于其

11、他NSAIDsNSAIDs没有进行过类似的长期研究，没有进行过类似的长期研究，没有进行过类似的长期研究，没有进行过类似的长期研究，这些药物是否存在心血管风险是这些药物是否存在心血管风险是这些药物是否存在心血管风险是这些药物是否存在心血管风险是未知的未知的。”-FDA FDA FDA FDA有关一项有关一项有关一项有关一项COX-2COX-2抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明20042004年年年年1212月月月月1717日日日日“由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后，由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后，

12、1212月月2020日日FDAFDA建议患者，不可服用萘普生超过推建议患者，不可服用萘普生超过推荐剂量荐剂量220220mg bidmg bid。除非医生有明确指导，除非医生有明确指导，患者不能连续服用该药患者不能连续服用该药1010日日以上。以上。”躺枪躺枪FDAFDA基于基于ADAPTADAPT试验对试验对“萘普生萘普生”的限制的限制2004200420042004年年年年12121212月月月月20202020日日日日FDAFDAFDAFDA对萘普生的声明对萘普生的声明对萘普生的声明对萘普生的声明02.04.06.08.0布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬800mg 800mg tidtid(N=

13、1985)(N=1985)患者比例患者比例患者比例患者比例 新发高血压、高血压加重新发高血压、高血压加重新发高血压、高血压加重新发高血压、高血压加重中枢或外周水肿中枢或外周水肿中枢或外周水肿中枢或外周水肿西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆400mg 400mg bidbid(N=3987)(N=3987)布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬800mg 800mg tidtid(N=1985)(N=1985)西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆400mg 400mg bidbid(N=3987)(N=3987)2.7%2.7%*4.2%4.2%4.1%4.1%*6.2%6.2%*P0.05*P75 75 岁岁岁岁56%56%女性

14、女性女性女性5%5%有心梗高危因素有心梗高危因素有心梗高危因素有心梗高危因素9%9%有有有有 冠心病高危因素冠心病高危因素冠心病高危因素冠心病高危因素 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 15,271 15,271 例例例例 平均随访平均随访平均随访平均随访 5.5 5.5 个月个月个月个月1.201.201.001.000.900.901.001.001 10 01 12 23 3未使用未使用未使用未使用塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布萘普生萘普生其他其他其他其他传统传统传统传统NSAIDsNSAIDs修正比修正比修正比修正比1.061.061.001.001

15、11.001.000.980.981.171.171.211.211.731.730 01 12 23 3未使用未使用未使用未使用塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 200 mg 200 mg罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布 25 mg 25 mg萘普生萘普生美洛昔康美洛昔康其他其他其他其他 NSAIDsNSAIDs心梗的相对风险心梗的相对风险使用昔布类或使用昔布类或使用昔布类或使用昔布类或 传统传统传统传统NSAIDs NSAIDs NSAIDs NSAIDs 与未使用相比与未使用相比与未使用相比与未使用相比修正比修正比修正比修正比LvesqueLvesque et al.Ann Intern

16、 Med 2005;142(7),www.annals.org et al.Ann Intern Med 2005;142(7),www.annals.org平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄 78 78 岁岁岁岁67%67%女性女性女性女性50%50%有高血压高危因素有高血压高危因素有高血压高危因素有高血压高危因素17%17%有有冠心病冠心病高危因素高危因素高危因素高危因素 事实胜于雄辩事实胜于雄辩两项同期的长期研究、之两项同期的长期研究、之前的前的4040余项研究均没有显示心血管风险余项研究均没有显示心血管风险ii与与与与APCAPCAPCAPC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验试验

17、同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验1.1.1.1.PreSAPPreSAPPreSAPPreSAP试验试验试验试验:与安慰剂比，连续服用与安慰剂比，连续服用与安慰剂比，连续服用与安慰剂比，连续服用西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆最长达最长达最长达最长达3 3 3 3年年年年未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）2.2.2.2.ADAPTADAPTADAPTADAPT试验试

18、验试验试验:与安慰剂比，与安慰剂比，与安慰剂比，与安慰剂比，西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆未显示增加风险。然未显示增加风险。然未显示增加风险。然未显示增加风险。然而，而，而，而，萘普生萘普生萘普生萘普生在服用超过在服用超过在服用超过在服用超过1.51.51.51.5年后显示了心血管风险。年后显示了心血管风险。年后显示了心血管风险。年后显示了心血管风险。“西乐葆在西乐葆在西乐葆在西乐葆在19981998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节年被批准用于骨关节炎和类风湿关节年被批准用于骨关节炎和类风湿关节年被批准用于骨关节炎和类风湿关节炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学炎。西乐葆之前的大型研究，

19、包括临床试验和流行病学炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学研究，均没有显示这种心血管风险。研究，均没有显示这种心血管风险。研究，均没有显示这种心血管风险。研究，均没有显示这种心血管风险。”FDA FDA FDA FDA 20042004年年年年1212月月月月1717日声明日声明日声明日声明19971997年美国各种疾病导致死亡统计年美国各种疾病导致死亡统计白血病白血病HIV哮喘哮喘宫颈癌宫颈癌霍奇金病霍奇金病死亡人数死亡人数5,0005,00010,00010,00015,00015,00020,00020,00025,00025,

20、00016,68520,197NSAID16,500多发性多发性胃肠损伤胃肠损伤骨髓瘤骨髓瘤10,5035,3384,4411,437胃肠道不耐受:发生率高达50镜下溃疡:发生率15-25%溃疡并发症:每年1-2%伴有症状的溃疡/溃疡并发症:每年24%传统传统NSAIDs的胃肠道损伤的胃肠道损伤传统传统NSAIDsNSAIDs造成的溃疡发生率约造成的溃疡发生率约20%20%Cheatum,et al.Clin Ther.1999;21:9921003.NSAIDsNSAIDs与胃肠道损伤与胃肠道损伤传统传统NSAIDs:NSAIDs:胃肠道损伤可以在胃肠道损伤可以在1-21-2周内产生周内产生

21、ii有一项研究显示有一项研究显示有一项研究显示有一项研究显示:使用传统使用传统使用传统使用传统NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs萘普生仅萘普生仅萘普生仅萘普生仅1 1周周,即有即有即有即有19%19%的患者的患者的患者的患者(6/32)(6/32)(6/32)(6/32)发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡1 1 1 1.ii另一项研究显示另一项研究显示另一项研究显示另一项研究显示:使用传统使用传统使用传统使用传统NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs萘普生仅萘普生仅萘普生仅萘普生仅1 1周周,即有即有即有即有18%18%的患

22、者的患者的患者的患者(6/32)(6/32)(6/32)(6/32)发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡2 2 2 2.ii胶囊内窥镜研究胶囊内窥镜研究胶囊内窥镜研究胶囊内窥镜研究:健康人使用健康人使用健康人使用健康人使用“萘普生萘普生萘普生萘普生+奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑”仅仅仅仅2 2周周,即有超过即有超过即有超过即有超过50%50%的受试者发生至少的受试者发生至少的受试者发生至少的受试者发生至少1 1处处小肠粘膜溃疡样变小肠粘膜溃疡样变小肠粘膜溃疡样变小肠粘膜溃疡样变3 3 3 3.00.511.52塞来昔布溃疡发生率较传统塞来昔布溃疡

23、发生率较传统NSAIDsNSAIDs降低降低7171*患者服用的患者服用的NSAIDs 双氯芬酸双氯芬酸 75 mg bid，萘普生，萘普生 500 mg bid 或者布洛芬或者布洛芬 800 mg tid.=风险度风险度 =95%可信区间可信区间在在5个临床试验中个临床试验中(n=2,742),服用服用塞来昔布患者的塞来昔布患者的溃疡发生率较溃疡发生率较NSAIDs患者患者降低降低71塞来昔布塞来昔布0.29(0.21 to 0.41)传统传统NSAIDs为为1镜下溃疡发生率镜下溃疡发生率风险度风险度(95%Cl)Source:Deeks et al.BMJ.2002;325:619-623

24、00.511.52*治疗治疗24周内穿孔、出血和梗阻的发生率周内穿孔、出血和梗阻的发生率患者服用的患者服用的NSAIDs 双氯芬酸双氯芬酸 75 mg bid 或者布洛芬或者布洛芬 800 mg tid.在一个大型临床在一个大型临床试验中试验中(n=7,968)，患者服用塞来昔布患者服用塞来昔布的严重上消化道事的严重上消化道事件的发生率较传统件的发生率较传统NSAIDs降低降低45 严重上消化道事件严重上消化道事件0.55(0.26 to 1.14)严重上消化道事件严重上消化道事件+症状性溃疡症状性溃疡 0.61(0.39 to 0.96)风险度风险度(95%Cl)传统传统NSAIDs为对照

25、值为对照值1Source:Deeks et al.BMJ.2002;325:619-623.塞来昔布严重上消化道事件的发生率塞来昔布严重上消化道事件的发生率较传统较传统NSAIDsNSAIDs降低降低4545塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生塞来昔布的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生PPIPPI小萘再次躺枪小萘再次躺枪 0 01 12 23 3塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布200 mg BID2W,N=120萘普生500 mg BID 奥美拉唑20 mg QD 2W,N=1182W,N=118安慰剂安慰剂N=118小肠粘膜损伤的平均数目/患者 PP 0.0

26、01 0.001 P P 0.00155%55%女性女性女性女性平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄 75 75 16%16%使用胃粘膜保护剂使用胃粘膜保护剂使用胃粘膜保护剂使用胃粘膜保护剂12%12%使用阿司匹林使用阿司匹林使用阿司匹林使用阿司匹林 Mamdani et al.BMJ 2002;325(7365):624-7Mamdani et al.BMJ 2002;325(7365):624-7塞来昔布因胃肠道出血而入院的风险显著低于传统塞来昔布因胃肠道出血而入院的风险显著低于传统塞来昔布因胃肠道出血而入院的风险显著低于传统塞来昔布因胃肠道出血而入院的风险显著低于传统NSAIDsNSAIDs

27、NSAIDsNSAIDs流行病学研究流行病学研究 I I塞来昔布的自白塞来昔布的自白ii非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)NSAIDs)NSAIDs)NSAIDs)的临床常见副作用是胃肠道损伤的临床常见副作用是胃肠道损伤的临床常见副作用是胃肠道损伤的临床常见副作用是胃肠道损伤,大量大量大量大量研究显示研究显示研究显示研究显示,我具有卓越的我具有卓越的我具有卓越的我具有卓越的全消化道安全性全消化道安全性全消化道安全性全消化道安全性ii41414141项双盲、对照研究、两项长达项双盲、对照研究、两项长达项双盲、对照研究、两项长达项双盲、对照研究、两项长达3 3 3 3

28、年的研究均未显示我心血管年的研究均未显示我心血管年的研究均未显示我心血管年的研究均未显示我心血管风险增高。传统风险增高。传统风险增高。传统风险增高。传统NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs的长期心血管安全性的长期心血管安全性的长期心血管安全性的长期心血管安全性,目前目前目前目前FDAFDAFDAFDA认为其认为其认为其认为其缺乏研究缺乏研究缺乏研究缺乏研究ii我的心血管安全性与万络酱截然不同。与传统我的心血管安全性与万络酱截然不同。与传统我的心血管安全性与万络酱截然不同。与传统我的心血管安全性与万络酱截然不同。与传统NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs比是相似比是相似比

29、是相似比是相似的的的的,甚至在有些研究中甚至在有些研究中甚至在有些研究中甚至在有些研究中,西乐葆还要好于后者。西乐葆还要好于后者。西乐葆还要好于后者。西乐葆还要好于后者。ii只有符合循证医学的临床证据只有符合循证医学的临床证据只有符合循证医学的临床证据只有符合循证医学的临床证据,而不是各种理论假说而不是各种理论假说而不是各种理论假说而不是各种理论假说,才能支才能支才能支才能支持临床用药选择哦，所以持临床用药选择哦，所以持临床用药选择哦，所以持临床用药选择哦，所以用好我用对我用好我用对我用好我用对我用好我用对我才是关键哈。才是关键哈。才是关键哈。才是关键哈。FDA-Meloxicam-说明书（未

30、批准为说明书（未批准为COX-2抑制剂）：抑制剂）：“The mechanism of action of meloxicam,like that of other NSAIDs,may be related to prostaglandin synthetase(cyclooxygenase)inhibition.”FDA-CELEBREX-说明书：说明书：“The mechanism of action of CELEBREX is believed to be due to inhibition of prostaglandin synthesis,primarily via inhib

31、ition if cyclooxygenase-2(COX-2),and at the therapeutic concentrations in humans,CELEBREX does not inhibit the cyclooxygenase-1(COX-1)isoenzymeFDAFDA认可的认可的COX-2COX-2抑制剂只有抑制剂只有塞来昔布塞来昔布、罗非昔布、罗非昔布可惜的是默克爷爷家的万络（罗非昔布）却在可惜的是默克爷爷家的万络（罗非昔布）却在20042004年的年的“昔布严打昔布严打”中退市了。好机油之间为什么会有显著差别？中退市了。好机油之间为什么会有显著差别？SCH3O

32、OOOCH3NNSOONH2塞来昔布塞来昔布罗非昔布罗非昔布F3C“每个药物都有不同的化学结构，也从每个药物都有不同的化学结构，也从而有不完全相同的效果和安全特性而有不完全相同的效果和安全特性”因为对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同因为对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同西乐葆与万络（罗非昔布）之间的显著差别西乐葆与万络（罗非昔布）之间的显著差别对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同Pain Drug Mobic Shows Increased Risk-FDA Scientist(Reuter

33、s)Graham和FDA以外的研究者分析了加州Medicaid医疗保健数据库的数据，分析了15，000例猝发性心脏病，是目前关于该风险的最大研究。他们发现他们发现Heart Attack的风险，莫比的风险，莫比可是可是1.37，万络是，万络是1.32，西乐葆是，西乐葆是1.09along with other scientists outside the FDA,analyzed data culled from Californias Medicaid program of more than 15,000 heart attack patients,making it the larges

34、t study to date on such risks.They found the statistical risk of heart attack was 1.37 for Mobic,compared to 1.32 with Vioxx and 1.09 with Celebrex.http:/ Thursday,February 17,2005,9:00 amNSAIDsNSAIDs的心血管风险比较的心血管风险比较FDAFDAFDAFDA资助的涉及资助的涉及资助的涉及资助的涉及140140140140万患者的万患者的万患者的万患者的GrahamGrahamGrahamGraham

35、研究研究研究研究0.00.51.01.52.02.53.03.5未用未用NSAIDs 西乐葆西乐葆布洛芬布洛芬萘普生萘普生罗非昔布罗非昔布25 mg其它其它 NSAIDs消炎痛消炎痛双氯芬酸双氯芬酸校正后比值比校正后比值比(95%可信区间可信区间)1.00(对照对照)0.86(0.69-1.07)1.09(0.99-1.21)1.18(1.04-1.35)3.15(1.14-8.75)1.16(1.04-1.30)1.33(1.09-1.63)1.69(0.97-2.93)P=0.01P0.01P=0.005罗非昔布罗非昔布 25 mg1.29(0.93-1.79)P0.01P=0.06AMI

36、急性心梗急性心梗;SCD=心源性猝死心源性猝死.对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。Graham DJ,Campen D,Hui R,et al.Lancet.2005.布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布(25 25 mg)mg)的心血管风险的心血管风险的心血管风险的心血管风险分别是西乐葆的分别是西乐葆的分别是西乐葆的分别是西乐葆的1.261.26倍倍倍倍（P=0.054P=0.054）、）、）、）、1.361.36倍倍

37、倍倍（P=0.016P=0.016）、）、）、）、1.471.47倍倍倍倍（P=0.04P=0.04）未使用未使用未使用未使用 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 200 200 mgmg罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布 25 25 mgmgSolomon et al.Circulation 2004;109:2068-73&Solomon et al.Circulation 2004;109:2068-73&Arthritis Rheum 2003;48(Suppl 9)S697(Presentation Arthritis Rh

38、eum 2003;48(Suppl 9)S697(Presentation ACR Oct 2003)ACR Oct 2003)心梗的相对风险心梗的相对风险使用昔布类使用昔布类 与未使用相比与未使用相比1.581.581.141.140.940.941.111.110.930.930.920.921 10 01 12 23 3修正比修正比修正比修正比平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄 80 80 岁岁岁岁77%77%女性女性女性女性57%57%有高血压高危因素有高血压高危因素有高血压高危因素有高血压高危因素14%14%有有心绞痛心绞痛高危因素高危因素高危因素高危因素9%9%有心梗高危因素有心梗高

39、危因素有心梗高危因素有心梗高危因素Kimmel et al.Ann Intern Med 2005;142:157-164Kimmel et al.Ann Intern Med 2005;142:157-164心梗的相对风险心梗的相对风险使用昔布类或使用昔布类或 传统传统NSAIDs 与未使用相比与未使用相比修正比修正比修正比修正比0.610.610.430.431.161.161 10 01 12 23 3未使用未使用未使用未使用塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布传统传统传统传统NSAIDsNSAIDs平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄 52 52 岁岁岁岁59%

40、59%女性女性女性女性31%31%有高血压高危因素有高血压高危因素有高血压高危因素有高血压高危因素4%4%有有心绞痛心绞痛/冠心病冠心病高危因素高危因素高危因素高危因素 塞来昔布与罗非昔布不同的几种机理假说塞来昔布与罗非昔布不同的几种机理假说 抑制碳酸酐酶的能力差异抑制碳酸酐酶的能力差异酶酶动动力力学学和和晶晶体体X-X-线线图图谱谱分分析析发发现现，含含芳芳香香磺磺胺胺基基团团的的塞塞来来昔昔布布与与每每一一碳碳酸酸酐酐酶酶家家族族成成员员，在在纳纳摩摩尔尔水水平平均均有有显显著著结结合合力力，表表现现轻轻微微利利尿尿作作用用。而而含含甲甲砜砜基基团团的的罗罗非非昔昔布布无无此此作作用用。（

41、Weber,et Weber,et al.al.J J Med Med Chem Chem 2004;47:550-2004;47:550-557 557）代谢途径差异代谢途径差异塞来昔布经塞来昔布经CYP P450 2C9CYP P450 2C9代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说认为认为罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多的血压、电解，会导致醛固酮增多的血压、电解质、心血管等方面的表现。质、心血管等方面的表现。（Krum,et al.Expert Rev Cardiovasc Ther.200

42、4;2(2):265-270）罗非昔布促进脂蛋白颗粒（特别是罗非昔布促进脂蛋白颗粒（特别是LDLLDL）的氧化损伤）的氧化损伤这种潜在引发动脉粥样硬变的损伤，未在用塞来昔布时观察到这种潜在引发动脉粥样硬变的损伤，未在用塞来昔布时观察到无奈，在无奈，在20042004年年万络君只能远远望着小葆依依不舍地退出历史舞台万络君只能远远望着小葆依依不舍地退出历史舞台风波之后，重新起航风波之后，重新起航探索西乐葆探索西乐葆“预防癌症预防癌症”的长期试验的长期试验APCAPC试验（塞来昔布腺瘤预防试验）试验（塞来昔布腺瘤预防试验）由美国国家癌症研究院（由美国国家癌症研究院（NCINCI）申办）申办平均用药时

43、间为平均用药时间为3333个月个月试验组试验组心血管事件数心血管事件数百分比百分比相对风险相对风险安慰剂安慰剂6/6790.9%西乐葆西乐葆400mg15/6852.2%*2.5*西乐葆西乐葆800mg20/6713.0%*3.4*有统计学意义有统计学意义“我们应该看到，这个研究中使用西乐葆的剂量是用于常常规止痛剂量的规止痛剂量的2 24 4倍倍，而且是长期研究长期研究。但通常情况下，这个药物是不需要长期连续服用不需要长期连续服用的。已经有很多令人兴奋的科学数据显示它可能减少癌症减少癌症，而这正是该试验的目的。Dr.Roger Blumenthal美国心脏学会发言人美国心脏学会发言人琼斯琼斯.

44、霍普金斯大学心血管科主任霍普金斯大学心血管科主任 CNN:News Night 进化吧！塞来昔布又得到了新技能进化吧！塞来昔布又得到了新技能 专利保护期延长专利保护期延长西乐葆西乐葆(塞塞来昔来昔布布)获得新生命获得新生命最新消息2013年3月5日，西乐葆已获美药品监管机构授予再版专利，从而将其在这款药物上的独家营销权延长一年半，至2015年12月2日。西乐葆作为重磅炸弹还能继续在药品市场叱咤许久！好像嗅到了中国机油的味道好像嗅到了中国机油的味道=“重大新药创制重大新药创制”国家科技重大专项国家科技重大专项i新药创制重大专项实施5年来，新一代抗炎化学新药“艾瑞昔布艾瑞昔布”等多个中国品牌的自主

45、创新药物成功上市，艾瑞昔布的研发工作始于1998 年，从分子设计、化合物合成、构效关系研究、体外及体内活性评价，到临床试验、报批历时将近13 年的时间。i艾瑞昔布拉开了创新药收获期的序幕。i但是其相较成熟“昔布”们的优劣还需要用时间来证明。塞来昔布的心路历程塞来昔布的心路历程i呱呱坠地，辉瑞道士赐名西乐葆i昔布岂是池中物，一遇病魔便化龙i身世坎坷，从小就受到FDA大叔的挑战“COX-2风波”回放i共度时艰，却最终与基友分道扬镳，与基友“万络”酱的情感纠葛i进化去吧！西乐葆+各类新适应症！从家族抗炎先锋到抗癌能手的转变i暂时的一枝独秀也许只是寂寞COX-1COX-2塞来昔布的心声：塞来昔布的心声：我代表的我代表的COX-2COX-2理论：理论：只有发展，不会过时！只有发展，不会过时！