南京医学科技发展中国临床试验注册中心.doc

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1、南京市江宁医院医学科研项目征集申报书项目名称：羟考酮预给药对依托咪酯所致肌阵挛的影响及其药效学研究科室 /学科：麻醉科协作单位：项目负责人：汪伟拟申报项目： 1. 国家级 2. 省级：省科技局 、省卫计委 3. 市级：市科技局 、市卫生局 4. 学校基金：南医大 、江苏大学 5. 江宁区科技局 时间：2015年12月08日一、立项依据 （包括国内外研究现状、发展趋势、理论与实践依据、研究目的意义等）研究背景：依托咪酯作为常用的全麻诱导药物，对患者呼吸循环系统影响小，是老年患者麻醉诱导的较好选择。有报道1 静脉注射依托咪酯后肌阵挛的发生率可高达50% 80%。肌阵挛可导致肌纤维损伤、肌痛、血钾升

2、高以及饱胃患者返流误吸率升高2 。芬太尼常用于预防依托咪酯所致肌阵挛，虽然对肌阵挛有较好的防治作用，但副作用明显，如呼吸抑制 3 。另外，苯二氮卓类药物、肌松药、右美、硫酸镁等也被用于控制这种肌阵挛，其控制率也不尽理想。发展趋势：羟考酮作为一种纯阿片受体激动剂，镇痛作用强大，目前已经在欧洲、美洲、亚太地区的多个国家注册并上市，用于癌症或手术后引起的中度至重度疼痛的镇痛，国内外也有大量文献支持。但目前国内外还没有通过预给羟考酮来预防依托咪酯所致肌阵挛的相关文献报道。我们预实验的研究结果显示预给 0.1mg/kg 羟考酮可以有效抑制静注依托咪酯所致的肌阵挛。为进一步证实该研究结果，故我们设计此前瞻

3、性，随机，双盲对照研究，并在中、老年患者全麻手术中采用序贯法预给羟考酮，拟探讨其抑制依托咪酯所致肌阵挛的 ED50值及 95%CI（置信区间） ，同时对羟考酮的不良反应进行观察，为临床预防依托咪酯的肌阵挛提供参考依据。理论与实践依据：有文献报道激动 受体可产生较强的抗惊厥作用4 。受体激动剂抗惊厥效应的机制除了与作用于 阿片受体有关，还可能与NMDA通道， BZD-GABA(A)氯离子通道复合物和 GABA受体产生作用有关 5 。盐酸羟考酮是从阿片生物碱蒂巴因植物衍生物制成的半合成阿片类药物，属于阿片受体激动药，其药理作用部位主要是中枢神经系统和平滑肌，主要作用于 受体以及 受体 6 。羟考酮

4、能够有效的抑制依托咪酯所导致的肌阵挛，可能是与这些受体相互作用的结果。我们在预实验中预给0.1mg/kg 羟考酮可以有效抑制静注依托咪酯所致的肌阵挛，且不增加相关的不良反应。研究目的及意义：评估羟考酮在全麻醉诱导期预给药对依托咪酯肌阵挛的影响，并通过对中、老年患者中的羟考酮ED50及95%CI研究为临床有效的预防依托咪酯的肌阵挛提供参考依据。二、研究内容（包括研究目标、关键技术和创新之处、应用前景、预期达到的主要技术指标、学术水平等）研究目标：（ 1）通过在使用依托咪酯前预给羟考酮和芬太尼来对比研究，进一步证实羟考酮对预防依托咪酯所致肌阵挛的有效性。（ 2）通过在中、老年患者全麻手术中采用序贯

5、法预给羟考酮，探讨其抑制依托咪酯所致肌阵挛的ED50值及 95%CI，为临床提供具体剂量参考。关键技术：（ 1）严格遵循国际CONSORT（Consohdated Standards of Reporting Trials）声明，做好实验设计及研究对象的筛选。（ 2）改良序贯法的使用以及Probit回归分析法的运用。创新之处：（ 1）目前国内外尚没有此方面的研究。（ 2）尚没有一种药物在能够完全抑制依托咪酯所致的肌阵挛的同时不增加相关不良反应。（ 3）根据盐酸羟考酮除激动 受体的独特性，我们预实验结果已经提示研究剂量的羟考酮能够完全抑制依托咪酯所致的肌阵挛的同时不增加相关不良反应。（ 4）在我

6、们已有的研究基础上，我们在中、老年患者全麻手术中采用序贯法预给羟考酮，并拟探讨其抑制依托咪酯所致肌阵挛的ED50 值及95%CI。应用前景：提前 2min 预注研究剂量的羟考酮能有效减少依托咪酯导致的肌阵挛，不增加不良反应，是预防全麻诱导期依托咪酯导致的肌阵挛安全有效的方法，临床上可推广使用。预期的技术指标：（ 1）通过随机对照实验，羟考酮组肌阵挛发生率明显低于芬太尼组（ P0.05 ）。（ 2）采用 Probit 回归方法分析中、老年组羟考酮 ED50 及其 95%CI并分别绘制两组的序贯图。三、研究方法和技术路线（包括研究工作总体思路、预试验结果、技术方案、实验方法、数据处理及现有工作基础

7、等）研究工作总体思路： （ 1）通过随机，双盲对照研究来证实我们的预实验结果。（ 2）通过对羟考酮抑制中、老年患者全麻诱导期依托咪酯所致肌阵挛的的 ED50 及其 95%CI 的研究结果为临床上预防此种肌阵挛提供参考的药物使用剂量。预实验结果：（ 1）预给 0.1mg/kg 羟考酮可以完全抑制静注依托咪酯所致的肌阵挛，明显优于预给 1 g/kg 芬太尼（ P0.05) 。技术方案及实验方法：实验一：麻醉方法术前 30min 常规肌注阿托品 0.5mg。入室后开放静脉通路，以10ml kg-1 h-1 输入复方乳酸钠。使用BeneView T8 监测仪常规监测 BP、 HR、 SPO2、 ECG

8、麻醉诱导：面罩吸氧(8L/min)5min后 30s内给羟考酮（批号： AW189，萌帝（中国）制药有限公司）0.1mg/kg 、芬太尼（批号： 1130625 ，湖北宜昌人福药业有限公司）1 g/kg 或者相同容积的生理盐水， 2min后三组患者均30s内静注依托咪酯（批号：20140901，江苏恩华药业股份有限公司） 0.3mg/kg。静注依托咪酯结束后持续观察2min，评估发生肌阵挛情况及其程度。然后静注顺式阿曲库铵（批号：14050417，江苏恒瑞医药股份有限公司）2mg/kg 和芬太尼（批号：1130625 ，湖北宜昌人福药业有限责任公司）3 g/kg 。在预给羟考酮、芬太尼或生理

9、盐水至静注依托咪酯期间患者血压显著降低者( 低于基础血压的70 ) ，给予麻黄碱 5mg静注， HR低于 50次 min时给予阿托品 03mg治疗。监测指标常规监测患者的 BP、HR、 SPO2、 ECG。预给药并实施麻醉诱导的麻醉医生，不知道患者分组情况和注射器中所准备的药物种类,观察者为不知用药和分组情况的护士。肌阵挛定义为由肌肉无意识短暂收缩引起肉眼可见的肢体动作。其严重程度分级标准为：0 级，未见肢体动作；1 级，轻度肌阵挛，肢体一部分有细小动作，如一个手指或脚趾的收缩；2 级，中度肌阵挛，有两块不同的肌肉收缩，如手臂或腿；3 级，重度肌阵挛，有两块以上肌肉或肌群收缩，如肢体的快速外展

10、或屈曲1 。同时记录预给羟考酮、芬太尼或生理盐水至静注依托咪酯期间患者的低血压、心动过缓、呼吸抑制、恶心、呕吐、头晕、嗜睡等发生情况，若发生在O组或 F 组则认为是羟考酮或芬太尼的不良反应。统计分析参考以往一些相关的研究3 ，本研究预期羟考酮可将依托咪酯所致肌阵挛从70%降至 30%，按照 =0.1， = 0.05 ( 单尾 ) ，确定三组患者数需要各56 例。统计分析者未参与临床试验不知道患者入组情况。采用SPSS16.0 统计软件包进行分析，计量资料以均数标准差（x s）表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料以率表示，组间比较采用 Fisher精确概率法。P0.05 为差异有统计学意义

11、实验二麻醉方法术前 30min常规肌注阿托品0.5mg。入室后开放静脉通路，以10ml/kg h输入复方乳酸钠。使用 BeneView T8监测仪常规监测BP、HR、SPO2、ECG。麻醉诱导： 面罩吸氧 (8L/min)5min后采用改良序贯法30s内给羟考酮（批号：AW189，萌帝（中国）制药有限公司），2min 后两组患者均 30s内静注依托咪酯 （批号：20140901，江苏恩华药业股份有限公司）0.3mg/kg 。静注依托咪酯结束后持续观察2min，评估发生肌阵挛情况及其程度。羟考酮剂量参照前一例患者肌阵挛发生情况，相邻剂量相差0.005 mg/kg 。第一例患者静脉注射0.01m

12、g/kg ，若患者出现肌阵挛（阴性），下一例增加一个剂量梯度；若患者观察时间内未出现肌阵挛（阳性），则下一例减少一个剂量梯度。以观察时间内出现肌阵挛的前一例患者为第一例，样本例数以出现7个阴阳交替折点计算。然后静注顺式阿曲库铵（批号：14050417，江苏恒瑞医药股份有限公司）2mg/kg 和芬太尼（批号：1130625，湖北宜昌人福药业有限责任公司） 3 g/kg 。在预给羟考酮至静注依托咪酯期间患者血压显著降低者( 低于基础血压的 70 ) ，给予麻黄碱 5mg静注， HR低于 50次 /min 时给予阿托品 0 3mg治疗。监测指标常规监测患者的 BP、 HR、 SPO2、 ECG。配药

13、给药以及观察采用双盲法。按照双盲的要求，患者和观察者不知道入组情况，预给药并实施麻醉诱导的麻醉医生，不知道患者分组情况和注射器中所准备的药物种类, 观察者为不知用药和分组情况的护士。肌阵挛定义为由肌肉无意识短暂收缩引起肉眼可见的肢体动作。其严重程度分级标准同实验一。患者只要出现肌阵挛即为阴性，下一例羟考酮增加一个剂量梯度。同时记录预给羟考酮至静注依托咪酯期间患者的低血压、心动过缓、呼吸抑制、恶心、呕吐、头晕、嗜睡等发生情况，若发生则认为是羟考酮的不良反应。统计分析采用 SPSS16.0 统计软件进行统计分析。统计分析者未参与临床试验不知道患者入组情况。计量资料以均数标准差（x s）表示，组间

14、比较采用单因素方差分析，P0.05为差异有统计学意义。采用Probit回归方法分析羟考酮的ED50 和95% CI。现有的工作基础：羟考酮目前在国内尚未广泛使用，我们已学习过大量相关的的参考文献，并掌握其使用方法。在此研究之前我们也做过相关的镇痛研究，并做了相关的预实验，理论联系实践。参考文献1 Doenicke AW,Roizen MF,Kugler J,et ai.Reducing myodonus afteretomidate.Anesthesiology ,1999.90(1):113-119.2 Moschetta S,Fiore LA,Fuentes D,et al.Persona

15、lity traits in patients with juvenile myoclonic epilepsy.Epilepsy Behav,2011,21(4):473-477.3 Stockham RJ,Stanley TH,Pace NL,et al.Fentanyl pretreatment modifiesanaesthetic induction with etomidate.Ananesth Intensive Care,1988,16(2):171-176.4 Loacker S, Sayyah M, Wittmann W, et al. Endogenous dynorph

16、in in epileptogenesis and epilepsy: anticonvulsant net effect via kappa opioid receptors.5 Manocha A, Mediratta PK, Sharma KK. Studies on the anticonvulsant effect of U50488H on maximal electroshock seizure in mice. Pharmacol Biochem Behav.2003,76(1):111-117.6 Lars AN,Anne EO,Camilla S et al. Analge

17、sic Efficacy of Peripheral -Opioid Receptor Agonist CR665 Compared to Oxycodone in a Multi-modal,Multi-tissue Experimental Human Pain Model. Anesthesiology,2009,111(9):616624.四、实施进度和考核指标1总进度和年度进度（含需专用科研时间）：2016 年 1-3 月：做好相关文献检索，具体方案讨论，预实验。4-12 月：数据收集。2017 年 1-3 月：数据整理，统计分析，研究结果讨论。4-6 月：论文撰写，投稿。2完成形式

18、发表论文篇数、实物成果形式、预计成果水平等）：统计源以上期刊2-3 篇。五、项目组成员姓名项目汪伟主要郁万友负责人陈庆杨磊吕洁参性出生年专业技术学承担单位专业职务位签 章别月工作南京市江麻醉主治硕研究男1985.6学医师士设计宁医院南京市江麻醉主任学实验男1966.9学医师士指导宁医院南京市江男1972.3麻醉副主任学统计宁医院学医师士分析南京市江男1982.2麻醉主治学资料宁医院学医师士采集南京市江女1970.4麻醉主任硕资料宁医院学医师士采集加项目研究人员六、具备的研究条件1项目负责人研究成绩简介 （近三年主要研究工作、出版著作、发表论文、研究成果获科技进步奖情况） ：汪伟，男， 198

19、5 年 6 月出生。 2007 年 7 月毕业于皖南医学院本科麻醉专业，获学士学位，同年 8 月至今工作于南京市江宁医院麻醉科。 2013 年 12 月获南京医科大学麻醉学科学硕士学位。 2014 年 5 月受聘主治医师。 2015 年初参与江宁科技局级课题 “地塞米松对小剂量布比卡因复合芬太尼腰麻的时效影响”的研究工作，在核心期刊上发表相关论文数篇。郁万友：男，1966 年 9 月 30 日出生，主任医师，南京医科大学附属江宁医院麻醉科主任。 1990 年毕业于蚌埠医学院，被分配到山东枣庄矿务局中心医院麻醉工作。 1995-1996 于上海医科大学中山医院、儿科医院麻醉科进修学习。 2005

20、2007 年南京医科大学在职研究生培训。 1996 年成为枣庄矿务局中心医院麻醉科学科带头人，领导麻醉科开展麻醉工作。 2002 年调入南京市江宁医院麻醉科， 2008 年任科主任。在临床麻醉上能够熟练的实施各种神经阻滞麻醉、椎管内麻醉、全凭静脉麻醉、气管内全身麻醉，以及各种类型的复合麻醉。能够熟练实施如肺漂浮导管置入术、 各种入路的中心静脉置管术、 动脉监测置管术等技术操作。 能够熟练的实施控制性降压和控制性低温等生理功能控制。开展过疼痛和麻醉治疗工作，曾兼职法医。有多年的 ICU 室工作经验，在急救方面也有丰富的经验， 成功的抢救了有机磷中毒、 电击、创伤等多例呼吸心跳骤停的病人， 且痊愈

21、出院。 由于对事业的不断追求， 对工作精益求精练就了过硬的临床技能， 成为一个技术比较全面， 尤其在体外循环麻醉、 生命支持、生理控制和危重急救方面具有丰富经验的麻醉科医生。 具有多年的教学工作和科研经验 , 在医学杂志上发表多篇医学论文，多次获得科技方面的奖励。2支撑条件 （包括必需的设备、实验室条件、动物试验情况等）：（1）我院年手术量约一万台，其中全麻手术约6000 太，实验对象充足。（2）研究团队梯度合理，有两位主任医师，研究负责人有丰富的科研设计经验。（3）实验中所需的相关设备，如BIS 监测， TCI 泵等已经具备。七、合作（协作）形式与合作（协作）单位意见1合作（协作）形式：2合

22、作（协作）单位意见 （包括内容、形式、参加人员及保证工作条件等签署具体意见，另附合作（协作）合同书或协议书） ：负责人签章：单位公章年月日八、经费预算科目业 务费设 备费经费实验材预料算总额及分动物试类验名称单 价数量主要依据金 额（万元）（万元）资料费0.53资料检索及查新等1.5论文发表费0.52版面费1学术交流1.02相关会议2常规监护仪已有肌松监测12租赁2耗材费0.005600耗材费用3项目组成员的劳务补科研劳务费用0.25贴、外聘顾问、 专家劳1其务费用它科研公务费0.51通讯、交通、 工作用餐0.5科研管理费0.52相关管理活动的支出1总计：12万元，其中自筹6万元，申请拨款6万

23、元。注：经费预算分类及科目应详细，栏目不够可自行增加。九、完成预期目标效益分析1经济效益和社会效益：（ 1）本研究中较大的局限在于羟考酮是自费药物，对于医保患者使用时需要其知情同意。 但通过此研究发现患者总住院费用并未增加， 可能与羟考酮镇痛作用强大，减少了手术期间以及手术后其他镇痛药物的使用量有关。 （ 2）在恢复室也观察到， 在其他条件不变的情况下， 患者的血流动力学并不随羟考酮剂量的变化而剧烈波动， 患者恶心、 呕吐、苏醒延迟以及低氧血症等不良反应并未增加。（ 3）提前 2min 预注研究剂量的羟考酮更能有效减少依托咪酯导致的肌阵挛，从而减少肌阵挛带来的危害。2应用趋向和推广应用单位：（1）提前 2min 预注研究剂量的羟考酮是预防全麻诱导期依托咪酯导致的肌阵挛安全有效的方法，临床上可以推广使用。（2）我们通过进一步实验计算出其 ED50 和 95%CI，为临床上使用提供具体剂量参考。十、单位技术委员会意见和行政领导意见（对立项后能否保证项目实施所需的人、财、物、时间等提出具体意见）1单位技术委员会论证意见技术委员会主任签章：2行政领导意见行政领导签章：单位公章年月日十一、市卫生局审批意见负责人签章：年月日十二、市科委审批意见负责人签章：年月日