尿激酶中国上市产品介绍.pptx

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1、尿激酶中国上市产品介绍概要尿激酶基础知识尿激酶相关研究常用溶栓药物比较尿激酶生产公司生产单位国药准字企业性质1广东天普生化医药股份有限公司H20113006中外合资2南京南大药业有限责任公司H32023290责任公司3山东北大高科华泰制药有限公司H20055411责任公司4武汉人福药业有限责任公司H42021790责任公司5上海第一生化药业有限公司H31021959法人独资6开封康诺药业有限公司H41021707责任公司7成都通德药业有限公司H51021215责任公司8哈高科白天鹅药业集团有限公司H10930110责任公司9北京赛升药业股份有限公司H11021256责任公司10山东北大高科华泰

2、制药有限公司H20013020责任公司11苏州新宝制药有限公司H32021991责任公司12苏州第壹制药有限公司H32023106责任公司50尿激酶(UK)概要双链丝氨酸蛋白酶可将无活性的单链纤溶酶原转变为由活性的双链纤溶酶激活循环中的纤溶酶原生物半衰期(15分钟)，副反应少，出血合并症发病率低纤溶系统及激活因子/药物作用部位纤溶酶原纤溶酶原XIIaXIIaKaKa尿激酶尿激酶氨甲苯酸氨甲苯酸氨甲环酸氨甲环酸纤溶酶纤溶酶与纤维蛋白结与纤维蛋白结合的纤溶酶原合的纤溶酶原组织型纤溶酶原激活因子（t-PAt-PA）纤维纤维蛋白原蛋白原纤维纤维蛋白蛋白降解降解产物产物降解产物降解产物凝血酶凝血酶(+)

3、)(-)尿激酶特点对纤维蛋白无选择性可激活循环中纤溶酶原（治疗剂量时），存在纤溶酶原偷窃大量应用UK才能发挥溶栓作用价格低主要不良反应是出血，偶有发热尿激酶使用方法急性心肌梗死时间窗12小时150万U于30min内静脉滴注，配合肝素皮下注射7500-10000U，每12h一次，或低分子量肝素皮下注射,每日 2次，共3-5天急性缺血性卒中时间窗6小时100-150万U，半小时内滴完练习题尿激酶主要激活循环系统中的（）A.纤溶酶原 B.凝血酶 C.纤维蛋白 D.血小板关于尿激酶的特点，下列说法错误的是（）A.对纤维蛋白无选择性B.大量应用UK和大量生成纤溶酶，使PAI和2-AP耗竭后才能发挥溶

4、栓作用C.不会发生纤溶酶原偷窃D.主要不良反应是出血，偶有发热尿激酶在急性缺血性卒中应用的时间窗为 h，在急性心肌梗死应用的时间窗为 h。练习题尿激酶主要激活循环系统中的（）A.纤溶酶原 B.凝血酶 C.纤维蛋白 D.血小板关于尿激酶的特点，下列说法错误的是（）A.对纤维蛋白无选择性B.大量应用UK和大量生成纤溶酶，使PAI和2-AP耗竭后才能发挥溶栓作用C.不会发生纤溶酶原偷窃D.主要不良反应是出血，偶有发热尿激酶在急性缺血性卒中应用的时间窗为6h，在急性心肌梗死应用的时间窗为12h。概要尿激酶基础知识尿激酶相关研究常用溶栓药物比较国家“九五”攻关项目急性脑梗死(6h以内)静脉溶栓治疗1,2

5、目的：评价国产尿激酶(UK)治疗超早期脑梗死的疗效及其安全性1.陈清棠,等.中风与神经疾病杂志 2001;18(5):259-261.2.国家九五攻关课题协作组.中华神经科杂志 2001;35(4):210-213.纳入标准与排除标准纳入标准年龄35-80岁发病6h以内(进展性卒中可放宽至12h)神经功能缺损符合颈内动脉供血区缺血所致头颅CT无出血或低密度影像,亦无早期梗死的影像瘫痪肢体肌力为0-3级意识清楚,或轻度嗜睡血压控制在180/100mmHg(24/13.3kPa)以下签署知情同意书排除标准近6个月内有颅内出血史近3个月内有脑梗死或心肌梗死史出血倾向的疾病史严重心、肝、肾功能不全或严

6、重糖尿病史血小板计数100000/mm3不合作妊娠1.陈清棠,等.中风与神经疾病杂志 2001;18(5):259-261.2.国家九五攻关课题协作组.中华神经科杂志 2001;35(4):210-213.第一阶段研究设计开放性试验治疗方案纳入492名患者尿激酶50万-150万U溶于100-200mL生理盐水30分钟滴完每日静脉滴注右旋糖酐500mL，共10天溶栓后24h每日口服阿司匹林300mg，共10天；后剂量改为每天口服100mg，共80天疗效评估欧洲卒中量表(ESS)安全性评估记录各种不良反应和并发症1.陈清棠,等.中风与神经疾病杂志 2001;18(5):259-261.溶栓后神经功

7、能恢复情况溶栓后ESS分值迅速增加,尤其在24h内增加显著ESS评评分分0246810405060708090 0h 2h 24h 2d 3d 7d 14d 30d 90d 时间n=4091.陈清棠,等.中风与神经疾病杂志 2001;18(5):259-261.ESS分值的增加与时间窗的相关性溶栓后ESS分值的增加与时间窗呈负相关时间窗6h。至90d 时则无显著性差异。ESS评评分分1d2d3d7d14d30d90d020403h(n=43)3-6h(n=216)6h(n=150)1d 2d 3d 7d 14d 30d 90d P0.01 P0.05 P0.05时间P0.05 P0.05 P0

8、05 P0.05 1.陈清棠,等.中风与神经疾病杂志 2001;18(5):259-261.出血率与死因分析脑内出血率及全身出血率死因分析0%2%4%6%8%非症状性脑出血症状性脑出血全身出血4.65%3.91%7.50%n=4090%2%4%6%8%大面积脑梗死、脑疝脑内出血、脑疝多器官衰竭心功能衰竭其它6.35%1.95%1.22%0.97%1.71%n=4091.陈清棠,等.中风与神经疾病杂志 2001;18(5):259-261.研究结论ESS分值的上升高度与时间窗密切相关，时间窗越小，ESS分值增加越快在严格掌握时间窗及适应证前提下，尿激酶溶栓相对比较安全,可以作为进一步开展第二阶

9、段大规模多中心、随机双盲、安慰剂对照试验的基础1.陈清棠,等.中风与神经疾病杂志 2001;18(5):259-261.第二阶段研究设计多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究纳入511名患者接受尿激酶150万U溶于生理盐水100-200mL静脉滴注，半小时内滴完(n=155)接受尿激酶100万U溶于生理盐水100-200mL静脉滴注，半小时内滴完(n=162)接受安慰剂（生理盐水）静脉滴注，半小时内滴完(n=148)每日静脉滴注右旋糖酐500mL，共10天溶栓后24h每日口服阿司匹林300mg，共10天；后剂量改为每天口服100mg，共80天剔除超过6h的患者46名疗效评估欧洲卒中量表(ES

10、S)，Bathrel指数(BI)，改良Rankin量表(mRS)安全性评估记录各种不良反应和并发症2.国家九五攻关课题协作组.中华神经科杂志 2001;35(4):210-213.溶栓后各组ESS分值增加情况3h时间窗内溶栓后的ESS分值迅速增加，不同剂量的尿激酶治疗组均与安慰剂有明显差异ESS评评分分1d2d3d7d14d30d90d30405060708090100150万U UK组(n=29)100万U UK组(n=28)安慰剂组(n=32)0h 2h 6h 1d 2d 3d 7d 14d 30d 90d 时间*P0.05，与安慰剂相比*2.国家九五攻关课题协作组.中华神经科杂志 200

11、1;35(4):210-213.溶栓后各组ESS分值增加情况6h时间窗内溶栓后的ESS分值迅速增加，高剂量的尿激酶治疗组与安慰剂有明显差异，低剂量则无明显差异ESS评评分分1d2d3d7d14d30d90d30405060708090100150万U UK组(n=29)100万U UK组(n=28)安慰剂组(n=32)0h 2h 6h 1d 2d 3d 7d 14d 30d 90d 时间*P0.05，与安慰剂相比*2.国家九五攻关课题协作组.中华神经科杂志 2001;35(4):210-213.脑内出血发生率及死亡率出血死因分析150万U UK100万U UK安慰剂非症状性脑出血9.03%5.

12、56%4.73%症状性脑出血4.52%3.09%2.03%150万U UK100万U UK安慰剂死亡人数9.14%10.73 6.10大面积脑梗死4例7例6例脑内出血2.58%1.58%0心功能衰竭3例4例 1例2.国家九五攻关课题协作组.中华神经科杂志 2001;35(4):210-213.研究结论采用尿激酶作为为急性脑梗死的静脉溶栓治疗是有效的，用量以150万U优于100万U；严格掌握适应证，该疗法相对比较安全。2.国家九五攻关课题协作组.中华神经科杂志 2001;35(4):210-213.练习题国家“九五”攻关项目急性脑梗死(6h以内)静脉溶栓治疗的主要研究结果，下列说法正确的是（）A

13、3h时间窗内溶栓后的ESS分值迅速增加，高剂量的尿激酶治疗组均与安慰剂有明显差异，低剂量无明显差异B.6h时间窗内溶栓后的ESS分值迅速增加，高、低剂量的尿激酶治疗组均与安慰剂有明显差异C.溶栓后ESS分值的增加与时间窗呈正相关D.溶栓后ESS分值迅速增加,尤其在24h内增加显著练习题国家“九五”攻关项目急性脑梗死(6h以内)静脉溶栓治疗的主要研究结果，下列说法正确的是（）A.3h时间窗内溶栓后的ESS分值迅速增加，高剂量的尿激酶治疗组均与安慰剂有明显差异，低剂量无明显差异B.6h时间窗内溶栓后的ESS分值迅速增加，高、低剂量的尿激酶治疗组均与安慰剂有明显差异C.溶栓后ESS分值的增加与时间

14、窗呈正相关D.溶栓后ESS分值迅速增加,尤其在24h内增加显著动脉用尿激酶原溶栓治疗急性缺血性卒中PROACT I&II Study3,4评估尿激酶原在急性缺血性卒中（大脑中动脉闭塞）6小时内动脉溶栓的临床疗效及安全性3.del Zoppo G J,et al.Stroke 1998;29(1):4-11.4.Furlan A,et al.JAMA 1999;282(21):2003-2011.研究设计PROACT I：随机双盲、安慰剂对照研究PROACT II：随机非盲、安慰剂对照研究PROACT IPROACT II患者数(n)40180NIHSS中位数治疗组17；对照组19治疗组17；对

15、照组17华法林使用首先16名患者以100u/kg体重的标准静推，后以100u/h浓度静滴4h；而后，余患者静推均静推4000u，后以500u/h速度静滴4h所有患者均静推2000u，后以500u/h浓度静滴4h治疗组药物使用高剂量组总量为12mg，动脉灌注2h低剂量组总量为6mg，动脉灌注2h总量为9mg，动脉灌注2h对照组药物使用生理盐水30mL/h，动脉灌注2h静推华法林3.del Zoppo G J,et al.Stroke 1998;29(1):4-11.4.Furlan A,et al.JAMA 1999;282(21):2003-2011.纳入标准因大脑中动脉栓塞而致的神经系统症状

16、起病时间小于6h；NIHSS评分4分，除外独立性的偏盲及失语年龄介于18-85排除标准NIHSS评分30分昏迷轻度及症状快速改善型卒中既往6周有卒中史疑似腔隙性脑卒中起病伴有癫痫临床表现提示蛛网膜下腔出血（CT可能正常）颅内出血或肿瘤疑似脓毒性栓塞或心内膜炎既往30天内手术或外伤史既往90天内头部外伤史既往14天或当下有活动性出血（PROACT II 为既往30天）出血体质高血压(180/100mmhg)纳入标准与排除标准3.del Zoppo G J,et al.Stroke 1998;29(1):4-11.4.Furlan A,et al.JAMA 1999;282(21):2003-2

17、011.影像学排除标准CT排除标准PROACT I颅内出血占位效应伴随中线偏移颅内肿瘤早期缺血征象PROACT II同PROACT I急性低密度的实质性损害或大脑中动脉支配区域的1/3脑沟消失3.del Zoppo G J,et al.Stroke 1998;29(1):4-11.4.Furlan A,et al.JAMA 1999;282(21):2003-2011.血流再通比例溶栓后血流再通TIMI 2/3级患者比例，尿激酶全面优于安慰剂组治疗组对照组100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%58%14%PROACT I治疗组对照组100%90%80%70%60%5

18、0%40%30%20%10%0%66%18%PROACT IIP0.05P0.053.del Zoppo G J,et al.Stroke 1998;29(1):4-11.4.Furlan A,et al.JAMA 1999;282(21):2003-2011.症状性脑出血比例溶栓后症状性ICH患者比例，尿激酶治疗组与安慰剂组无显著差异治疗组对照组100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%15%7%PROACT I治疗组对照组100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%10%2%PROACT IIP0.05P0.053.del Zoppo G J,

19、et al.Stroke 1998;29(1):4-11.4.Furlan A,et al.JAMA 1999;282(21):2003-2011.溶栓后预后良好患者(mRS0-2)比例PROACT II提示溶栓后预后良好患者(mRS0-2)比例，尿激酶治疗组优于安慰剂组治疗组对照组100.0%90.0%80.0%70.0%60.0%50.0%40.0%30.0%20.0%10.0%0.0%30.8%21.4%PROACT I(mRS 0/1)治疗组对照组100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%40%25%PROACT II(mRS 0-2)P0.05P0.053.d

20、el Zoppo G J,et al.Stroke 1998;29(1):4-11.4.Furlan A,et al.JAMA 1999;282(21):2003-2011.90天患者死亡率溶栓后90天患者死亡率，尿激酶治疗组与安慰剂组无显著差异治疗组对照组100.0%90.0%80.0%70.0%60.0%50.0%40.0%30.0%20.0%10.0%0.0%26.9%42.9%PROACT I治疗组对照组100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%25%27%PROACT IIP0.05P0.053.del Zoppo G J,et al.Stroke 1998;

21、29(1):4-11.4.Furlan A,et al.JAMA 1999;282(21):2003-2011.研究结论6小时时间窗内使用尿激酶原进行动脉溶栓，可获得相对良好的预后结果仍然需要考虑主要不良反应症状性ICH的发生3.del Zoppo G J,et al.Stroke 1998;29(1):4-11.4.Furlan A,et al.JAMA 1999;282(21):2003-2011.练习题关于动脉用尿激酶原溶栓治疗急性缺血性卒中的研究结果，下列说法错误的是（）A.6小时时间窗内使用尿激酶原进行动脉溶栓，可获得相对良好的预后结果B.研究二期提示溶栓后预后良好患者(mRS0-2

22、)比例，尿激酶治疗组优于安慰剂组C.溶栓后血流再通TIMI 2/3级患者比例，尿激酶全面优于安慰剂组D.溶栓后症状性ICH患者比例，尿激酶治疗组与安慰剂组存在显著差异练习题关于动脉用尿激酶原溶栓治疗急性缺血性卒中的研究结果，下列说法错误的是（）A.6小时时间窗内使用尿激酶原进行动脉溶栓，可获得相对良好的预后结果B.研究二期提示溶栓后预后良好患者(mRS0-2)比例，尿激酶治疗组优于安慰剂组C.溶栓后血流再通TIMI 2/3级患者比例，尿激酶全面优于安慰剂组D.溶栓后症状性ICH患者比例，尿激酶治疗组与安慰剂组存在显著差异尿激酶与阿替普酶1977链激酶1978尿激酶1982中国尿激酶仿制品198

23、7阿替普酶1996瑞替普酶1998孟替普酶2000替奈普酶2003中国瑞替普酶仿制品The TUCC Trial国人心梗治疗的新选择5国人小剂量重组组织型纤溶酶原激活剂与尿激酶治疗急性心肌梗塞随机对照研究TUCC是国内至今为止，将两溶栓剂直接比较的试验。全国共17家医院参加，共纳入342例患者。其中330例可作血流分级比较。5.Ross,A.M,et al.American heart journal 2001;142(2):244-247.研究设计纳入标准心肌缺血症状持续30min梗塞疼痛发作在发病12h内心电图ST段在两个或以上肢体导联抬高0.1mV，或相邻两个或以上胸前导联抬高 0.2m

24、V治疗主要终点给药后90min IRA TIMI血流分级纳入342名患者rt-PA(n=169)：8mg静脉注射冲击量，42mg 90min静脉滴注完毕，总量50mgUK(n=173)：150万U30min静脉滴注完毕5.Ross,A.M,et al.American heart journal 2001;142(2):244-247.溶栓后TIMI 2/3级患者比例溶栓后TIMI 2/3级患者比例，阿替普酶全面优于尿激酶患者比例(%)TIMI-2/3TIMI-30%10%20%30%40%50%60%70%80%90%53%28%79%48%尿激酶(n=166)阿替普酶(n=164)P=0.

25、001P=0.0015.Ross,A.M,et al.American heart journal 2001;142(2):244-247.溶栓后左心室功能溶栓后，阿替普酶组患者的左心室功能显著优于尿激酶组左心室功能(%)TIMI-2/352.0%53.0%54.0%55.0%56.0%57.0%58.0%59.0%54.7%58.6%尿激酶(n=166)阿替普酶(n=164)P=0.015.Ross,A.M,et al.American heart journal 2001;142(2):244-247.不良反应阿替普酶及尿激酶治疗组不良反应发生率均较低，且二者未见显著差异阿替普酶尿激酶P值

26、心源性休克4.7%4.7%0.97脑血管意外0.6%0.6%0.99心肌再梗塞4.1%1.7%0.19充血性心衰11.2%11.6%0.9130天病死率5.9%3.5%0.285.Ross,A.M,et al.American heart journal 2001;142(2):244-247.研究结论在血管再通及左心室功能改善方面，低剂量(50mg)的阿替普酶溶栓优于标准剂量的尿激酶溶栓阿替普酶溶栓并不增加不良事件的发生率5.Ross,A.M,et al.American heart journal 2001;142(2):244-247.练习题急性心肌梗塞治疗对比研究（TUCC研究）的结果

27、下列说法错误的是（）A.溶栓后TIMI-2/3患者比例，阿替普酶全面优于尿激酶B.溶栓后，阿替普酶组患者的左心室功能显著优于尿激酶组C.阿替普酶及尿激酶治疗组30天病死率，阿替普酶高于尿激酶，且存在显著差异D.阿替普酶及尿激酶治疗组不良反应发生率均较低，二者不存在显著差异练习题急性心肌梗塞治疗对比研究（TUCC研究）的结果，下列说法错误的是（）A.溶栓后TIMI-2/3患者比例，阿替普酶全面优于尿激酶B.溶栓后，阿替普酶组患者的左心室功能显著优于尿激酶组C.阿替普酶及尿激酶治疗组30天病死率，阿替普酶高于尿激酶，且存在显著差异D.阿替普酶及尿激酶治疗组不良反应发生率均较低，二者不存在显著差异

28、概要尿激酶基础知识尿激酶相关研究常用溶栓药物比较溶栓药物比较阿替普酶瑞替普酶尿激酶链激酶特异性纤维蛋白特异性纤维蛋白特异性非纤维蛋白特异性非纤维蛋白特异性临床应用在血栓内与纤维蛋白有高度亲和力，仅引起非常有限的全身纤溶酶原激活和纤维蛋白原溶解6.7在血栓内与纤维蛋白有高度亲和力，仅引起非常有限的全身纤溶酶原激活和纤维蛋白原溶解，主要用于冠状动脉溶栓6,7任何剂量溶栓都产生非特异性纤维蛋白溶解，可能引起全身纤溶酶原激活和纤维蛋白原溶解，出血风险高6,7抗原性无无无强90min再通率81.470%未知50%系统出血风险少少多多6.陈在嘉.现代诊断与治疗 2000;11(1):1-3.7.Gurew

29、ich V.国外医学输血及血液分册 1990;13(4):227-228.溶栓药物比较（续）阿替普酶瑞替普酶尿激酶链激酶纤维蛋白消耗率轻中明显明显负荷剂量无有无无单次治疗价格13000元6000元数百元2000元商品名爱通立派通欣天普洛欣洛欣嘉泰雅激酶思凯通国大欣通溶栓酶规格20mg/50mg5MU500U-250MU10-150MU溶栓药物比较（续）用法用量药品适应症用法用量阿替普酶急性心肌梗塞6h：90min加速给药法，15mg静脉推注，随后30min持续静脉滴注50mg，剩余的35mg 60min持续静脉滴注，直至最大剂量达100mg（体重低于65kg的患者，静滴剂量按0.75mg/kg

30、体重调整）；6-12h：3小时给药法，10mg静脉推注，其后1h持续静脉滴注50mg，剩余剂量每30min静脉滴注10mg，至3h末滴完，最大剂量为100毫克（体重低于65kg的患者，给药总剂量不应超过1.5毫克/公斤体重）。肺栓塞持续2h静脉滴注，10mg在1-2min内静脉推注，90mg在随后2h持续静脉滴注（体重低于65kg的患者，给药总剂量不应超过1.5毫克/公斤体重）。急性缺血性卒中治疗应在症状发作后的3h内开始，推荐剂量为0.9mg/kg体重（最大剂量为90mg），总剂量的10%先从静脉推注，剩余剂量在随后60min持续静脉滴注。尿激酶急性心肌梗塞建议以0.9%氯化钠注射液配制后，

31、按6000U/min的给药速度冠状动脉内连续滴注2h，滴注前应先行静脉给予肝素2500-10000U；也可将本品200万300万U配制后静脉滴注，4590min滴完。肺栓塞初次剂量4400U/kg体重，用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解，以90mL/h速度在10min内滴完；其后以每小时4400U的给药速度，连续静脉滴注2-12h；也可按15000U/kg体重给药剂量用0.9%氯化钠注射液配制后经肺动脉内注入；必要时，可根据病情调整剂量，间隔24小时重复给药1次，最多使用3次。溶栓药物比较（续）用法用量药品适应症用法用量瑞替普酶急性心肌梗塞10MU+10MU分两次静脉注射，每次10M

32、U溶于10mL注射用水中，缓慢推注2min以上，两次间隔为30min；注射时应该使用单独的静脉通路，不能与其它药物混合后给药，也不能与其它药物使用共同的静脉通路。链激酶急性心肌梗塞一般推荐本品150万IU溶解于5%葡萄糖100mL，静脉滴注1h；溶栓治疗应尽早开始，争取发病12小时内开始治疗。特殊病人(如体重过低或明显超重)，根据具体情况适当增减剂量（按2万IU/kg体重）。练习题下列溶栓药物中，消耗纤维蛋白最少的是（）A.阿替普酶 B.瑞替普酶 C.尿激酶 D.链激酶下列溶栓药物中，唯一具有急性缺血性卒中适应症的是（）A.阿替普酶 B.瑞替普酶 C.尿激酶 D.链激酶练习题下列溶栓药物中，消耗纤维蛋白最少的是（）A.阿替普酶 B.瑞替普酶 C.尿激酶 D.链激酶下列溶栓药物中，唯一具有急性缺血性卒中适应症的是（）A.阿替普酶 B.瑞替普酶 C.尿激酶 D.链激酶谢谢！