药物化学及药物合成反应实验指导书.doc

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1、word药物化学与药物合成反响实验指导书供药学、制药工程、药剂、药学专升本、药学专科、药分专科专业用药物化学-制药工程教研室编写某某中医学院自编前言 我国参加世界贸易组织WTO以来，制药行业迎来难得的开展机遇，也面临着前所未有的挑战。我国的药物研究正经历着一个从仿制为主到创制新药为主的历史性转变时期，如何抓住机遇，顺利实现这个历史性转变，关键在于创新型人才的培养。药物化学是药学类各专业和制药工程专业重要的专业课，也是一们实验性很强的课程，在药学类创新型人才培养方面发挥着重要作用。某某中医学院药物化学-制药工程教研室积极探索药物化学与药物合成反响实验课教学改革，并依据药物化学与药物合成反响教学大

2、纲的要求编定了本实验指导用书，目的是通过实验加深理解药物化学的根本理论和根本知识，掌握合成药物的根本方法，掌握对药物进展结构改造与修饰的根本方法，了解拼合原理在药物化学中的应用，进一步巩固有机化学实验的操作技术与有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。在实验指导用书的编写中，介绍了药物的绿色合成内容和文献来源，安排了一些中药有效成分的合成，以与中药活性物质的结构修饰与改造内容，充分表现了中医药院校的特色和实用性。 本实验指导用书由三局部组成，第一局部介绍了实验室的安全常识和根本知识；第二局部介绍了十六个药物合成和中药有效提取、合成与结构改造与修饰

3、内容；第三局部为附录介绍了生产工艺中防止使用和限制使用的溶剂和局部与药物化学或合成相关的文献来源，供实际工作中参考使用。本实验教材是药化化学-制药工程教研室教学经验的集体总结，限于水平，难免有误，我们要在使用过程中不断总结经验，收集反映，以便进一步修正提高。 某某中医学院药物化学-制药工程教研室2008年12月目录第一局部实验须知一、实验室安全二、化学药品、试剂的存储与使用三、废品的销毁四、实验室中一般须知事项五、实验记录和实验报告第二局部实验项目一、苯妥英的制备二、贝诺酯的制备三、磺胺醋酰钠的制备四、对羟基苯乙酮的制备五、桂皮酰哌啶的制备六、烟酸的制备七、香豆素-3-羧酸的合成八、苯佐卡因的

4、合成九、1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的绿色合成十、阿司匹林的合成十一、哌嗪枸橼酸盐的合成十二、阿魏酸哌嗪盐的合成十三、氟哌酸的合成十四、去甲斑蝥素中间体的合成十五、苦参生物碱的提取十六、氧化苦参碱的化学合成附录一：生产工艺中防止使用和限制使用的溶剂附录二：局部与药物化学或合成相关的文献来源第一局部实验须知一、 实验室安全药物化学与药物合成反响和有机化学一样是一门实践性很强的学科，因此，在进入实验室工作之前，希望参加实验者必须对实验课程的内容，要有充分的准备，而且要通晓实验室的一些根本规如此，遵守实验室安全操作须知，才能防止可能发生的一些危险情况。一眼睛安全防护在实验室中，眼睛是最容易受到伤害

5、的。飞溅出的腐蚀性化学药品和化学试剂，进入眼睛会引起灼伤和烧伤；在操作过程中，溅出的碎玻璃片或某些固体颗粒，也会使眼睛受到伤害；更有甚者，有可能发生的爆炸事故，更容易使眼睛受到损伤。因此在实验室中，最重要的是要佩戴适宜的护目镜。护目镜一般是有机玻璃的，并有护眶，可以遮挡住整个眼睛。为了安全起见，在进入实验室后要养成戴护目镜的习惯。一旦有化学药品或酸、碱液溅入眼睛，应赶快用大量的水冲洗眼睛和脸部，并赶快到最近的医院进展治疗。如有固体颗粒或碎玻璃进入眼睛，请切记不要揉眼睛，立即去有关医院进展治疗。二预防火灾有机药物合成实验中，由于经常使用挥发性强的、易燃性的各种有机试剂或溶剂，最容易发生的危险就是

6、火灾。因此在实验室中应严格遵守实验室的各项规章制度，从而预防火灾的发生。在实验室或实验楼内禁止吸烟。实验室中使用明火时应考虑周围的环境，如周围有人使用易燃易爆溶剂时，应禁用明火。一旦发生火灾，不要惊慌，须迅速切断电源、熄灭火源，并移开易燃物品，就近寻找灭火器材，扑灭着火。如容器中少量溶剂着火，可用石棉网、湿抹布或玻璃盖住容器口，扑灭着火；其他着火，如有机溶剂着火，应采用干粉灭火器进展扑灭，并立即报告有关部门或打119火警报警。在实验中，万一衣服着火了，切勿奔跑，否如此火借风势会越烧越烈，可就近找到灭火喷淋器或自来水龙头，用水冲淋使火熄灭。三割伤、烫伤和试剂灼伤的处理1. 割伤遇到割伤时，如无特

7、定的要求，应用水充分清洗伤口，并取出伤口中的碎玻璃或残留固体，用无菌的绷带或创口贴进展包扎、保护。大伤口应注意压紧伤口或主血管，进展止血，并急送医院进展处理。2. 烫伤因火焰或因触与灼热物体所致的小X围的轻度烫伤、烧伤，可通过立即将受伤部位浸入冷水或冰水中约5 min以减轻疼痛。重度的大X围的烫伤或烧伤应立即去医院进展救治。3. 化学试剂灼伤对于不同的化学试剂灼伤，处理方法不一样。1酸-立即用大量水冲洗，再用3%5%NaHCO3溶液淋洗，最后用水冲洗1015 min。严重者将灼伤部位拭干包扎好，到医院治疗。2碱-立即用大量水冲洗，再用2%醋酸溶液或1%硼酸溶液冲洗，以中和碱，最后再用水冲洗10

8、15 min。严重时处理同上。3溴-立即用大量水冲洗，再用10%硫代硫酸钠溶液淋洗或用湿的硫代硫酸钠纱布覆盖灼伤处，至少3h。4有机物-用酒精擦洗可以除去大局部有机物。然后再用肥皂和温水洗涤即可，如果皮肤被酸等有机物灼伤，将灼伤处浸在水中至少3 h，然后请医生处理。四中毒预防有毒物质溅入口某某未咽下者应立即吐出，用大量水冲洗口腔。如已吞下，应根据毒物性质进展解毒，并立即送有关医院救治。刺激性与神经性毒物中毒，先用牛奶或鸡蛋使之冲淡或缓和，再设法催吐，使误入口中的毒物吐出，并送医院救治。吸入气体中毒者，将中毒者移至室外通风处，解开衣领或纽扣，使其呼吸新鲜空气，必要时实施人工呼吸。二、化学药品、试

9、剂的存储与使用（一） 化学药品的贮存一般实验室中不应存储过多的化学药品和试剂，应实行需要多少，领用多少的原如此。在大多数情况下，实验室所用的化学药品都存储在玻璃瓶中，高粘度的液体放在广口瓶中，一般性液体存放在细颈瓶中，NaOH和KOH溶液保存在带橡皮塞或塑料塞的瓶中。对于能够与玻璃发生反响的化合物如HF，如此使用塑料或金属容器，碱金属放在煤油中，黄磷如此以水覆盖。对光敏感的物质，包括醚在内，都有形成过氧化物的倾向，在光线的作用下更是如此，应将它们贮藏在棕色玻璃瓶中。对产生毒性或腐蚀性蒸气的物质如溴、发烟硫酸、盐酸、氢氟酸建议放在通风橱内专门的地方。少量对潮气和空气敏感的物质常密封贮存于玻璃安瓿

10、中。某些毒品如氰化物、砷与其化合物等应按有关部门的规定进展保管和贮存。（二） 化学药品使用中的须知事项有机溶剂具有易燃和有毒两个特点。易燃的有机溶剂特别是低沸点易燃溶剂在室温时有较大的蒸气压，当空气中混杂易燃有机溶剂的蒸气达到某一极限时，遇有明火即发生燃烧爆炸。而且有机溶剂蒸气都较空气的密度大，会沿着桌面或地面漂移至较远处，或沉积在低洼处。因此，在实验室中用剩的火柴梗切勿乱丢，以免引起火灾。也不要将易燃溶剂倒入废物缸中，更不能用开口容器盛放易燃溶剂。有机溶剂以较为隐蔽的方式产生对人体的毒害，在使用中应注意最大限度地减少与有机溶剂的直接接触，不要掉以轻心。实验室应充分通风。在正规、小心操作下，有

11、机溶剂不致造成任何健康问题。操作有毒试剂和物质时，必须戴橡皮手套或一次性塑料手套，操作后立即洗手。注意切勿让有毒物质接触五官或伤口。三、废弃物的处理碎玻璃和其他锐角的废物不要丢入废纸篓或类似的盛器中，应该使用专门的废物箱。不要把任何用剩的试剂倒回试剂瓶中，因为其一会对试剂造成污染，影响他人的实验；其二由于操作的疏忽导致错误引入异物，有时会发生剧烈的化学反响甚至会引起爆炸。危险的废品，如会放出毒气或能够自燃的废品活性镍、磷、碱金属等，决不能丢弃在废物箱或水槽中。不稳定的化学品和不溶于水或与水不混溶的溶液也禁止倒入下水道，应将它们分类集中后处理。对能与水混溶，或能被水分解或腐蚀性液体，倒掉处理时，

12、必须用大量的水冲洗。金属钾或钠的残渣应分批小量地加到大量的醇中予以分解操作时戴防护目镜。四、实验室中一般须知事项1、实验进展之前，应当认真预习有关实验内容，了解根本原理和方法。2、应严格按照实验步骤进展操作，实验进展中，必须思想集中，认真观察反响是否正常，不得擅自离开。3、养成与时记录的良好习惯，记录观察到的现象、结果等写出实验报告。4、药品试剂必须严格按规定定量取用，取出的药品试剂不可再倒回原瓶中，以免带入杂质。取用完毕，应立即盖上瓶塞，归复原处。5、遵从教师指导，注意安全，发生意外事故，立即报告教师。6、保持实验室整洁、枯燥，做到桌面、地面整洁。实验完毕，与时洗净仪器，整理实验室，关水、电

13、五、实验记录和报告做好实验记录和实验报告是每一个科研人员必备的根本素质。实验记录应记在专门的实验记录本上，实验记录本应有连续页码。所有观察到的现象、实验时间、原始数据、操作和后处理方法、步骤均应与时、准确、详细地记录在实验记录本上，并签名，以保证实验记录的完整性、连续性和原始性。将实验情况记录在便条纸、餐巾纸、纸巾等容易失落或损失的地方的任何做法都是错误的。在做实验前，对所做的实验应该充分做好预习工作。预习工作包括反响的原理，可能发生的副反响、反响机理、实验操作的原理和方法，产物提纯的原理和方法，须知事项与实验中可能出现的危险与处置方法，应给出详细的报告。同时还要了解反响中化学试剂的化学计量

14、和用量，对化学试剂和溶剂的理化常数等要记录在案以便查询。实验记录格式：实验日期：天气：温度：湿度：实验题目：实验人：一、 实验目的：二、反响原理反响方程式：例如三、投料比化学试剂规格AAR or CPBAR or CP分子量FW投料量g摩尔数mol四、实验操作步骤五、实验现象与监控记录六、实验结果产品g，收率。m.p. 。光谱数据与编号。七、分析讨论小结。第二局部实验项目实验一、苯妥英钠(Phenytoin Sodium)的合成苯妥英钠(Phenytoin Sodium), 化学名为5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠(Dilantin Sodium)。为乙内酰脲类抗癫痫药物。

15、它抗惊厥作用强，虽然毒性较大，并有致畸形的副作用，但仍是控制癫痫大发作和局部性发作的首选药物，但对癫痫小发作无效。本品为白色粉末，无臭，味苦，微有引湿性。在空气中渐渐吸收CO2，转化成苯妥英。苯妥英钠的化学结构式：分子式：C15H11N2NaO2，分子量：274.25。一、实验目的1. 掌握安息香缩合反响的根本原理和操作方法。2. 熟悉乙内酰脲环合原理和操作。3. 了解苯妥英合成的根本路线。二、实验内容三、实验原理苯妥英通常用苯甲醛为原料，经安息香缩合，生成二苯乙醇酮，随后氧化为二苯乙二酮，再在碱性醇液中与脲缩合、重排制得。四、实验材料与设备1.实验设备、仪器圆底烧瓶100ml、三颈烧瓶、球形

16、冷凝管、布氏漏斗、抽滤瓶、循环水真空泵、2.实验材料、试剂苯甲醛、VitB1盐酸盐、95%乙醇、65%68%硝酸、尿素、盐酸，NaOH。五、实验步骤1.安息香缩合【注1】在200ml圆底烧瓶中参加VitB1盐酸盐3.6g、12ml蒸馏水和30 mL 95%乙醇，塞住瓶口，不时摇动，待VitB1盐酸盐溶解后，放在冰浴中冷却。10分钟后，将2 mol/L氢氧化钠溶液10 mL参加圆底烧瓶中，充分摇动后立即参加苯甲醛20mL，混合均匀，然后在圆底烧瓶中加搅拌子，上面加冷凝管，放水浴中搅拌并加热回流，水浴温度控制在6075之间，回流1小时后加热到8090再回流1小时。反响液呈橘红色均相溶液，冷却反响物

17、至室温，抽滤得浅黄色晶体，冷水洗，抽干得粗品供下步使用。取8.5g粗制的安息香于50m1或100ml圆底烧瓶中，加10ml浓硝酸，安装回流冷凝器以与气体吸收装置，在沸水浴上加热，如果反响器太小，搅拌子不能正常搅拌，需参加沸石并随时振摇，直至二氧化氮气体逸去完全约2小时，趁热倾出反响物至盛有200 ml冷水的烧瓶中，不断搅拌，直至油状物结晶成为黄色固体，抽滤，用水充分洗去HNO3可用pH试纸测量判断，枯燥得二苯基乙二酮，m.p. 8992(纯二苯基乙二酮的m.p. 95)。将二苯基乙二酮粗品8g，尿素3 g置于150 mL圆底烧瓶中，参加15%氢氧化钠溶液25 mL，95%乙醇40 mL，回流1

18、小时后倾入300 mL冷水中，放置半小时待沉淀完全，滤去黄色的二苯乙炔二脲沉淀，滤液用15%盐酸酸化至沉淀完全析出，抽滤得白色苯妥英，如果产品颜色较深，应重新溶于碱液后，加活性碳煮沸10 min左右，冷却后，再酸化得白色针状结晶，mp：295298。将苯妥英混悬于4倍水中，水浴上温热至40，搅拌下滴加20%NaOH溶液至全溶，加活性碳少许，加热5 min，趁热抽滤，放冷，析出结晶如滤液析不出结晶，可加氯化钠至饱和，抽滤，少量冰水洗涤，枯燥得苯妥英钠，称重，计算收率。六、须知事项1.苯甲醛极易氧化，长期放置有苯甲酸析出，本实验苯甲醛中不能含苯甲酸，因此临用前需蒸馏。2.副产物二苯乙炔二脲的生成结

19、构式如下：3.硝酸氧化时，有大量NO2逸出，必须用导管导入NaOH溶液中吸收。七、实验报告内容写出实验目的、原理、所用仪器与型号，记录实验过程、现象与结果，并进展分析与讨论。八、思考题1.安息香缩合反响的反响液，为什么自始至终要保持碱性？2.形成乙内酰脲时，产生的副产物是什么？3.苯妥英能溶于NaOH溶液中的原因是什么？注1：通常将生成的二苯乙醇酮称为安息香，所以这一类反响也称为安息香缩合反响。早些年此反响的催化剂是氰化钾或氰化钠，由于氰化物是剧毒物，如果使用不当会有危险性，本实验使用维生素B1作催化剂，其特点在于原料易得、无毒、反响条件温和，而且产率也比拟高。创新实验设计：二苯基乙二酮的非硝

20、酸氧化法合成将同学分组，安排学生查阅文献，设计不同的氧化方法，合成二苯基乙二酮，并比拟各氧化方法之间的收率，熔点，产品纯度以与三废污染情况的差异，最终得出最优合成工艺条件。1. FeCl3.6H2O为氧化剂的合成在装有球形冷凝器的250 mL圆底烧瓶中，依次参加FeCl3.6H2O14 g，冰醋酸15 mL，水6 mL与沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5 min。稍冷，参加安息香2.5 g与沸石一粒，加热回流50 min。稍冷，加水50 mL与沸石一粒，再加热至沸腾后，将反响液倾入250 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，枯燥，得粗品，测熔点，计算收率。2. NaNO

21、2/(CH3CO)2O为氧化体系的合成在250 mL圆底烧瓶中，参加安息香10.6 g， NaNO2 10.8 g与醋酐30 g，在冰水浴冷却下，搅拌反响30 min，加水200 mL溶解未反响的NaNO2，抽滤,水洗涤至中性，枯燥，得二苯基乙二酮，测熔点，计算收率。3. Cu(OAc)2.H2O/NH4NO3/AcOH为氧化体系的合成在反响瓶中参加Cu(OAc)2.H2O (0.14 g, 7 mmol)、NH4NO3 (6 g, 76 mmol)与安息香 (12.8 g, 60 mmol)和80%的AcOH溶液 (45 mL)，搅拌下，回流反响1.5 h后，冷却，抽滤，得黄色针状结晶，母液

22、参加95%乙醇 (4 mL)可再得局部晶体，合并结晶，用无水乙醇重结晶，枯燥，得二苯基乙二酮纯品，测熔点，计算收率。创新实验设计：正交设计法优选苯妥英合成工艺正交设计法是优化合成工艺常用的方法之一。由于正交设计法是基于数理统计原理来科学合理地安排实验，并按一定规律分析处理实验结果，从而能够较快地找到工艺的最优条件，且具有可判断诸多因素中何种影响因素是主要因素，以与判断影响因素之间的相互影响情况等优点。本实验采用正交设计法对苯妥英合成最后一步即二苯乙二酮与尿素缩合进展工艺优选，选取三个因素进展实验，即尿素参加量配料比A，碱NaOH浓度(B)和反响时间(C)，并确定了它们的实验水平A: 1g，2g

23、B: 10% , 15%；C:60 min，80 min。实验目的是考察因子A，B，C对苯妥英收率有什么影响，并确定最优工艺条件；进一步了解杂环的合成方法。实验步骤为：将二苯乙二酮联苯甲酰2g，尿素g置于150mL园底烧瓶中，参加NaOH溶液25mL，95%乙醇40mL，回流min后倾入300mL冷水中，放置半小时待沉淀完全，滤除黄色的二苯乙炔二脲副产物沉淀。滤液用15盐酸酸化至沉淀完全析出，抽滤得白色苯妥英，如果产品颜色较深，应重溶于碱液，再酸化得白色针状结晶，mp：295298。枯燥称重，计算产率。L8(27)正交实验方案与结果表实验号操作组号尿素(A)/g碱量B/时间C/ min收率/

24、11， 9，17，251106022，10，18，261108033，11，19，271156044，12，20，281158055，13，21，292106066，14，22，302108077，15，23，312156088，16，24，3221580K1-K2-R-对实验结果进展极差分析和方差分析，确定最优工艺，并解释原因。实验二、磺胺醋酰钠的制备磺胺是临床上应用最早的磺胺类抗菌药，但水溶性小，不便应用，磺胺分子中的磺酰氨基近乎中性。虽可与NaOH成盐而水溶性增大，但极易水解，水溶液呈强碱性，也不能应用于临床，如果将磺酰氨基进一步酰化，酸性增强，成钠盐后，水解性减低，碱性减弱，能在临床

25、上应用，乙酰化的产物为磺胺醋酰。其钠盐近中性，可配成滴眼剂使用。一、实验目的1.了解磺胺醋酰合成的根本路线.2.熟悉pH、温度等条件在药物合成中的重要性.3.掌握利用理化性质的差异来别离纯化产品的方法.二、实验内容磺胺醋酰的制备与产品的别离纯化。三、实验原理在碱性条件下以磺胺为原料与乙酸酐反响，磺酰氨基乙酰化制备得到磺胺醋酰，再与氢氧化钠反响制备磺胺醋酰钠。注：乙酐酰化时有副产物双乙酰化物产生。四、实验材料与设备1.实验设备、仪器圆底烧瓶(100 mL)，球形冷凝管，布氏漏斗，抽滤瓶，温度计，恒温磁力搅拌器，三颈瓶，抽滤瓶，布氏漏斗。2.实验材料、试剂NaOH分析纯，磺胺药用，醋酐分析纯，盐酸

26、分析纯，活性碳化学纯。五、实验步骤(一) 磺胺醋酰的制备在装有搅拌、温度计、回流冷凝管的250 mL三颈烧瓶中，参加26 g磺胺SA和22.5的NaOH溶液33 mL。搅拌，水浴逐渐升温至5055，待物料溶解后，滴加Ac2O7.5 mL，5 min后参加77NaOH溶液4.5 mL注1，并保持反响液pH在1213之间，剩余13 mL醋酐与14.5 mL 77%NaOH溶液以每隔5 min每次2 mL注2交替参加。加料期间的反响温度维持在5055与pH在1214注3。加料完毕后，继续搅拌30 min。反响完毕后将反响液倾入250 mL烧杯中，加水30 mL稀释，滴加浓盐酸酸化至pH 7，于冰水浴

27、中冷却1 h左右，析出未反响原料磺胺，过滤，滤饼用少量冰水洗涤注4，滤液与少量洗液合并后用浓盐酸调pH至45，有固体析出，过滤，将滤饼压紧抽干注5，滤饼用3倍量的10%盐酸溶液溶解，放置30 min，抽滤除去不溶物，滤液加少量活性碳室温脱色10 min，过滤，滤液用40%的NaOH溶液调pH至5，析出磺胺醋酰粗品，过滤，滤饼用10倍左右的水加热，使产品溶解，趁热过滤，滤液放冷，慢慢析出结晶，过滤，枯燥得磺胺醋酰精制品，m.p. 179182。(二) 磺胺醋酰钠的制备将所得磺胺醋酰精制品放入100 mL烧杯中，以少量水浸润后，于水浴上加热至90，用滴管滴加40%NaOH溶液至pH为78恰好溶解，

28、趁热过滤，滤液移至烧杯中，冷却析出晶体，滤取结晶，枯燥，得磺胺醋酰钠产品。六、附注1. 本实验中使用NaOH溶液有多种不同浓度，在实验中切勿用错，否如此会导致实验失败。2. 滴加醋酐和NaOH溶液是交替进展，每滴完一种溶液后，让其反响5 min后，再滴加另一种溶液。滴加是用滴管参加，滴加速度以液滴一滴一滴滴下为宜。3. 反响中保持反响液pH在1213之间很重要，否如此收率将会降低。4. 在pH为7时析出的固体不是产物，应弃去。产物在滤液中，切勿搞错。在pH 45析出的固体是产物。5. 在本实验中，溶液pH的调节是反响能否成功的关键，应小心注意，否如此实验会失败或收率降低。6. 氢氧化钠固体与其

29、溶液具有强腐蚀性，不慎粘有时，应与时用大量清水冲洗。7. 醋酐具有催泪性和腐蚀性，取用时在通风橱中进展，不慎粘有时，应与时用大量清水冲洗。七、实验报告内容写出实验目的、原理、所用仪器与型号，记录实验过程、现象与结果，并进展分析与讨论。八、思考题1.反响中用NaOH的作用是什么？2.在制备SA时，芳伯胺基可发生酰化吗？3.该制备中产生哪些副产物，应如何减少副产物提高收率？实验三、桂皮酰哌啶的制备胡椒碱是一种治疗癫痫病的药物。民间用“白胡椒加红心萝卜治疗癫痫病作为秘方相传，经临床观察和药理试验，发现起治疗作用的是白胡椒, 并进而发现其有效成分是胡椒碱。但胡椒碱的结构比拟复杂，不容易合成。如果由胡椒

30、提取如此本钱太高，不能大量生产。利用药物化学中的同系原理对胡椒碱进展结构改造时，发现3-(3,4-亚甲基二氧苯基)-丙烯酰哌啶也具有类似胡椒碱的药理作用，其结构简单，便于合成，已用于临床。临床上亦称为抗癫灵。抗癫灵的结构简化物桂皮酰哌啶结构更加简单，经药理实验证明，其药理作用与抗癫灵类似，并且具有广谱的抗惊作用，有一定的研究价值。桂皮酰哌啶的化学结构：分子式：C14H17NO，分子量：215.30。本品为白色或类白色晶体，无臭，无味。在乙醇中溶解，几乎不溶于水，m.p. 121122。一、实验目的1.掌握氯化、酰化的根本原理。2.熟悉无水操作与产品精制的方法。3.了解桂皮酰哌啶的合成路线。二、

31、实验内容1.桂皮酸的制备。2.桂皮酰氯、桂皮酰哌啶的制备。三、实验原理芳香醛和酸酐在酸酐相应的碱金属盐存在下，发生类似醇醛缩合反响得到，-不饱和芳香酸。这个反响用于合成桂皮酸称为Perkin反响。生成的桂皮酸与二氯亚砜进展酰氯化反响得到酰氯化物，最后和哌啶缩合得到产物桂皮酰哌啶。四、实验材料与设备1.实验设备、仪器圆底烧瓶、空气冷凝管、CaCl2枯燥管、长颈圆底烧瓶、球形冷凝管、克氏蒸馏烧瓶、温度计。2.实验材料、试剂苯甲醛、酸酐、无水醋酸钾、Na2CO3、无水苯、SOCl2、哌啶(六氢吡啶)、盐酸、无水Na2SO4、乙醇、活性碳。五、实验步骤配料比重量比：苯甲醛醋酐醋酸钾10.6，在250

32、mL圆底烧瓶中参加20 g苯甲醛，20ml醋酐和新熔焙过的12 g KOAc。安装空气冷凝器与CaCl2枯燥管，在油浴上加热回流振摇使溶解，维持油浴温度160内温约1501.5小时，然后升温至170加热2.5小时。内温约160170。反响完成后，取下反响瓶，将反响物倒入125 mL热水中，并用少量水冲洗反响瓶，在反响液中参加适量Na2CO3,调pH至8然后倒入500 mL圆底烧瓶中进展水蒸汽蒸馏，除尽未反响的苯甲醛后，参加适量活性炭约2匙，煮沸15分钟，趁热抽滤，冷却后，慢慢滴加浓盐酸酸化，边加边搅拌，使桂皮酸结晶析出完全，抽滤，水洗涤，枯燥得粗品，用稀乙醇V(水)V(95EtOH) = 31

33、重结晶，得桂皮酸结晶，熔点131.5132 。2.桂皮酰氯、桂皮酰胺的制备配料比(重量比)桂皮酸SOCl2C6H6哌啶11.15，将枯燥的桂皮酸7.4 g投入250 mL圆底烧瓶中，参加60 mL苯，参加SOCl2 4 mL，安装回流冷凝器，氯化钙枯燥管，气体吸收装置，在油浴上加热回流至无HCl产生，约2.53 h，浴温90100酰氯化反响完成后改换成蒸馏装置，减压蒸除苯，得到桂皮酰氯的结晶(熔点36或浆状物)，蒸出的酸性苯勿倒入池中，回收。将桂皮酰氯用100 mL无水苯温热溶解，分次参加哌啶10 mL充分振摇，密塞于室温放置2小时完成胺解反响。将沉淀的哌啶盐酸盐抽滤除去，苯溶液用水洗两次每次

34、100 mL，分出水层，苯层再用10HCl约100 mL洗至酸性，别离除去酸水，苯层再用饱和Na2CO3洗至微碱性，再用H2O洗至中性，分出苯层，参加无水Na2SO4枯燥1小时无水Na2SO4用前应先枯燥，再使用减压蒸馏除苯，析出产品，用EtOH重结晶，得桂皮酰哌啶，熔点121122。六、须知事项1.苯甲醛容易被空气氧化生成苯甲酸，工业品或开口放置过的化学纯品均应重蒸。2.桂皮酸的制备过程中无水条件的控制是反响的关键，无水醋酸钾必须新鲜熔融制得，方法：将含水醋酸钾在瓷蒸发器中加热，盐先在自身的结晶水中溶化，水分蒸发后再结晶成固体，强热使固体再熔化，并不断搅拌片刻，趁热倒在乳钵中，固化后研碎置于

35、枯燥器中待用。3.醋酐中如含有水如此分解成醋酸，影响反响，所以醋酸含量较低时应重蒸，SOCl2易吸水分解，用后应立即盖紧瓶塞，在通风柜中量取。七、报告内容写出实验目的、原理、所用仪器与型号，记录实验过程、现象与结果，并进展分析与讨论。八、思考题1.桂皮酸合成为什么必须在无水条件下进展？2.醋酸钾为何必须新鲜熔融，如想提高收率可采取什么措施？3.从羧酸制备酰氯有哪些方法？选用SOCl2的优点是什么？4.苯酰氯化后蒸出的酸性苯中有哪些杂质？应如何将其处理回收？5.桂皮酸合成反响中将反响物倒入事先沸腾的热水中，为什么？实验四、烟酸的制备烟酸Nicotinic acid学名为吡啶-3-羧酸，又称维生素

36、B5，是B族维生素中的一种，富集于酵母、米糠之中，可用于防治糙皮病，也可用作血管扩X药，并大量用作食品和饲料的添加剂。作为医药中间体，可用于烟酰胺、尼可刹米与烟酸肌醇酯的生产。烟酸的化学结构：分子式：C6H5NO2; 分子量：123本品为无色针状结晶，m.p. 236239。一、实验目的3.了解烟酸的合成路线。二、实验内容1. 3-甲基吡啶的氧化反响2. 烟酸的精制三、实验原理烟酸可以由喹啉经氧化、脱羧合成，但合成路线长，且所用的试剂为腐蚀性的强酸。因此可以通过对3-甲基吡啶的氧化来制取。四、实验材料与设备1. 仪器和设备球形冷凝器、圆底烧瓶、三颈烧瓶、尾接收、布氏漏斗、抽滤瓶、圆底烧瓶、温度

37、计、恒温磁力搅拌器。2. 试剂和药品：3-甲基吡啶、高锰酸钾、浓盐酸五、实验步骤1、投料比化学试剂3-甲基吡啶高锰酸钾浓盐酸活性碳分子量(FW)93投料量(g)521适量适量摩尔数(mol)2、操作步骤在配有回流冷凝管、温度计和搅拌子的三口烧瓶中。参加3-甲基吡啶5 g、蒸馏水200 mL水，水浴加热至85。在搅拌下，分批参加高锰酸钾21 g，控制反响温度在8590，加毕，继续搅拌反响1 h。停止反响，改成常压蒸馏装置，蒸出水与未反响的3-甲基吡啶，至流出液呈现不浑浊为止，约蒸出130 mL水，停止蒸馏，趁热过滤，用12 mL沸水分三次洗涤滤饼(二氧化锰)，弃去滤饼，合并滤液与洗液，得烟酸钾水

38、溶液。将烟酸钾水溶液移至500 mL烧杯中，用滴管滴加浓盐酸调pH值至3-4(烟酸的等电点的pH值约3.4，注意：用精细pH试纸检测)，冷却析晶，过滤，抽干，得烟酸粗品。3、精制将粗品移至250 ml圆底烧瓶中，加粗品5倍量的蒸馏水，水浴加热，轻轻振摇使溶解，稍冷，加活性碳适量，加热至沸腾，脱色10 min，趁热过滤，慢慢冷却析晶(注1)，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，抽干，枯燥，得无色针状结晶烟酸纯品，mp236239。六、附注1.慢慢冷却结晶，有利于减少氯化钾在产物中的夹杂量。2.氧化反响假如完全，二氧化锰沉淀滤去后，反响液不再显紫红色。如果显紫红色，可加少量乙醇，温热片刻，紫色消失后，重新过

39、滤。3.精制中参加活性碳的量可由粗品的颜色深浅来定，假如颜色较深可多加一些。七、实验报告内容写出实验目的、原理、所用仪器与型号，记录实验过程、现象与结果，并进展分析与讨论。八、思考题：1. 氧化反响假如反响完全，反响液呈什么颜色？2. 为什么加乙醇可以除去剩余的高锰酸钾？3. 在产物处理过程后，为什么要将pH值调至烟酸的等电点？4. 本实验在烟酸精制过程中为什么要强调缓慢冷却结晶处理？冷却速度过快会造成什么后果？5. 如果在烟酸产物某某含有少量氯化钾，如何除去？试拟定别离纯化方案。实验五、香豆素-3-羧酸的合成香豆素又名1，2-苯并吡喃酮，白色斜方晶体或结晶粉末，存在于许多天然植物中。它最早是

40、1820年从香豆的种子中发现的，也含于薰衣草、桂皮的精油中。香豆素为香辣型，表现为甜而有香茅草的香气，是重要的香料，常用作定香剂，用于配制香水、花露水香精。香豆素的衍生物除用作香料外，还可以用作农药、杀鼠剂、药物等。由于天然植物中香豆素含量很少，大量是通过合成得到的。1868年，Perkin用邻羟基苯甲醛水杨醛与醋酸酐、醋酸钠一起加热制得，称为Perkin合成法。水杨醛和醋酸酐首先在碱性条件下缩合，经酸化后生成邻羟基肉桂酸，接着在酸性条件下闭环成香豆素。本实验采用改良的方法进展合成，用水杨醛和丙二酸酯在有机碱的催化下，可在较低的温度合成香豆素的衍生物。这种合成方法称为Knovengel反响。水

41、杨醛与丙二酸酯在六氢吡啶催化下，缩合生成中间体香豆素-3-甲酸乙酯。后者加碱水解，不但酯基而且内酯也被水解，然后再次环内酯化即生成香豆素-3-羧酸。一、实验目的1.掌握 Knovengel反响的根本原理和操作方法.2.熟悉回流和重结晶的操作.3.了解Perkin合成法。二、实验内容三、实验原理凡具活性亚甲基的化合物如丙二酸酯、-酮酸酯、氰乙酸酯、硝基乙酸酯等在氨、胺或其羧酸盐的催化下，与醛、酮发生醛醇型缩合，脱水而得，-不饱和化合物的反响称为Knovengel反响。四、实验材料与设备1.实验设备、仪器圆底烧瓶、枯燥管、锥形瓶、球形冷凝管、恒温磁力搅拌器、布氏漏斗、抽滤瓶2.实验材料、试剂水杨醛

42、5 g，0.014 mol、丙二酸二乙酯6.8 mL，0.045 mol六氢吡啶0.5 mL、无水乙醇25 mL、冰醋酸2滴、95%乙醇适量、NaOH、HCl、无水氯化钙。五、实验步骤在枯燥的100 mL圆底烧瓶中，参加4.2 mL水杨醛、6.8 mL丙二酸二乙酯、25 mL无水乙醇、0.5 mL六氢吡啶和2滴冰醋酸，放入几滴沸石后，装上回流冷凝管，冷凝管上口接一氯化钙枯燥管。在水浴上加热回流2 h。稍冷后将反响物转移到锥形瓶中，参加30 mL水，置于冰浴中冷却。待结晶完全后，过滤，晶体每次用2-3 mL50%冰冷过的乙醇洗涤2-3次。粗产物为白色晶体，经枯燥后重约6-7 g，mp 92-93

43、粗产物可用25%的乙醇水溶液重结晶，mp 93。在100 mL圆底烧瓶中参加4 g香豆素-3-甲酸乙酯、3 g氢氧化钠、20 mL95%乙醇和10 mL水，参加几粒沸石，装上回流冷凝管，用水浴加热至酯溶解后，再继续回流15 min。稍冷后，在搅拌下将反响混合物加到盛有10 mL浓盐酸和50 mL水的烧杯中，立即有大量白色结晶析出。在冰浴中冷却使结晶完全。抽滤，用少量冰水洗涤晶体，压干，枯燥后重约为3 g，mp 188。粗品可用水重结晶。纯品香豆素-3-羧酸的熔点为190dec。六、报告内容写出实验目的、原理、所用仪器与型号，记录实验过程、现象与结果，并进展分析与讨论。七、思考题1. 试写出利

44、用Konvengel反响制备香豆素-3-羧酸的反响机理。反响中参加醋酸的目的是什么？2. 如何利用香豆素-3-羧酸制备香豆素？创新实验设计：微波辐射技术合成香豆素-3-羧酸乙酯将同学分组，安排学生查阅文献，选择传统加热和微波辐射技术方法，合成香豆素-3-羧酸乙酯，并比拟两种方法之间的收率，熔点，产品纯度以与三废污染情况的差异，最终得出最优合成工艺条件。微波辐射(Microwave irradiation)方法具有较高的加热效率。将该技术应用于合成反响中，可以缩短反响时间、节约溶剂、提高收率、减少三废污染。近年来，微波辐射促进化学反响的研究受到了广泛关注，逐渐形成了一门新兴学科-微波化学。本创新

45、实验在微波辐射作用下，采用水杨醛和丙二酸二乙酯反响，考察无溶剂或添加少量溶剂对香豆素-3-羧酸乙酯收率的影响，并与传统加热方法进展比拟。在圆底烧瓶中，参加水杨醛(5 g, 0.014 mol)、丙二酸二乙酯(6.8 ml, 0.045 mol)、无水乙醇(或不加)、六氢吡啶0.5 mL和2滴冰醋酸，充分摇匀后，将圆底烧瓶置于微波反响器中，装上回流冷凝管，用480 W微波辐射38 min。反响完毕后，将反响物转移到烧杯中，加水30 mL，置于冰水浴中冷却，待析晶完全后，过滤，滤饼用23 mL50%冷乙醇洗涤23次。粗产品用25%的乙醇水溶液重结晶，枯燥，称重，计算收率，测熔点。结果列表，并对实验结果进展分析。表1 反响条件，反响时间与收率合成方法是否添加溶剂反响时间收率传统加热方法有溶剂2 h微波辐射法有溶剂38 min微波辐射法无溶剂