药物流行病学.ppt

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1、 药物流行病学是近些年来由临床药药物流行病学是近些年来由临床药理学与流行病学两个学科相互渗透、延理学与流行病学两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域，也伸而发展起来的新的医学研究领域，也是流行病学的一个新分支。它是应用流是流行病学的一个新分支。它是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学的利用及其效应的一门应用科学 前言前言 药物流行病学最初主要关注药物不药物流行病学最初主要关注药物不良反应，但近些年来研究领域不断扩大，良反应，但近些年来研究领域不断扩大，如从不良反应监测扩大到不良事件监测，如从不良反应监测扩大到不良事件

2、监测，从强调药物利用扩大到研究有益的药物从强调药物利用扩大到研究有益的药物效应，以及药物疗效的卫生经济学评价、效应，以及药物疗效的卫生经济学评价、生命质量评价和生命质量评价和metameta分析等，药物流行分析等，药物流行病学研究设计除了可以提高上市前临床病学研究设计除了可以提高上市前临床试验的质量，更多的是用于上市后研究，试验的质量，更多的是用于上市后研究，如补充上市前研究中未获得的信息，获如补充上市前研究中未获得的信息，获得上市前研究不可能得到的新信息得上市前研究不可能得到的新信息 药物流行病学可以根据研究目的使药物流行病学可以根据研究目的使用流行病学的各种研究方法，如常用的用流行病学的各

3、种研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和实验性研究。描述性研究、分析性研究和实验性研究。尤其在上市后监测和重大药害事件的调尤其在上市后监测和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种流行病学研究查中，可以灵活运用多种流行病学研究方法确定药物与不良结局的关系。评价方法确定药物与不良结局的关系。评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价时应当遵循药物不良反应因果关系评价的准则，同时要充分注意药物流行病学的准则，同时要充分注意药物流行病学研究的特殊性研究的特殊性 一一 ADRADR的危害性（一）的危害性（一）药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）定义 合格药品在正常用法用量下

4、出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 分类vA类反应 与剂量有关，可预测vB类反应 与常规的药理作用和剂量无关，可能涉及遗传易感性和变态反应等机制，难以预测 一一 ADRADR的危害性（二）的危害性（二）ADR危害上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人美国近期meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因的46位。我国约有5000万8000万残疾人，1/3为听力残疾，其致聋原因6080与使用过氨基甙类抗生素有关反应停反应停反应停反应停海豹样畸形海豹

5、样畸形海豹样畸形海豹样畸形二硝基酚二硝基酚二硝基酚二硝基酚白内障白内障白内障白内障乙烯雌酚乙烯雌酚乙烯雌酚乙烯雌酚阴道腺癌阴道腺癌阴道腺癌阴道腺癌过氨基甙类抗生素过氨基甙类抗生素过氨基甙类抗生素过氨基甙类抗生素 耳聋耳聋耳聋耳聋二 药物流行病学的定义应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用 (Porta&Hartzema，1987)研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗 (Last 1988)应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学（中国，1995）三 药物流行病学用途（1）提高上市前临床试验的质量主

6、要用于上市后研究 1.补充上市前研究中未获得的信息 2.获得上市前研究不可能得到的新信息 1.补充上市前研究中未获得的信息 (1)确定ADR发生率或是有效效益的频率(2)了解药物对特殊的人群组的作用(3)研究并发疾病和合并用药的影响(4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物2.获得上市前研究不可能得到的新信息 （1）发现不良反应，并用流行病学的方法加以验证(2)了解人群中药物利用的情况(3)卫生经济学评价三 药物流行病学用途（2）分类分类病例报告病例报告生态学研究生态学研究纵向研究纵向研究（ADR监测）监测）横断面研究横断面研究一一 描述性研究描述性研究 病例报告病例报告 药物上市后引起罕见的

7、不良反应初次报道多来自医生的病例报告 特点v病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定v一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论v对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测病例报告的作用较小 生态学研究生态学研究v原理 描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索 v举例 图1，可见反应停从上市，销售量达到高峰，直到从市场上撤除，两年中的销售曲线与短肢畸形发病及其消长情况相一致，并且二者刚好相隔一个孕期，因此提示反

8、应停可能是导致短肢畸形的原因 图图1 反应停与短肢畸形的生态趋势研究反应停与短肢畸形的生态趋势研究 ADRADR监测监测常用方法v自愿报告制度（spontaneous reporting system;SRS）v义务性监测（mandatory or pulsory monitoring）v重点医院监测（intensive hospital monitoring）v重点药物监测（intensive medicines monitoring）v速报制度（expedited reporting）v药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology)(Clark,JA 2001)Figur

9、e 1 Event monitoring of ADRs in medical inpatients in Swiss(Fattinger,Karin 2001)横断面研究横断面研究v研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系v研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查v药物利用研究中的应用：了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查；研究医生处方习惯的药物利用回顾研究等二 分析性研究分类分类病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究病例对照研究(1)原理 研究ADR时，将研究对象按ADR的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物

10、暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小 范例v孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形v早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症v经期使用月经棉与中毒性休克综合症v口服避孕药与心肌梗塞v母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌表表2 反应停与短肢畸形的病例对照研究反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停服用反应停 病例组母亲病例组母亲 对照组母亲对照组母亲 有有 12（a）2（b）无无 38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）OR=13.9表表3 3 口服避孕药（口服避孕药（OCOC）与心肌梗塞（与心肌梗塞（MIMI）关系的病例对照研究结果关系的病例对照研究结果病例病例(MI)MI)对照对照 合计合计

11、服服OCOC 3939 2424 6363 未服未服OCOC 114114 154154 268268 合计合计 153153 178178 331331 OR=2.20 ORMH=2.79 表表4 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌病例对照研究（2）-病例v病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定v病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现v病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得病例对照

12、研究（3）对照v对照选择是研究成败的关键；对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群vADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童队列研究队列研究v原理 追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联v举例 氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂不良反应与合理性用药的前瞻性观察不良反应与合理性用药的前瞻性观察研究对象 研究现场 选择8家北京市药品不良反应(A

13、DR)监测信息服务网入网医院 病例来源 2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧 氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的 原因死亡或提前出院的病人 研究的内容 不良反应发生情况及影响因素 合理性用药 经济学评价研究方法 采用多中心、前瞻性的调查，与定性调查相结合资料收集与评价研究的质量控制主要研究结果（ADR症状及其发生率）主要研究结果（ADR症状及其发生率）ADR的处理与转归 两组发生ADR的病例中分别有59.1%和51.4%停药，两组间差异无显著性（P0.05）两组发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处理ADR，两组间差异有显著性（P0

14、05）ADR影响因素影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数影响左氧氟沙星ADR发生的因素有用药合理性评价ADR的经济学评价处理ADR的直接成本测算合理用药和不合理用药所致的ADR处理成本比较两药合理用药与ADR降低后的净成本比较 从卫生经济学上讲，由于药品价格较高和临床不合理用 药，致使左氧氟沙星组抗菌药物成本高于氧氟沙星组 减少部分不合理用药因素就可能减轻较大的经济负担 实行药品统一招标可以在一定程度上降低药品价格，从而 减轻患者和社会的经济负担三三 实验性研究实验性研究定义定义原理模式图例原理模式图例用途用途主要类型主要类型1.定义 将人群随机分为实验与对照两组，将研究

15、者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果2.原理模式 给干预给干预 随机随机 随访随访 研究对象研究对象 两组疾病频率两组疾病频率 分成分成 比较比较 无干预无干预对照组对照组实验组实验组3.用途 (1)新药、新疗法或新制剂的效果评价 (2)预防措施效果的评价 (3)验证各类病因假说，进行因果探讨 (4)医疗保健措施的评价4.主要类型 临床试验 现场试验 社区干预试验临床试验的特点临床试验的特点v以病人作为研究对象v研究多在医院进行v多称为治疗性试验v应尽可能用盲法随机分配治疗措施v分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因v如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安

16、慰剂作为比较 临床试验的分类临床试验的分类 上市前临床试验 I期：通过耐受性试验与药代动力学研究，以确定该药的安全有效剂量范围及药物在人体内的吸收、分布和排泄的规律。通常在20-80个志愿者身上进行 II期：在一小部分特定病例中，有对照的情况下进行,进一步确定此药的安全性与有效性;通常不超过200人 III期：在例数较多的病例中进行，由临床医生主持,随机化;目的在于评价药物的安全性、有效性及最佳剂量。一般需要几百或几千人 上市后临床试验 IV期(上市后监测)：进一步观察疗效，监测副作用一一 ADRADR因果关系评价准则因果关系评价准则时间方面的联系 用药与不良反应的出现有无合理的时间关系是否具

17、有联系的一贯性 反应是否符合该药已知的不良反应类型联系的特异性 停药或减量后反应是否消失或减轻联系强度 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应有否其它原因或混杂因素 反应是否可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗措施来解释二二 ADRADR因果关系评价方法因果关系评价方法 Karch和Lasagna评定方法 因果关系的确实程度分为肯定很可能可能条件可疑肯定肯定很可能很可能可能可能条件条件可疑可疑时 间 顺序合理与 已 知的ADR相符停 药 后反应停止重 新 用药反应再现时间顺序合理与已知的ADR相符停药后反应停止无法用病人疾病来合理解释时间顺序合理与已知的ADR相符患者疾病或其它治疗也可造

18、成这样的结果时 间 顺 序合理与 已 知 的ADR相符不 能 合 理地以患者疾病来解释不 符 合前 述 各项标准ADRADR因果关系评定的五级标准因果关系评定的五级标准(Karch和和Lasagna评定方法评定方法)所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定应当尽量使用客观和定量的指标加以描述出示药品包装，查阅病历及原始处方必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度一一 明确定义药物暴露明确定义药物暴露疾病发生的时间明确定义研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例考虑疾病的严重程度二二 明确定义异常结局明确定义异常结局三三 注意控制混杂因素注意控制混杂因素 药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制 各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论四四 正确使用统计分析方法正确使用统计分析方法 观察性研究中不可避免地存在一些偏性，这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱五五 谨慎地解说研究结果谨慎地解说研究结果