亚胺培南肾保护作用及中枢安全.ppt

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1、泰能的肾保护作用泰能的肾保护作用及安全性及安全性亚胺培南的化学结构亚胺培南的化学结构亚胺培南亚胺培南亚胺培南是硫霉素的脒基衍生物亚胺培南是硫霉素的脒基衍生物硫霉素硫霉素亚胺培南的稳定性比硫霉素增加亚胺培南的稳定性比硫霉素增加5-10倍倍亚胺培南对亚胺培南对内酰胺酶稳定，杀菌活性强内酰胺酶稳定，杀菌活性强但亚胺培南易被肾去氢肽酶水解，因但亚胺培南易被肾去氢肽酶水解，因此，与该酶的抑制剂西司他丁联合形此，与该酶的抑制剂西司他丁联合形成复合制剂成复合制剂西司他丁不仅降低亚胺培南的水解，西司他丁不仅降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性，而且减少亚胺培南增加药物稳定性，而且减少亚胺培南代谢物所致的肾毒性代

2、谢物所致的肾毒性Rodloff AC et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006;58:916929西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性2.汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版年第一版3.Viaene E et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002;46(8):23272332碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性，碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性，而延长输注需

3、考虑药物的稳定性而延长输注需考虑药物的稳定性1h50min2h45min时间时间(h)亚胺培南水溶液在室温下每小时降解亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%，西司他丁可减少亚胺培南水解，西司他丁可减少亚胺培南水解在室温在室温37的环境下，亚胺培南的环境下，亚胺培南-西司他丁药物西司他丁药物稳定性稳定性90%的时间可维持的时间可维持3h，高于美罗培南高于美罗培南西司他丁抑制环孢素西司他丁抑制环孢素A所致肾毒性的作用机制所致肾毒性的作用机制西司他丁能阻止环孢素西司他丁能阻止环孢素A进入肾脏近端小管上皮细胞，降低其毒性作用进入肾脏近端小管上皮细胞，降低其毒性作用环孢素环孢素A可通过多可通过多种机制产

4、生肾毒种机制产生肾毒性，改变肾脏细性，改变肾脏细胞功能胞功能环孢素环孢素A主要对主要对近近端小管上皮细胞端小管上皮细胞产生直接毒性作产生直接毒性作用，导致细胞凋用，导致细胞凋亡亡西司他丁西司他丁作用于环孢素作用于环孢素A进入近端小管上皮细进入近端小管上皮细胞的转运酶胞的转运酶，从而阻止，从而阻止环孢素环孢素A进入细胞，减进入细胞，减少毒性作用少毒性作用1.Tejedor A et al.Current Medical Research and Opinion.2007;23(3):505513研究及荟萃分析显示研究及荟萃分析显示西司他丁能抑制西司他丁能抑制环孢素素A所致所致肾毒性，保毒性，保护

5、肾功功能能亚胺培南胺培南/西司他丁西司他丁显著减少患者血清肌著减少患者血清肌酐浓度，抑制度，抑制环孢素素A所致所致肾毒性毒性亚胺培南胺培南/西司他丁西司他丁显著降低患者急性著降低患者急性肾功能衰竭功能衰竭风险，减少急性减少急性肾功能衰竭的功能衰竭的发生生西司他丁不影响西司他丁不影响环孢素素A的免疫抑制作用的免疫抑制作用u环孢素环孢素A产生急性肾毒性，影响患者肾功能产生急性肾毒性，影响患者肾功能环孢素环孢素A是一种免疫抑制剂，用于实体器官及造血干细是一种免疫抑制剂，用于实体器官及造血干细胞移植患者的治疗，但在治疗同时产生急性肾毒性胞移植患者的治疗，但在治疗同时产生急性肾毒性u亚胺培南与美罗培南化

6、学结构对比亚胺培南与美罗培南化学结构对比u亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比u亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比u亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比亚胺培南的安全性已得到临床的验证亚胺培南的安全性已得到临床的验证l亚胺培南卓越的安全性已在亚胺培南卓越的安全性已在100多个国家得到验证多个国家得到验证l临床应用中极少出现重度不良事件或因不良事件而停药的报道临床应用中极少出现重度不良事件或因不良事件而停药的报道l与药物相关的常见不良事件为：静脉炎与药物相关的常见不良事件为：静脉炎(3.1%)、恶心、恶心(2.0%)、

7、腹泻、腹泻(1.8%)和和呕吐呕吐(1.5%)Rodloff AC et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006;58:91692919.Norrby SR et al.Scand J Infect Dis.1999;31:31020.Cunha BA.International Journal of Antimicrobial Agents.1999;11:167177亚胺培南与美罗培南的不良事件亚胺培南与美罗培南的不良事件(包括中枢神经系统包括中枢神经系统)发生率相当发生率相当对对46项临床研究的荟萃分析，评估美罗培南与对照组的安全性项临

8、床研究的荟萃分析，评估美罗培南与对照组的安全性入选患者感染类型包括下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、败血症入选患者感染类型包括下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、败血症/菌血症、菌血症、粒缺伴发热、妇科感染、皮肤及软组织感染、骨与关节感染等粒缺伴发热、妇科感染、皮肤及软组织感染、骨与关节感染等19.Norrby SR et al.Scand J Infect Dis.1999;31:310亚胺培南不良事件发生率与美罗培南相当亚胺培南不良事件发生率与美罗培南相当不良事件不良事件亚胺培南亚胺培南(n=1802)美罗培南美罗培南(n=5026)腹泻腹泻1.4%2.3%皮疹皮疹1.3%1.4%恶心恶心/

9、呕吐呕吐3.2%1.4%头痛头痛0.6%0.4%注射部位炎症注射部位炎症1.3%1.1%脓毒症脓毒症0.2%0.1%便秘便秘0.1%0.0%腹痛腹痛0.1%0.1%瘙痒瘙痒0.9%0.4%所有药物相关性不良事件所有药物相关性不良事件16.6%17.1%19.Norrby SR et al.Scand J Infect Dis.1999;31:310亚胺培南中枢神经系统毒性小亚胺培南中枢神经系统毒性小使用亚胺培南治疗的患者，癫痫发生率在使用亚胺培南治疗的患者，癫痫发生率在0%-1.4%对对1984-1999年年37项研究的荟萃分析显示，项研究的荟萃分析显示，5761例例采用亚胺培南治疗的患者采用

10、亚胺培南治疗的患者81例例(1.4%)出现癫痫出现癫痫美国药品年度数据显示，亚胺培南癫痫发生率一直美国药品年度数据显示，亚胺培南癫痫发生率一直为为0.4%，而美罗培南癫痫发生率为，而美罗培南癫痫发生率为0.5%-0.7%但部分采用亚胺培南治疗的临床对照研究，患者出但部分采用亚胺培南治疗的临床对照研究，患者出现癫痫的发生率为现癫痫的发生率为0%亚胺培南亚胺培南癫痫发生率癫痫发生率 关注癫痫的易感因素（如肾功能衰竭、癫痫发作史、代谢紊乱、缺氧、关注癫痫的易感因素（如肾功能衰竭、癫痫发作史、代谢紊乱、缺氧、停用抗癫痫药物等）及合理给药可减少碳青霉烯类药物的癫痫发生率停用抗癫痫药物等）及合理给药可减少

11、碳青霉烯类药物的癫痫发生率Rodloff AC et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006;58:916929亚胺培南治疗重症感染患者的癫痫发作率低亚胺培南治疗重症感染患者的癫痫发作率低研究研究不良事件发生率不良事件发生率癫痫发作率癫痫发作率Verwaest C 等等药物相关性不良事件发生率药物相关性不良事件发生率亚胺培南组：亚胺培南组：2.9%(3/105)美罗培南组美罗培南组:3.7%(4/107)亚胺培南组患者有亚胺培南组患者有1例患者报道癫痫发作，例患者报道癫痫发作，可能与药物相关可能与药物相关Colardyn F等等药物相关性不良

12、事件发生率药物相关性不良事件发生率亚胺培南组：亚胺培南组：10%(12例例)美罗培南组美罗培南组:9%(10例例)未出现癫痫发作的报道未出现癫痫发作的报道Garau J等等药物相关性不良事件发生率药物相关性不良事件发生率亚胺培南组：亚胺培南组：15%(11例例)美罗培南组美罗培南组:17%(13例例)亚胺培南组：共亚胺培南组：共2例；例；1例患者癫痫发作例患者癫痫发作与脑出血同时发生，与脑出血同时发生，1例患者在治疗完成例患者在治疗完成后后72h癫痫发作癫痫发作美罗培南组：共美罗培南组：共2例；例；1例患者癫痫发作例患者癫痫发作后心跳鄹停，后心跳鄹停，1例患者癫痫例患者癫痫发作可能与使发作可能

13、与使用氟马西尼相关用氟马西尼相关亚胺培南治疗重症感染患者的安全性好，癫痫发作率低，且亚胺培南治疗重症感染患者的安全性好，癫痫发作率低，且部分癫痫发作与药物无关部分癫痫发作与药物无关Hoffman J et al.Neurocrit Care(2009)10:403407亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发作率亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发作率亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发作率亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发作率与美罗培南相当与美罗培南相当与美罗培南相当与美罗培南相当一项一项III期临床研究，纳入研究的患者均为肾功能损害期临床研究，纳入研究的患者均为肾功能损害(肌

14、酐清除率肌酐清除率65岁岁)癫痫发作率癫痫发作率亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发生率低，仅亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发生率低，仅0.7%Hoffman J et al.Neurocrit Care(2009)10:4034072001 PDR 2002PDR 2003PDR 2004PDR 2005PDR 2006PDR美罗培南美罗培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南的癫痫发作率一直维持于较低水平的癫痫发作率一直维持于较低水平摘自摘自PDR，PDR=Physician Desk Reference全美医生常用手册全美医生常用手册32.Data on file.MSD WPC

15、33.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.55th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2001.34.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.55th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,

16、2001.35.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.56th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2002.36.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.56th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Comp

17、any,2002.37.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.57th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2003.38.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.57th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics

18、Company,2003.39.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.58th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2004.40.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.58th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Econom

19、ics Company,2004.41.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.59th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2005.42.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.59th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Ec

20、onomics Company,2005.43.PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.60th ed.Montvale,NJ,USA:Medical Economics Company,2006.44.MERREM I.V.(meropenem for injection)prescribing information.Physicians Desk reference.60th ed.Montvale,NJ,USA:Medica

21、l Economics Company,2006.癫痫发生率癫痫发生率(%)亚胺培南亚胺培南治疗治疗1,723例患者的癫痫发生率为例患者的癫痫发生率为0.4%肾功能不全导致的药物积蓄是发生癫痫的主要原因肾功能不全导致的药物积蓄是发生癫痫的主要原因肾功能不全导致的药物积蓄是发生癫痫的主要原因肾功能不全导致的药物积蓄是发生癫痫的主要原因The safety profile of Imipenenm/Cilastatin:Worldwide clinical experience based on 3470 patients.J Antimicrob Chemother 18(suppl E):19

22、3202,1986肾功能不全患者的癫痫发作与药物不合理应用相关肾功能不全患者的癫痫发作与药物不合理应用相关肾功能不全患者的癫痫发作与药物不合理应用相关肾功能不全患者的癫痫发作与药物不合理应用相关l研究者认为，当患者给药剂量超过推荐剂量时，癫痫发作风险增研究者认为，当患者给药剂量超过推荐剂量时，癫痫发作风险增加，尤其是肾功能不全患者加，尤其是肾功能不全患者l研究显示，研究显示，50%的癫痫发作是由于未根据患者肾功能状态合理调的癫痫发作是由于未根据患者肾功能状态合理调整给药剂量而导致整给药剂量而导致Hoffman J et al.Neurocrit Care(2009)10:403407肾功能正常

23、和体重肾功能正常和体重70kg*成年患者成年患者亚胺培南常规给药剂量亚胺培南常规给药剂量感染程度感染程度 亚胺培南给药剂量亚胺培南给药剂量给药间隔时间给药间隔时间每日总剂量每日总剂量轻度轻度#250mg6h1.0g中度中度500mg8h1.5g1000mg12h2.0g严重的敏感细菌感染严重的敏感细菌感染500mg6h2.0g由不太敏感的病原菌所由不太敏感的病原菌所引起的严重和引起的严重和/或威胁生或威胁生命的感染命的感染1000mg8h3.0g1000mg6h4.0g泰能泰能说明书说明书*对体重对体重70kg的患者，给药剂量须进一步按比例降低的患者，给药剂量须进一步按比例降低#常用于免疫力低

24、下的移植病人、肿瘤化疗病人以及年老体衰病人的轻度感染。由于本品有高度的抗菌作用，推荐的每天最常用于免疫力低下的移植病人、肿瘤化疗病人以及年老体衰病人的轻度感染。由于本品有高度的抗菌作用，推荐的每天最高总剂量不超过每天高总剂量不超过每天50毫克毫克/千克体重或每天千克体重或每天4克，并择较低剂量使用。然而，在治疗肾功能正常的囊性纤维化病人情况下，克，并择较低剂量使用。然而，在治疗肾功能正常的囊性纤维化病人情况下，本品的剂量可用至每天本品的剂量可用至每天 90毫克毫克/千克体重，分次给药，但每天不超过千克体重，分次给药，但每天不超过 4克克肾功能损害肾功能损害和体重和体重70kg*成年患者成年患者

25、亚胺培南常规给药剂量亚胺培南常规给药剂量感染程度感染程度 肾功能正常患肾功能正常患者对用的每日者对用的每日总剂量总剂量肾功能损害患者剂量调整肾功能损害患者剂量调整肌酐清除率肌酐清除率ml/min/1.73m2 41-70 21-40 6-20轻度轻度1.0g250mg 每每8h250mg 每每12h250mg 每每12h中度中度1.5g250mg 每每6h250mg 每每8h250mg 每每12h中度或严重的敏中度或严重的敏感细菌感染感细菌感染2.0g500mg 每每8h250mg 每每6h250mg 每每12h由不太敏感的病由不太敏感的病原菌所引起的严原菌所引起的严重和重和/或威胁生命或威胁生命的感染的感染3.0g500mg 每每6h500mg 每每8h500mg 每每12h4.0g750mg 每每8h500mg 每每6h500mg 每每12h泰能泰能说明书说明书*对体重对体重70kg的患者，给药剂量须进一步按比例降低的患者，给药剂量须进一步按比例降低 谢谢 谢！谢！泰 能一直被模仿，从未被超越