以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计.ppt
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1、以BCL-2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Bcl-2 Family Proteins as Therapeutic Targets for anticancer drug designDate:2013-05-231以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计OutlineBackgroundlHallmarks of CancerlThe Bcl-2 Protein FamilyModel of BH3 mimetic-induced apoptosisStructure basis for designing ligandsSmall molecule inhibitorslPeptidomi
2、metic approach mimic the a-helix of the BH3 peptideslABT-737,ABT-263 and their analogslpan-active inhibitor of Bcl-2lSelective Bcl-2 inhibitorslselective BCL-xL inhibitorlSelective Mcl-1 inhibitors2以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计,Cell,144(5):646-674Hallmarks of Cancer3以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Extrinsic and intrinsi
3、c pathways of apoptosisExpert Opin.Ther.Patents(2012),22(1):37-554以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计The Bcl-2 Protein FamilyThe Bcl-2 FamilyProteins with anti-or pro-apoptotic function Characteristics:(Often)a C-terminal transmembrane domain.Bcl-2 homology(BH)domains.Bcl-2 proteins form homo-and heterodimers via
4、their BH-domainsBH1,BH2:Predicted to form ion channelsBH3:The”suicide domain”regulates cell deathBH4:Thought to confer anti-apoptotic activity.(Chan&Yu.(2004).Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.31:119).Chipuk,J.E,Molecular Cell,2010,37(3):299-3105以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Elevated of Bcl-2 or Bcl-xL expressionSem
5、inars in Oncology,2004,30(Supplement 16):133-142.6以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Model of BH3 mimetic-induced apoptosis一、直接模型:抑制剂代替促凋亡蛋白BAK/BAX,与抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-xl结合,从而抑制后者,促进细胞凋亡二、间接模型 抑制剂替代特定的激活因子BH3-only蛋白,与抗调亡蛋白如BCL-2/BCL-xL结合,游离出来的BH3-only蛋白,激活BAK/BAX。Nature Reviews Drug Discovery 2008,7(12):989-1000Clinic
6、al Cancer Research 2009,15(4):1126-1132.Oncogene,2009,27(S1):S149-S157.7以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Structure basis for designing ligands8以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计The molecular basis for heterodimer formationHeterodimerization between members of the Bcl-2 family of proteins is a key event in the regulation of ap
7、optosispro-apoptotic protein(Bak)adopts an amphipathic a-helix(BH3 domain)that interacts with anti-apoptotic proteins(Bcl-xl)through hydrophobic and electrostatic interactions in the hydrophobic cleft.9以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计抗凋亡蛋白(BCL-2)是通过其表面疏水凹槽与促凋亡类(BIM)的 BH3区域结合发生相互作用,调节细胞正常的生理凋亡。BCL-2 family antag
8、onists for cancer therapy.Nature Reviews Drug Discovery 2008,7(12):989-1000Overlay of BCL-XLABT-737 complex with BCL-xlLBIM BH3 complexBcl-2 and BIM BH3 10以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Bcl-xL and Bak-BH3Surface representation of the binding pocket of Bcl-xL bound to the Bak peptide.Structure of Bcl-xL-Bak Pep
9、tide Complex:Recognition Between Regulators of Apoptosis.Science 1997,275(5302):983-986.11以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Bcl-xL-Bim BH3Mcl-1Bim BH3Bcl-xL/BadProtein Science,2000,9:2528253412以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计5个疏水中心(P1,P2,P3,P4和P5)4个氢键供体(D1,D2,D3和 D4)2个氢键受体(A1 and A2)Bcl-2活性部位分布图在受体D1、D2、D3、A1位点出现比较频繁,与受体形成静电
10、作用能提高亲和力与特异性D4,A2位点出现频率较小,能量贡献不大13以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Small molecule inhibitorsPeptidomimetic approach mimic the a-helix of the BH3 peptidesABT-737,ABT-263 and their analogspan-active inhibitor of Bcl-2Selective Bcl-2 inhibitorsselective BCL-xL inhibitorSelective Mcl-1 inhibitors14以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物
11、设计BakPeptidomimetic approach mimic the a-helix of the BH3 peptidesJACS,2005,127(29):10191-10196JACS,2005,127(15):5,463-546815以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计J Biol Chem.2011,18;286(11):93829392 Organic Letters,2007,9(19):3733-3736.Bim BH3 a-helixJ.Med.Chem.2012,55,107351074116以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计ABT-737,ABT-263
12、 and their analogs17以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计SAR by NMR与与ABT-737系列的发现系列的发现SAR by NMR(由(由Shuker小组开发):小组开发):通过通过NMR技术技术将将合理性药合理性药物设计物设计和和非合理性药物设计非合理性药物设计(组合化学组合化学)巧妙地结合起来,产生了一种极为有效巧妙地结合起来,产生了一种极为有效的发现药物靶分子高亲和性配体的方法。的发现药物靶分子高亲和性配体的方法。步骤:步骤:1、筛选出一个和、筛选出一个和15N标记的靶蛋白结合的小分子标记的靶蛋白结合的小分子2、对第一个小分子类似物进行筛选,、对第一个小分子类
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