已上市中药变更研究指导原则.ppt

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1、变更变更药品药品规格规格/或或包装包装规规格格变更变更药品药品的的包装包装材料材料和和容器容器变变更更生生产产工工艺艺变更变更药品药品有效有效期期/或或贮藏贮藏条件条件变更变更药品药品生产生产场地场地其其他他变变更更变更变更药品药品处方处方中已中已有药有药用要用要求的求的辅辅料料涉涉 及及 项项 目目变变更更分分类类I类类II类类III类类属于微小变更，属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变不会引起安全性、有效性的明显改变。属于中度变更，属于中度变

2、更，其变更对药用物质基础其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大 属于重大变更，属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响或对药物的吸收、利用可能产生明显影响 类别划分的目的类别划分的目的 便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果，必要时应该按照较高的要求，确定类别。必要时应该按照较高的要求，确定类别。基本原则及要求基本原则及要求（一）（一）“必要、科学、合理必要、科学、合

3、理”原则原则（二）（二）“安全、有效及质量可控安全、有效及质量可控”原则原则（三）研究用样品要求（三）研究用样品要求（四）关联变更的要求（四）关联变更的要求（五）含毒性药材制剂的要求（五）含毒性药材制剂的要求变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解，变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解，是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。对上市后的变更研

4、究越有帮助。因此，变更申请的研究结果应是基于对拟变更因此，变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品的了解，并与变更内容相比较而作出的科学产品的了解，并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。合理判断。（一）（一）“必要、科学、合理必要、科学、合理”原则原则（一）（一）“必要、科学、合理必要、科学、合理”原则原则申请人对申请人对变更的原因、程度、必要性变更的原因、程度、必要性应当明确，应当明确，并对并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品安全性、有效性

5、及其质量可控性的影响进变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估，通过提供的研究资料说明变更的必要性、行全面评估，通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性。科学性和合理性。（二）（二）“安全、有效及质量可控安全、有效及质量可控”原则原则申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，具体对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，具体研究工作宜根据变更的具体情况确定。研究工作宜根据变更的具体情况确定。（二）（二）“安全、有效及质量可控安全、有效及质量可控”原则原则如果质量标准对于药品质量的可控性低，

6、如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。的可控性。（三）研究用样品要求（三）研究用样品要求变更前后药品质量比较研究一般采用变更前变更前后药品质量比较研究一般采用变更前3批生产规模批生产规模样品和变更后样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验一般批样品进行。变更后样品稳定性试验一般采用采用3批样品进行批样品进行3-6个月加速实验和长期稳定性考察，个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。批生产规模样

7、品稳定性数据进行比较。已上市中药变更已上市中药变更的研究验证应采用的研究验证应采用中试以上规模样品中试以上规模样品 工艺有重大改变等工艺有重大改变等的变更研究应采用的变更研究应采用生产规模样品。生产规模样品。（四）关联变更的要求（四）关联变更的要求变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及多种情况的变更。如，药品规格的变更可能伴随辅料的多种情况的变更。如，药品规格的变更可能伴随辅料的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的方便，方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更本指导原则将一项

8、变更伴随或引发的其他变更称之为称之为关联变更。关联变更。（五）含毒性药材制剂的要求（五）含毒性药材制剂的要求含大毒含大毒（剧毒）（剧毒）药材的药材的制剂制剂 含有现含有现代研究代研究发现发现有严重有严重毒性的毒性的药材的药材的制剂制剂 含有孕妇禁用含有孕妇禁用或慎用的药材，或慎用的药材，且功能主治为且功能主治为妊娠期和哺乳期妊娠期和哺乳期妇女用药的妇女用药的制剂。制剂。含有分类为含有分类为有毒药材，有毒药材，且为儿科用药、且为儿科用药、妊娠期和哺乳妊娠期和哺乳期妇女用药期妇女用药的制剂的制剂 大毒药材是指国务院医疗用毒性药品管理办法（1988年）颁布的28种毒性药材和各版中国药典、部颁标准、进

9、口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。有毒药材是指各版中国药典、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材。各省(自治区、直辖市)标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。变更药品规格和变更药品规格和/或包装规格或包装规格 变更规格应有科学、合理、必要的依据，应遵变更规格应有科学、合理、必要的依据，应遵循方便临床用药的循方便临床用药的原则原则，其规格需根据药品用，其规格需根据药品用法用量合理确定，一般应在其临床使用的用法法用量合理确定，一般应在其临床使用的用法用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格与原规格药

10、品处方、工艺、日服与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面用药量等方面的一致性。的一致性。规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等 变更药品规格和变更药品规格和/或包装规格或包装规格片剂、胶囊剂、片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等栓剂、丸剂等的规格分别的规格分别以每片、以每片、每粒、每丸每粒、每丸的重量表示的重量表示 颗粒剂、软膏剂颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等的、糖浆剂等的规格以单一包装规格以单一包装容器中药物重量容器中药物重量或体积表示或体积表示 涉及药品包装涉及药品包装中多剂量包装、中多剂量包装、单剂量包装等单剂量包装等包装规格的变更包装规格的变更 涉及辅料涉及辅料变更的应变更的应

11、参照辅料参照辅料变更的相关变更的相关要求进行要求进行 此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，主要包括物的吸收、利用不会产生明显影响，主要包括以下情形：只涉及药品包装中最小包装药品装以下情形：只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂量的改变，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更；改变片剂的片重大小，胶等包装规格的变更；改变片剂的片重大小，胶囊剂的装量规格等。囊剂的装量规格等。研究工作主要依据变更后规格与原规格药品制研究工作主要依据变更后规格与原规格药品制剂处方、工艺、日服剂处方、工艺

12、日服/用药量等的一致性情况用药量等的一致性情况进行。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择进行。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较性研究行比较性研究 变更药品规格和变更药品规格和/或包装规格或包装规格I类变更一般需要提供以下资料：1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.如有必要，提供变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。3.变更后连续3批样品的检验报告书。4.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。第一种情形，如不涉及包装材质等的改变，一般可不

13、提供；但如涉及包装容器空间大小等影响药品稳定性的因素，应提供稳定性研究资料。变更药品规格和变更药品规格和/或包装规格或包装规格I类变更此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。变更药品规格和变更药品规格和/或包装规格或包装规格III类变更1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.必要时，提供制剂处方研究资料。3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。4.变更后连续3批样品的检验报告书。5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情

14、况的比较。6.必要时，提供相关的药理毒理研究资料。7.、期临床试验或生物等效性研究比较资料。变更药品规格和变更药品规格和/或包装规格或包装规格III类变更变更药品处方中已有药用要求的辅料变更药品处方中已有药用要求的辅料 变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括变更辅料变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。重点考察以下方面种类、用量、来源、型号或级别等。重点考察以下方面 第一，辅料的性质。第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否变更涉及的辅料是否会影响制剂药物溶出会影响制剂药物溶出或释放行为，或为影或释放行为，或为影响制剂体内药物吸收响制剂体内药物吸收速度和

15、程度的关键性速度和程度的关键性辅料。辅料。使用新辅料的，使用新辅料的，应按新辅料相关要求应按新辅料相关要求提供研究资料，并按提供研究资料，并按照照类变更要求。类变更要求。第二，制剂的特性。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，对于不同特性制剂，辅料变更可能对药辅料变更可能对药品质量、疗效和安全品质量、疗效和安全性造成不同的影响。性造成不同的影响。变更药品处方中已有药用要求的辅料变更药品处方中已有药用要求的辅料 I类变更此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。利用不会产生明显影响，不

16、会引起安全性、有效性的明显改变。此类变更一般应符合以下要求：不属于缓控释等特殊制剂；此类变更一般应符合以下要求：不属于缓控释等特殊制剂；变更的辅料为常用辅料，具有法定标准，符合辅料管理要变更的辅料为常用辅料，具有法定标准，符合辅料管理要求，且辅料变更幅度应符合各辅料允许使用范围，应尽量求，且辅料变更幅度应符合各辅料允许使用范围，应尽量减少辅料用量，筛选最佳辅料用量；变更辅料来源、型号减少辅料用量，筛选最佳辅料用量；变更辅料来源、型号或级别，其质量控制要求不应低于原质量控制要求。或级别，其质量控制要求不应低于原质量控制要求。变更药品处方中已有药用要求的辅料变更药品处方中已有药用要求的辅料 I I

17、类类变变更更举举例例变更辅料来源、型号或级别变更辅料来源、型号或级别 普通制剂增加或减少辅料的用量，或增加或减少对药物的吸收、普通制剂增加或减少辅料的用量，或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料利用不产生明显影响的辅料 固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料 删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类 采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如-环糊精环糊精 使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括用玉米淀粉替使用同样功能特性的辅料替代

18、另一种辅料，包括用玉米淀粉替代小麦淀粉代小麦淀粉用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200 替代微晶纤维素替代微晶纤维素PH101 起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴变更药品处方中已有药用要求的辅料变更药品处方中已有药用要求的辅料 I类变更应进行以下研究

19、验证工作或提供相关资料类变更应进行以下研究验证工作或提供相关资料 变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性 12变更前后辅料相关情况及其质量标准变更前后辅料相关情况及其质量标准 36457制剂处方研究资料制剂处方研究资料 变更所涉及的生产工艺研究与验证资料变更所涉及的生产工艺研究与验证资料 变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准及文献资料，质量标准 变更后连续变更后连续3批样品的检验报告书批样品的检验报告书 稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性

20、情况的比较稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较 变更药品处方中已有药用要求的辅料变更药品处方中已有药用要求的辅料 变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大II类变更IIII类类变变更更举举例例举举例例口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代 增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类利用的辅料种类 起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变促进剂的种类或用量改变 起

21、局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等明显影响的辅料种类或用量改变等 变更药品处方中已有药用要求的辅料变更药品处方中已有药用要求的辅料 II类变更除类变更除I类变更外还应进行以下研究验证工作类变更外还应进行以下研究验证工作1根据需要，提供药理毒理根据需要，提供药理毒理试验资料。外用制剂需要试验资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性提供制剂非临床安全性研究资料研究资料 2临床试验或生物等效性研究临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研比较资

22、料。其中临床试验研究进行病例数不少于究进行病例数不少于100对的对的临床试验，用于多个病证的，临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少每一个主要病证病例数不少于于60对。对。变更药品处方中已有药用要求的辅料变更药品处方中已有药用要求的辅料 此类变更此类变更对药物的吸收、利用可能产生明显影响对药物的吸收、利用可能产生明显影响III类变更IIIIII类类变变更更举举例例举举例例如缓释如缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更控释制剂中缓释材料种类或用量变更 外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料响的辅料其局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起

23、全身作用其局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变，等的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变，等 对于缓释对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据其结果，进行临床试验研究。这些变料，并根据其结果，进行临床试验研究。这些变更需要进行全面的研究和验证工作，包括通过药更需要进行全面的研究和验证工作，包括通过药学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量不会产生负面影响。不会产生负面影响。变更药品处方中已有药用要求的辅料变更药品处方中已有药用要求的辅料 III类变更除类变更除I类变

24、更外还应进行以下研究验证工作类变更外还应进行以下研究验证工作相关的药理毒理试验相关的药理毒理试验研究资料。外用制剂研究资料。外用制剂需要提供制剂非临床需要提供制剂非临床安全性研究资料安全性研究资料、期临床试验或生期临床试验或生物等效性研究比较资料物等效性研究比较资料 变更变更生产工艺生产工艺方法方法关键生产设备关键生产设备参数参数生产工艺路线生产工艺路线 变更生产工艺变更生产工艺此类变更此类变更涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥或制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉或制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也

25、可能涉及多个环节，应注意对相关的变更进行相应研究及多个环节，应注意对相关的变更进行相应研究 生产工艺发生变更后，应说明具体的变更情况（包括完整的生产工艺及过程控制情况），通过分析产品特性，如处方组成、适应症、临床使用等情况，既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据，全面分析和评估变更对药用物质基础、质量及稳定性等方面的变化，以及此种变化对药物有效性、安全性方面的影响，并按照本指导原则中要求较高的变更类别进行相关工作。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。生产设备的变更，主要通过设备变更前后的比较，评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更，是否会导致药物物质基础

26、的变化或影响药物的吸收、利用。从保证药物稳定均一、安全有效出发，从保证药物稳定均一、安全有效出发，在变更提取溶剂用量等工艺参数时，一在变更提取溶剂用量等工艺参数时，一般应按照般应按照类变更进行研究。若通过充类变更进行研究。若通过充分研究证明其变化不大，可按分研究证明其变化不大，可按类变更类变更进行的，应提供充分的研究数据支持。进行的，应提供充分的研究数据支持。此类变更不会引起药用物质基础的改变，此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更不含挥发性成分、热敏

27、性成分药如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）、物的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）、浓缩干燥工艺或制粒工艺（缩短受热时浓缩干燥工艺或制粒工艺（缩短受热时间或降低受热温度）等，间或降低受热温度）等，但变更为特殊但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。不属于此类变更。变更生产工艺变更生产工艺I类变更类变更I类变更需进行以下研究验证工作或提供资料类变更需进行以下研究验证工作或提供资料变更生产工艺变更生产工艺1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性

28、2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，包括变更所涉及的生产变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，包括变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料；拟变更工艺样品（工序质量控制指标的比较研究资料；拟变更工艺样品（3批）与原批）与原生产工艺样品（生产工艺样品（10批）质量标准中质量控制指标的比较研究，以及批）质量标准中质量控制指标的比较研究，以及其他指标成分含量等的比较研究资料。其他指标成分含量等的比较研究资料。3.涉及质量标准改变的，提供变更前后质量标准及其相关研究资料。涉及质量标准改变的，提供变更前后质量标准及其相关研究资料。4.变更后连续变更后连续3批样品的检验报告书。批样品的检验报告书

29、5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变，如变更含挥发些工艺参数及工艺方法的改变，如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于物质变化不大，属于类变更。类变更。变更生产工艺变更生产工艺II类变更类变更此

30、类变更可根据变更的具体情况，按照如上所此类变更可根据变更的具体情况，按照如上所述的基本思路和方法，对变更前后产品进行比述的基本思路和方法，对变更前后产品进行比较研究较研究 变更生产工艺变更生产工艺II类变更需进行以下研究验证工作或提供资料类变更需进行以下研究验证工作或提供资料1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。理性。2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。资料及文献

31、资料，质量标准。4、变更后连续、变更后连续3批样品的检验报告书。批样品的检验报告书。5、稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比、稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。较。6、临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验、临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于的，每一个主要病证病例数不少于60对。对。变更生产工艺变更生产工艺III类变更类变更此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物

32、的吸收、利用可能产生明显影响利用可能产生明显影响 III类类生生产产工工艺艺变变更更举举例例工艺路线的改变 药材合并提取改变为分开提取（或分开提取改变为合并提取）提取方法、溶剂种类、提取次数等的改变 纯化方法的改变 纯化工艺中澄清剂的改变 醇沉工艺中乙醇浓度的改变 浓缩干燥方法对药用物质变化有较大影响的，或变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法 对药物吸收、利用有明显影响的成型工艺的改变，等 除上述除上述类变更相关工作外，类变更相关工作外，尚需根据需要进行相关的尚需根据需要进行相关的药理毒理试验研究，及药理毒理试验研究，及、期期临床试验或生物等效性研究。临床试验或生物等效性研究。变更生产工

33、艺变更生产工艺III类变更类变更变更药品有效期和或贮藏条件变更药品有效期和或贮藏条件 缩短有效期缩短有效期严格贮藏条件严格贮藏条件放宽贮藏条件放宽贮藏条件延长有效期延长有效期生生产产工工艺艺或或处处方方变变更更、质质量量标标准准中中质质量量控控制制项项目目或或方方法法发发生生变变更更导导致致有有效效期期变变化化不不属属于于I类类变变更更 说说明明变变更更的的原原因因，说说明明变变更更的的具具体体情情况况、变变更更的的必必要要性性和和合合理理性性 提提供供稳稳定定性性研研究究资资料料，包包括括与与变变更更前前条条件件的的稳稳定定性性情情况况的的比比较较 变更药品的包装材料和容器变更药品的包装材料

34、和容器 变更非无菌变更非无菌包装容器或包装容器或包装材料的包装材料的生产厂或供生产厂或供应商、变更应商、变更非无菌固体非无菌固体制剂制剂/原料药原料药包装容器的包装容器的大小和大小和/或形状或形状 此类变更一此类变更一般对药品可般对药品可能产生较显能产生较显著的影响著的影响 变更固体制变更固体制剂包装系统剂包装系统中的干燥剂中的干燥剂和惰性填充和惰性填充物物变更非无菌变更非无菌液体或半固液体或半固体制剂包装体制剂包装容器的大小容器的大小和和/或形状或形状 变更直接接变更直接接触药品的包触药品的包装材料和容装材料和容器器I类（四）变更固体制剂包装系统中（四）变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填

35、充物的干燥剂和惰性填充物此类变更包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物，但需注意变更后产品在运输和贮藏期间，其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。此类变更需说明变更的原因、变更的具体情况，说明变更的必要性、合理性。说明所用干燥剂的组成。说明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化。在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。1.除（二）中提及的直接接触药品的包装材料改变。2.对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：从其他包装系统变更为预填充系统；从单剂量包装变更为多剂量包装；包装容器的大小和形状发生改变。3去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。4

36、包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。5.变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。变更药品的包装材料和容器变更药品的包装材料和容器(显著影响）举例显著影响）举例1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。2.变更前后包装材料的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中的使用情况。3.变更后连续3批样品的检验报告书。4.稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较。稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。变更药品的包装材料和容器变更药品的包装材料和容器(显著影响）需研究验证：显著影响）需研究验证：Thanks andDiscussion