系统性红斑狼疮继发血栓性微血管病.ppt

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1、系统性红斑狼疮继发血栓性微系统性红斑狼疮继发血栓性微血管病血管病福建医科大学附属武警医院风湿免疫科李忆农（2020.05.28）何为血栓性微血管病（TMA）？血栓性微血管病（TMA)是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常微血管系统异常。临床上主要表现为血小板减少血小板减少、溶血性贫血溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。中华风湿病学杂志.2014年5月18卷5期 如何早期识别如

2、何早期识别TMA微血管溶血性贫血微血管溶血性贫血和血小板减少血小板减少是TMA实验室检查的标志性特点，特别是后者即使在正常范围，若呈进行性下降趋势，临床意义也很大。外周血涂片可见到破碎红细胞破碎红细胞和抗人球蛋抗人球蛋白试验（白试验（Coombs试验）阴性试验）阴性往往可以确定微血管病性溶血。中华风湿病学杂志.2014年5月18卷5期 而判断发生溶血最为敏感的指标为乳酸脱乳酸脱氢酶氢酶(LDH)上升上升，一般还同时伴有高胆红素血症（主要为间接胆红素）、网织红细胞升高、血和尿游离血红蛋白升高和结合珠蛋白降低或检测不到。外周血涂片寻找破碎红细胞的比例非常重要，正常范围2%。中华风湿病学杂志.201

3、4年5月18卷5期 TMA的诊断标准的诊断标准中国 TMA的诊断标准主要参考中华医学会血液学分会血栓与止血学组在2012年制定“血栓性血小板减少性紫癜（TTP）诊断与治疗中国专家共识”。TTP的诊断需从以下几点考量：的诊断需从以下几点考量：1）典型临床表现，五联征、三联征，甚至于早期仅出现微血管病性溶血和血小板减少性出血，这是最敏感且具有普遍意义的指标；2）实验室指标，最具特征性的变化是外周血中检出增多的破碎红细胞（破碎红细胞（1），），血小板计数和血清乳酸脱氢酶水平虽不作为TTP诊断依据，但与病情变化相一致，可作为疗效判断和复发监测的重要指标；3）血浆ADAMTS13活性及抑制物测定活性及抑

4、制物测定（ADAMTS），），已成为TTP诊断的重要辅助手段，但易受影响，不能作用治疗前诊断的唯一测定。TMA的治疗原则的治疗原则1、TTP是一个公认的致命性疾病，若不及时治疗，死亡率高达90。自从1991年血浆血浆置换置换(PE)治疗治疗成为首选方法以来，使该病的生存率增加至8590。自身免疫性疾病继发的TMA发病机制不明，对PE的反应并不理想，针对此类患者的处理重点是抢救急症的同时积极治疗原发病。抢救急症的同时积极治疗原发病。2、在发作期联合使用糖皮质激素糖皮质激素，可以减轻因微血栓形成引起组织受损而导致的炎症反应过程，提高治疗成功率。3、输注血小板应十分谨慎输注血小板应十分谨慎，仅在出现

5、危及生命的严重出血时才考虑。因为血小板短时间内迅速提高，可能会在高凝状态的基础上发生致死性动/静脉血栓。4、抗抗vWF-GPIb抗体、重组人抗体、重组人ADAMTS13等的出现，也为患者的治疗提供了新的选择。这些药物是否能大规模应用于临床，仍有待于多中心临床研究。图1 TMA的病理特征（图片来源：Am J Med.2013;126(3):200-9，图2,3来源相同）继发性血栓性微血管病一些自身免疫性疾病也可以继发TMA，如弥漫性结缔组织病(CTD)引起的系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症(SSc)等，以及移植相关、肿瘤，恶性高血压、妊娠相关以及全身感染引起的TMA。部分学者称之为“类类T

6、MA综合征综合征”或“继发性继发性TMA”。根据北京协和医院2005年2019年的回顾性资料，在118例CTD-TMA患者中，SLE患者为106例，占比最高，因此本文重点讨论SLE相关的TMA。(一一)、SLE合并合并TTP1.SLE合并合并TTP主要表现主要表现 MAHA：即发热、黄疸和贫血；血小板下降血小板下降：表现为出血，以皮肤黏膜瘀斑为主、严重者有消化道及颅内出血；微血栓微血栓：以神经系统最常见，肾脏受累较轻，同时包括消化道及心脏症状。2.SLE合并合并TTP诊断诊断TTP诊断经典的五联征包括溶血性贫血五联征包括溶血性贫血/破碎红细胞、血小板减少、破碎红细胞、血小板减少、发热、严重神经

7、系统表现和急性肾衰竭发热、严重神经系统表现和急性肾衰竭。目前已不采用五联征进行诊断，只要出现无法解释的血小板下降无法解释的血小板下降和微微血管病溶血性贫血血管病溶血性贫血这2个主要的病理特征，同时检查血管性血友病因血管性血友病因子裂解酶（子裂解酶（ADAMTS13）活性，如果ADAMTS13酶活性小于10%，即可诊断为TTP。血管性血友病因子裂解酶血管性血友病因子裂解酶ADAMTS13ADAMTS13属于金属蛋白酶家族，vWF为血管性血友病血管性血友病因子因子。若ADAMTS13活性降低，则不能将超大vWF（ULvWF）裂解，微血管中血小板大量聚集，形成微血管血栓，切割红细胞，导致MAHA，同

8、时血小板计数下降（图2）。ADAMTS13活性活性是TTP确诊和鉴别诊断的重要指标。同时，微血栓形成微血栓形成是TTP的主要机制，其消耗导致血小板降低，因此，血小板血小板是反映TTP疾病活动以及疗效评价的重要指标，要重视血小板的检查。图2 TTP微血管血栓形成机制（图片来源：Am J Med.2013;126(3):200-9，图1,3来源相同）2.SLE-TTP的治疗的治疗SLE-TTP一旦确定诊断，应立即启动血浆置换（血浆置换（PE）。治疗方案推荐为1.5倍血浆容量D1-3,2000 ml/次：每日监测血小板计数，稳定后，1倍血浆容量，维持至PLT150109/L之后至少两天。一般PE治疗

9、后，患者的死亡率由90%下降至20%以下。同时，因为是SLE合并TTP，也可以使用糖皮质激素以及糖皮质激素以及CD20单克隆抗体。单克隆抗体。此外，还有一些新药值得关注，例如重组重组ADAMTS13以以及抗及抗vWF抗体（抗体（caplacizumab）等。(二二)、SLE合并合并HUSHUS主要分为由志贺毒素导致的典型志贺毒素导致的典型HUS以及由补体调节异补体调节异常常/不受控制的补体激活导致的非典型不受控制的补体激活导致的非典型HUS（aHUS）。SLE在发病的过程中会产生补体因子补体因子H（CFH）抗体）抗体。CFH为补体替代途径的负调节因子，可与补体蛋白C3b结合，抑制其形成C3转化

10、酶。当SLE产生CFH后，可与补体蛋白C3b结合，导致C3b缺乏调控，进而使补体系统超活化（图3）。因为CFH的主要作用器官是肾脏的主要作用器官是肾脏，因此aHUS发生后其受损的主要靶器官也为肾脏。图3 aHUS/补体介导TMA发生机制（图片来源：Am J Med.2013;126(3):200-9，图1,2来源相同）1.SLE-HUS诊断诊断针对SLE-HUS的诊断三联征三联征为微血管病性溶血性微血管病性溶血性贫血贫血、血小板降低血小板降低以及明显肾损害肾损害。HUS的其他指标还包括补体补体3（C3）降低，补体）降低，补体C4正常，抗正常，抗CFH阳性，阳性，ADAMTS13酶活性正常酶活性

11、正常，而该酶活性的差异也是鉴别HUS和TTP主要指征。通过粪便志贺毒素志贺毒素检测和粪便培养，可帮助识别ST-HUS；对CD46、C3、CFB、CFH、CGI进行基因测序，可进一步排除遗传性的遗传性的aHUS。2.SLE-HUS治疗治疗依库珠单抗依库珠单抗注射液通过抑制补体途径免疫反应抑制补体途径免疫反应控制获得性病情，是获得性HUS的一线治疗药物，但是目前并没有指南推荐依库珠单抗用于治疗SLE-HUS，仅供参考。血浆置换血浆置换依然是一线治疗方案，治疗后当抗抗CFH抗体抗体水平降至正常半年后可尝试停止治疗。SLE并发的HUS，可使用治疗治疗SLE的相关药物的相关药物，包括糖皮质激素、环磷酰胺

12、CTX)、硫唑嘌呤（AZA）、霉酚酸酯(MMF)和CD20单克隆抗体等药物进行治疗。当患者抗CFH抗体水平正常后可进行肾移植肾移植。(三三)、其他、其他SLE-TMA除了SLE继发TTP和SLE继发HUS之外，还包括:药物诱发的TMA（DITMA）SLE合并病毒感染所致TMASLE继发抗磷脂综合征(APS)所致TMASLE合并SSc所致TMASLE合并恶性高血压所致TMASLE合并无明确病因的TMA1.DITMA磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）、环孢素、西罗莫司、他克莫司及干扰素等都有可能引起DITMA。DITMA可分为免疫介导免疫介导的和毒性介导毒性介导的。免疫介导的DITMA与药

13、物剂量无关，而毒性介导的DITMA是剂量依赖的。DITMA与其他TMA的鉴别诊断也很重要，DITMA其ADAMTS13活性正常或仅轻度降低活性正常或仅轻度降低（大于10%），且无严重补体失调。DITMA治疗：PE、抗补体治疗以及免疫抑制剂治疗均不推荐，应及时停药及时停药并对症治疗，如透析或血小板输注血小板输注等。2.SLE合并病毒感染所致合并病毒感染所致TMASLE合并病毒感染后，直接损伤血管内皮细血管内皮细胞胞，启动内源性凝血内源性凝血途径，导致TMA的产生。常见于：巨细胞病毒、细小病毒B19、BK多瘤病毒等感染。治疗：也是对症治疗，以抗病毒抗病毒治疗最为关键，预后良好。3.SLE-APS所

14、致所致TMAAPS是由抗磷脂抗体（aPL）介导的自身免疫性疾病，aPL抗体具有促凝作用。APS在肾脏主要表现为肾小球微血栓肾小球微血栓形成，进而发生TMA。SLE-APS患者肾活检，发现1/3患者有非免疫复合患者有非免疫复合物介导的血管病变物介导的血管病变。治疗主要以抗凝治疗抗凝治疗为主，同时可以使用羟氯喹、羟氯喹、他汀类、利妥昔单抗等药物，及血浆置换他汀类、利妥昔单抗等药物，及血浆置换。4.SLE合并合并SSc所致所致TMASLE-SSc所致TMA最突出的表现是SSc肾危象（肾危象（SRC），具有肾脏AKI（急性肾损伤（急性肾损伤）、恶性高血压恶性高血压、MAHA（微血管病性溶血性贫血）和血

15、小板减少血小板减少等肾脏TMA样的表现。如未及时治疗，2个月内可进展至终末期肾病，1年内死亡。治疗时需要迅速控制血压迅速控制血压，使血压在72小时内恢复到基线水平，这样可极大改善患者生存率。卡托普利卡托普利的初始剂量为6.2512.5 mg，每48 h加量12.525 mg，直至目标血压，最大剂量为300450 mg/d，肌酐的持续上涨肌酐的持续上涨不是血管紧张素转化酶抑制剂不是血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的禁忌证的禁忌证。大剂量的糖皮质激素及钙调蛋白酶抑制剂大剂量的糖皮质激素及钙调蛋白酶抑制剂可诱发SRC，应避免使用。5.SLE-恶性高血压所致恶性高血压所致TMA恶性高血压恶性高血压的

16、定义为血压（BP）明显升高收缩压180 mmHg和（或）舒张压120 mmHg，同时，伴有急性终末器官损伤。无论是原发或是继发的高血压，都会导致肾脏内肾脏内皮细胞损伤皮细胞损伤，进而形成TMA。其病理类似于SSc肾危象（肾危象（SRC），治疗以），治疗以ACEI为主。为主。6.病因不明病因不明SLE-TMA有一项研究表明，在36例肾病确诊为SLE合并TMA的患者中，除7例被明确诊断之外，剩余29位患者均未发现明确病因，因此，病因不明病因不明SLE-TMA患者依旧占了大多数患者依旧占了大多数。目前认为，这些患者大部分也是补体介导补体介导的补体经典途径激活的作用导致的，其治疗以治疗原发治疗原发病、

17、病、PE和抗补体和抗补体治疗为主。综上所述综上所述TMA是一组具有共同病理特征，但病因、发病机制和治疗是一组具有共同病理特征，但病因、发病机制和治疗各异的各异的综合征综合征。不同病因和发病机制导致的疾病，其临床表现和治疗要点不同病因和发病机制导致的疾病，其临床表现和治疗要点也不尽相同，需要也不尽相同，需要准确鉴别，对症治疗准确鉴别，对症治疗。虽然虽然TMA总体预后不良，但是总体预后不良，但是CTD包括包括SLE继发的继发的TMA预后较好，原发病的控制是重中之重预后较好，原发病的控制是重中之重生物制剂如抗生物制剂如抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）、补体单克隆抗体（利妥昔单抗）、补体C5单克隆抗体单克隆抗体Eculizumab等为成功治疗等为成功治疗SLE继发继发TMA带来带来了新的希望。了新的希望。谢谢 谢谢