药剂学微球与微囊.ppt

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1、 微球与微囊概述目录常用载体材料制备方法微球与微囊中药物的释放质量评价12345概述微囊(Microcapsules)系固态或液态药物被载体辅料包封成的小胶囊。微球(Microspheres)系指药物溶解或分散在载体辅料中形成的小球状实体。粒径1-250m之间0.1-1m之间10-100nm之间微囊和微球亚微囊或亚微球纳米囊或纳米球微囊是由囊心(Core Materials)和囊材(Coating Materials)组成,囊心包括药物和附加剂,囊材是高分子载体材料。微球是由高分子载体材料和药物均匀混合而形成的骨架型球状实体。微囊与微球的特点：掩盖药物的不良气味与口味，提高药物的稳定性减少药物

2、对胃肠道的刺激性及药物在胃肠道内的失活使液态药物固态化,便于应用和贮存减少复方药物的配伍变化控制药物释放速率,延长药物作用时间使药物浓集于靶区,具有靶向性避免包裹活细胞、蛋白多肽等生物活性物质失活或变性微囊或微球在制剂过程中均属于药物的中间载体可根据实际需要制备成各种剂型,如散剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、咀嚼片、含片、洗剂、埋植剂、软膏剂、涂剂、栓剂等,临床中可通过口服、注射、透皮、吸入、眼部等多途径给药商品名有效成分上市时间生产公司应用Decapeptyl曲普瑞林1986辉凌前列腺癌Suprecur MP布舍瑞林1986赛诺菲安万特前列腺癌Lupron亮丙瑞林1995日本武田制药前列腺癌Sa

3、ndostatin奥曲肽1998诺华肢端肥大症Risperdal Consta利培酮2002强生精神分裂Vivitrol纳曲酮2006法隆阿片受体拮抗剂 Bydureon艾塞那肽2011艾米林型糖尿病 国外已批准上市的微球产品常用载体材料载体材料的种类、用量等决定了微囊或微球的特性微囊与微球对载体材料的要求：性质稳定,不与药物相互作用不影响药物的含量测定及药理作用无毒、无或低刺激性,不对人体产生损害作用能有效包载药物,以最少的用量包载最多的药量;有适宜的释药速率微囊与微球常用载体材料根据来源分为：天然材料：蛋白质类和多糖类明胶(Gelatin)：动物结缔组织中的胶原在酸或碱性条件下水解形成,可

4、生物降解,几乎无抗原性阿拉伯胶(Acacia Gum)：主要成分为阿拉伯酸及其钙盐、镁盐、钾盐的混合物海藻酸盐(Sodium Alginate)：多糖类化合物,可溶于水,溶液黏度随分子量的不同有所差异壳聚糖(Chitosan)：天然聚阳离子多糖,酸或酸性水溶液能够将其溶解,无毒、无抗原性,具有优良的生物降解和成膜性半合成材料：纤维素类衍生物 羧甲基纤维素盐（CMC）：阴离子型高分子电解质，常与明胶配合作复合囊材乙酸纤维素酞酸酯(CAP)：不溶于酸及水,是一种肠溶包衣材料,可用于制备肠溶性微囊乙基纤维素（EC）：化学稳定性好,适用于多种药物的微囊化甲基纤维素（MC）：在水中溶胀，可与明胶、聚维酮

5、羧甲基纤维素钠等配合作复合囊材羟丙甲基纤维素（HPMC）：溶于冷水可形成黏性胶体溶液,长期贮存稳定,有表面活性,成膜性好，无毒副作用合成材料：根据体内反应,分为非生物降解和生物降解两类 非生物降解材料：聚酰胺、硅橡胶等不受pH 影响,而聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等受pH 影响,在一定pH 条件下溶解 生物降解材料：物理化学性质稳定，具有良好的生物相容性和生物降解性，无毒副作用，成膜性成球性好。包括聚酯类和聚乳酸-羟基乙酸共聚物制备方法物理化学方法（相分离法）在药物与囊材的混合溶液中,囊材溶解度降低,包裹着药物从原溶剂中沉淀出来,在体系中产生一个新的凝聚相 物理机械法 将固态或液态药物在气相中进行

6、微囊化的方法,适用多种药物的微囊化 化学法 溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应产生囊膜而制成微囊的方法物理化学方法（相分离法）相分离法微囊化步骤可分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和固化成微囊或微球四步。微囊化机制包括：界面能的降低、润湿和吸附脱水产生凝聚相固化单凝聚法(Simple Coacervation)本法是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低其溶解度而凝聚成囊或者成球的方法以明胶为囊材采用单凝聚法制备微囊的工艺流程单凝聚法中影响高分子囊材固化成微囊或微球的因素：囊材溶液的浓度与温度：浓度越高,越易胶凝；温度越低越有利于胶凝 电解质的性质：起胶凝作用的主要是阴离子 药物与囊材

7、的亲和力：亲和力强的易被微囊化 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：改善凝聚囊的流动性,利于凝聚囊分散呈小球形交联固化：加入交联剂固化微囊,将粘连降至最低以明胶-阿拉伯胶为囊材采用复凝聚法制备微囊的工艺流程复凝聚法(Complex Coacervation)本法是在一定条件下,将两种带相反电荷的高分子囊材交联且与囊心物凝聚成囊的方法溶剂-非溶剂法(Solvent-nonsolvent Method)本法是在囊材溶液中加入一种囊材非溶剂,使其溶解度降低引起相分离,将药物包裹成囊或成球的方法高分子囊材高分子囊材溶剂溶剂囊材溶液囊材溶液非溶剂非溶剂药物药物搅拌搅拌微囊或微球微囊或微球 适用本法的药

8、物可以是水溶性或亲水性固态或液态药物,但必须对聚合物的溶剂与非溶剂均不溶解,也不起反应。囊材的溶剂多数是有机溶剂,非溶剂可以是有机溶剂,也可以是水,主要是对囊材而言为不溶性溶剂,溶剂与非溶剂应该是互溶的。改变温度法本法无需加入凝聚剂,而是通过升高或降低温度使囊材固化成囊或成球液中干燥法(In-liquid Drying)本法系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶性溶剂中形成乳状液,然后从乳状液中除去分散相中挥发性溶剂以制备微囊或微球的方法干燥工艺包括两个基本过程:溶剂萃取法(液-液两相之间)和溶剂蒸发法(气-液两相之间)物理机械法喷雾干燥法(Spray Drying)本法系指将囊心物分散在囊材溶

9、液中,混合溶液经喷嘴形成无数雾滴后喷入干燥室内,干燥室内的热气流使雾滴中的溶剂迅速蒸发,囊材收缩成壳将囊心物包裹,制得微球或微囊的方法若囊心物和囊材都以溶液状态存在或药物以粉末状态混悬于囊材溶液中,则得到微球;若药物溶液和聚合物溶液以乳液状态存在,则得微囊影响喷雾干燥的因素包括混合液的黏度、药物及囊材的浓度、喷雾的均匀性、雾化压力、喷雾方法及速度、干燥速度等微囊或微球在干燥过程中由于静电作用容易引起粘连,加入抗黏剂可降低其带电而减少粘连喷雾冷凝法(Spray Congealing)本法系指将囊心物分散于熔融的囊材中,再将熔融的囊材溶液喷于冷气流中,凝固而形成微囊的方法,常用囊材在室温下均为固体

10、在较高温度下能熔融,如蜡类、脂肪酸和脂肪醇等流化床包衣法(Fluidized Bed Coating)本法系利用垂直强气流使囊心物悬浮,通过喷嘴将囊材溶液喷射于囊心物表面,囊材溶液在热气流中迅速被挥干,在囊心物表面形成薄膜而得微囊。常用囊材包括多聚糖、明胶、树脂、蜡、纤维素衍生物及合成聚合物化学法界面缩聚法(Interface Polycondensation)系指将两种或以上不相溶的亲水性单体或亲脂性单体分别溶解在分散相和连续相中,由于引发剂和表面活性剂的作用在囊心物的界面处发生单体的缩聚反应,在囊心物的表层周围形成半透性囊膜,从而制备微囊的方法。制备过程的质量控制微球、微囊的粒径及其分布

11、是微球制剂一项十分重要的质量指标,它对微球体外和体内的释药模型、释药速度、含量均匀度、降解时限、通针性等都有相当大的影响制备过程中影响微球微囊粒径分布的因素有：药物浓度囊材的用量搅拌速度制备温度囊心物的大小、制备方法、附加剂的浓度、乳化功率与时间、分散相的种类等微球与微囊中药物的释放药物在微粒中的分散状态主要分为以下三种情况:溶解在微粒中;以结晶状态均匀镶嵌分散在微粒中;镶嵌或者吸附在微粒表层释药机制扩散控释系统微粒进入体内后,水分子透过囊壁逐渐向囊心渗入,药物在水分子的作用下溶解形成饱和溶液,再通过扩散作用慢慢从骨架空隙和囊壁中渗出,从而释放药物。部分镶嵌或者吸附在微粒表层的药物能快速地扩散

12、释药,被称为突释效应。释药机制溶胀、溶解控释系统当水分渗透进入亲水性囊材时,囊材分子链舒展膨胀,体积增大,囊壁或骨架受到囊材挤压破裂,同时囊壁或骨架也可溶解于体液中,两者均增加了药物的扩散,该过程属于物理化学过程。释药机制溶蚀控释系统当微粒进入体内后,囊壁或骨架可受胃蛋白酶或其他酶的消化与降解成为体内代谢产物,从而使药物释放出来,该过程是在体内酶作用下的生化过程。微粒的释药过程与囊材的降解方式以及药物在囊材中的扩散行为有关,囊材的类型是决定微粒载体溶蚀行为、骨架降解速率、释药机制的重要因素。影响微球、微囊中药物释放速率的因素：药物的性质：溶解度及药物在囊壁与水之间的分配系数大小都影响释放速率载

13、体材料的种类微粒粒径：粒径越小，释药速率越快制备工艺溶出介质的理化性质：溶出介质的pH、离子强度不同,微粒的释药速率也不同质量评价形态、粒度及其分布通过对微粒形态的检测,可以了解微粒的外观形态及其结构,有利于制剂质量的控制。通常可采用光学显微镜、扫描电镜、投射电镜观察微球的形态。微粒的粒径及其分布是一项十分重要的指标,传统的粒径检查方法采用光学显微镜。近年来，粒径及其分布多采用激光散射法测定。载药量(Drug Loading)系指微囊、微球中所含药物的质量百分数。其检测方法一般采用合适的有机溶剂将微球的骨架材料或微囊的囊壁溶解,再将药物分离或提取出来进行检测。包封率(Entrapment Ef

14、ficiency)系指微球中的药物占理论投药量的质量百分数,它是考量药物微囊化工艺好坏的一项重要指标，包封率一般不得低于80%释药速率微球、微囊的释药速率应符合具体的临床要求,因此必须进行释药速率的测定,测定方法可采用中国药典2015年版四部通则0931项下释放度测定法测定。若微球、微囊制成缓释、控释、迟释制剂，则应符合缓释、控释、迟释制剂指导原则的要求。有机溶剂残留量制备微球、微囊过程中,一般都使用有机溶剂,如果在制备过程中未能完全除去,可能残留在微粒内部。因此,凡生产过程中引入有害有机溶剂时,应采用中国药典2015年版四部通则0861项下残留溶剂测定法测定,残留量不得超过中国药典规定限度,凡药典中未规定规定限度者,可参考ICH。突释效应药物在微囊或微球中的情况一般有三种,即吸附、包入和嵌入。在体外释放试验时,吸附在微囊、微球表面的药物会快速释放,被称突释效应(Burst Effect)。体外释放开始0.5h内的累积释放量要求低于40%。若微囊、微球产品分散在液体介质中贮存,应检查渗漏率。谢谢！