仿制药原料药研发流程和思路.docx

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1、仿制药原料药研发流程节 点合成分析时间1刖 期 准 备1资料调研（文献、专利、市场、注册、 药典、说明书等）。2拟定初步的合成路线、质量分析方法。3确定实验人员、分析设备等。4.制定小试研究计划。5参比制剂购买。6.起始原料调研，购买。1查阅文献，确定是否被USP、 EP、JP、CP等药典收载，初步 确定拟采用的检测方法。2.提前准备拟采用的色谱柱或 流动相试剂。1个月2路 线 打 通1.进彳丁小试工艺，打通路线，结构确证。 2根据参比制剂分析产品晶型，研究确定 晶型制备方法。3.起始物料杂质制备。1分析产品晶型及水合物形式， 研究确定拟申报晶型、水合物形 式及其制备方法。2.起始物料分析方法

2、研究。3个月3工 艺 优 化1. 确定小试关键步骤及关键工艺参数范 围。2. 中间体、成品的杂质谱研究及杂质制 备。3如果有必要，完成工业级物料及试剂的 替代（验料）。4研究确定物料或溶剂是否回收套用方 案及标准。5.基本确定小试合成工艺。1.研究建立产品初步的质量标 准及检测方法。2研究确定中间控制方法： HPLC,并确定中间检测方法及 限度。3. 研究起始原料的质量标准及 检测方法。4. 配合合成进行中间体及产品 的检测。4个月4小 试 验 证1. 小试3批验证工艺的稳定性，并根据验 证结果修订小试工艺。2. 估算小试产品原材料成本，确定起始原 料供应商。3. 完成小试总结、中试计划、中试

3、方案等 资料。1三批小试样品的全检，基本确 立产品的质量标准及检测方法， 小试验证的样品就可开展稳定 性研究，积累数据。2. 确立起始原料的质量标准及 检测方法，完成起始原料的分析 方法验证和转移。3. 配合合成进行中间体及产品 的检测。4完成小试质量总结1个月5放 大 刖 准 备1提出原料采购计划，采购原材料。2制定设备改造方案，必要时，采购相关 设备。3.起草SOP、批记录、工艺规程，提出人 员、物料、设备改造等中试条件。检验QC不检测的其他原材料， 出具检验报告1个月6中 试 放1进行3批中试放大,验证小试工艺路线， 研究确定中试工艺参数范围，确定设备材 质和型号。1进行中试样品的全检。

4、2用中试样品进行质量标准及 检测方法方法学验证。3个月大2.确定中间控制和中间体控制方法和限 度，确定产品质量标准及检测方法。完成 中间体和成品的方法学验证和转移。3用中试样品进行质量标准及分析方法 学验证、影响因素试验。4. 生产安全注意事项。5. 中试成本估算，并完成中试总结、试产 验证研究计划等资料。3. 确定产品质量标准及检测方 法。4. 确定中间控制及中间体的检 测方法和限度：HPLC5进行影响因素试验。6. 进行中试研究过程中的中间 控制及中间体的检测。7. 完成中试质量研究总结。7验 证 刖 准 备1订购原材料2仅有一步反应的，其起始原材料必须提 供供应商的检验报告、质量标准、简

5、单生 产工艺。检验QC不检测的其他原材料， 出具检验报告8工 艺 验 证1.验证前准备工作：配合车间起草生产批 纪录、SOP、工艺规程、清洗验证方案、 工乙验证方案。2提供起始物料质量标准和检验报告、中 间体和成品的质量标准和检验操作规程， 完成中间控制及中间体的检验。3.配合车间生产3批工艺验证，样品的全 检。4确定生产工艺，给分析提供合格样品进 行稳定性考察。1配合车间进行中间控制及中 间体的检验2.样品的全检4个月9稳 定 性 研 究1准备：成品质量标准，制定稳定性实验 方案，二批验证批样品。1原料药的影响因素试验2. 原料药的加速稳定性试验3. 原料药的长期稳定性试验6个月10备 案 及 后 续 工 作1撰写资料、提交备案。2持续关注原料价格和API的市场价格， 必要时对工艺进行进一步优化。