课程设计年产100吨盐酸林可霉素工厂设计.doc
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1、年产100吨盐酸林可霉素工厂设计 摘 要 本设计内容主要包括盐酸林可霉素的设计依据,工艺路线论证,工艺流程设计,全流程物料衡算,全流程热量衡算,设备设计计算与选型,车间布置设计,劳动保护,工程经济,安全生产和“三废处理”等关键词:盐酸林可霉素;车间布置;工艺设计;总平面布置Abstract The design was composed of synthesizing lincomycin hydrochloride, industrial route arguementation, mass and energy balance, industrial calculation and cho
2、osing of machines, workshop layout, labour safe, and the treating of wasteKey Words: lincomycin hydrochloride; workshop design目 录摘要2Abstract3前言71.产品概述81.1产品名称,化学结构,理化性质81.2规格,临床用途,药理毒理和药代动力学81.3工艺改革,技术依据91.3.1林可霉素板框过滤洗涤方法的讨论91.3.2林可霉素提取过程讨论102流程设计及流程叙述122.1工艺流程框图132.2流程简述143.物料衡算153.1酸化、过滤段物料衡算:153.
3、2碱化段物料衡算:173.3丁提段物料衡算:193.4丁浓工段物料衡算:223.5水洗、浓缩段物料衡算:243.6脱色、结晶工段物料衡算:274.热量衡算304.1酸化、过滤:315.主要设备的选型与计算356.非标准设备的选型与计算397.车间布置设计428.岗位操作要点及工时439.工艺质量控制检查及中间体,成品质量标准4310.劳动组织4411.劳动保护与安全生产4412.“三废”处理及其综合利用4713.工程经济48所存在的问题及改进(设计小结)参考文献附录1设备一览表附录2工艺流程图附录3车间平立面布置图附录4 工厂总平面布置图前言 此为年产100吨盐酸林可霉素的初步设计说明书,是在
4、经过毕业实习,即在湖北制药厂盐酸林可霉素生产车间实习之后和对盐酸林可霉素现有的生产工艺进行查阅的基础上进行的初步设计。 本设计共分十三章,其中包括物料衡算,热量衡算,主要设备及非标准设备的选型和计算等重点计算内容。同时还有产品概述及劳动生产等产品的特性介绍和生产过程中的生产劳动组织及安全生产等。 限于本人的知识和能力,此设计中的缺点和错误在所难免,恳切希望读者给予批评指正。李顺福2007年5月1.产品概述1.1产品名称,化学结构,理化性质【药品名称】通用名:盐酸林可霉素英文名:Lincomycin Hydrochloride汉语拼音:Yansuan Linkemeisu本品的主要成份为盐酸林可
5、霉素,其化学名为6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-6,8-二脱氧-D-赤式-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐-水合物。其结构式为:分子式:C18H34N2O6SHClH2O分子量:461.02【理化性质】本品为白色结晶性粉末,有微臭或特殊臭;味苦。本品在水或甲醇易溶,在乙醇中略溶。1.2规格,临床用途,药理毒理和药代动力学【规格】本车间原料包装分两种规格:大包装和小包装。小包装装量为一个十亿单位的铝瓶封,容量为二十亿单位铁桶包装。两种包装里面均用两层塑料袋密封后入瓶(桶),装入量由该批生物效价计算决定。经复核无误后称量入装装桶后随即轧盖,检查瓶盖有否松动。合格后贴标签,
6、对化验合格证后装箱入库。本品为密封保存。【临床用途】本品适用于敏感葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌及厌氧菌所致的呼吸道感染、皮肤软组织感染、女性生殖道感染和盆腔感染及腹腔感染等,后两种病种可根据情况单用本品或与其他抗菌药联合应用。此外有应用青霉素指征的患者,如患者对青霉素过敏或不宜用青霉素者本品可用作替代药物。【药理毒理】本品对常见的需氧革兰阳性菌有较高抗菌活性,如金黄色葡萄球菌(包括耐青霉素G者)、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌和肺炎链球菌等。对厌氧菌有良好的抗菌作用包括破伤风杆菌、白喉棒状杆菌和产气荚膜杆菌等。对肠球菌属、脑膜炎双球菌、淋病奈瑟菌和流感嗜血杆菌等革兰阴性菌以及真菌
7、无活性。本品与青霉素、氯霉素、头孢菌素类和四环素类之间无交叉耐药,与大环内酯类有部分交叉耐药。本品作用于敏感菌核糖体的50S亚基,阻止肽链的延长,从而抑制细菌细胞的蛋白质合成,一般系抑菌剂,但在高浓度时,对某些细菌也具有杀菌作用。1.3工艺改革,技术依据1.3.1 林可霉素板框过滤洗涤方法的讨论林可霉素发酵液中含有大量菌丝体、剩余培养基、林可霉素以及其他组分,在进行溶媒法提取前,必须进行过滤,以去除各种固形物。通常多采用明流式板框压滤机进行发酵液的过滤,但是对过滤后的滤渣的洗涤,大家都采用置换洗涤法,即使水循着与滤浆相同的路径通过滤饼进行洗涤,此法简单,但水易走短路,洗涤不均匀,滤饼中残留的林
8、可雷素较多,使过滤收率仅为95%左右,而且需要的洗涤水量大,稀释滤液单位,也造成了一定的溶媒损失,而用横穿洗涤法后,取得了良好的效果。 横穿洗涤法原理明流式板框过滤机是由非洗涤板、洗涤板和框组成的,在安装时,洗涤板、框、非洗涤板、框、洗涤板、框要交替置于机架上,洗涤板滤波出口安装有阀门。过滤时,滤浆经滤浆通路进入框中,经滤布过滤后,滤液由洗涤板的滤液出口阀排出,洗涤时洗涤板的滤液出口阀门关闭,洗涤水经洗涤板上角的斜孔进入洗涤板侧,横穿过滤布、整个滤饼及另一侧的滤布,由洗涤板下角的斜孔排出。洗涤结束后,用压缩空气沿相同路径将滤渣内残余洗涤水吹出。 两种洗涤方式的对比 方法用两台板框压滤机过滤后,
9、分别采用置换洗涤法和横穿洗涤法进行洗涤,洗涤时控制流速近似相同,每隔5分钟各取一次洗涤液,直至洗涤结束,用旋光法测定洗涤液的效价。洗涤完毕用压缩空气吹干后,从滤饼的不同部位对应取样,各称取1Mg置于烧杯中,再分别加入100m1清水稀释,搅拌5分钟,静置30分钟,让林可霉素充分溶解,然后用滤纸过滤,取滤液用旋光仪测效价。 结果分析(1)洗涤液效价衰减曲线(见图1)从图1看出,采用置换洗涤法,洗涤液效价在最初的20分钟内急剧下降,衰减很快,浓度降至低点后逐渐趋于缓和,说明用置换法洗涤时,很大一部分清水短路,造成洗涤不均匀;而采用横穿洗涤法洗涤时,洗涤液效价衰减较慢,在整个洗涤过程中,洗涤液效价随洗
10、涤时间变化基本上是线性的衰减,直到90分钟时效价还在300m1,这说明横穿洗涤法洗涤效果均匀、彻底。(2)滤饼中残留效价由表1可以看出,采用置换法进行洗涤,框中间部位和进料口附近的滤渣洗涤较好,而框四周的滤渣残留效价都较高,说明洗涤水多集中在框中央部位,到达边缘困难,而采用横穿洗涤法时框中各部位的残渣效价差别很小,说明洗涤均匀,无死角,只要适当延长洗涤时间,就能洗涤彻底。表2中的平均值是滤渣中两种洗涤方式的平均残留效价,横穿洗涤比置换洗涤的残留效价低250LLd左右林可霉素发酵液效价约为7LLd,则横穿洗涤法可提高过滤收率3.6%左右。 生产应用情况将30台生产用过滤机改装成横穿洗涤方式,取得
11、了良好的效果,平均过滤收率提高了3%4%,使总收率达到90%,经济效益十分显著,经认真计算,采用横穿洗涤法可以取得以下经济效益:(1)收率提高部分:过滤收率提高3%4%。 (2)由于洗涤用水大大减少,以每天可节约100吨水计,则每年节约36500吨自来水,此项每年可节约20万元左右。1.3.2林可霉素提取过程讨论 林可霉素的生产现状和工艺目前我国各生产厂家所采用的林可霉素提炼生产工艺主要是丁醇萃取法,其主要生产工艺流程参见图2。此工艺是由美国人于1963年提出的,并取得专利。其核心内容是丁醇从发酵液中萃取林可霉素,经多次浓缩、脱色,最后结晶得到粗晶体。也有的工艺在萃取后利用盐酸进行反萃取,再进
12、行脱色,最后用丙酮直接结晶得到精品。尽管丁醇法至今仍在广泛应用,但此法存在着许多缺点。首先,它的工艺复杂工序繁多,从而导致收率低,物耗、能耗高;其次,丁醇法对林可霉素与林可霉素的分离基本没有效果,粗品中林可霉素的含量往往高达3%6%。同时,由于丁醇水溶性大(水溶液中丁醇的量可达78g),因而该工艺还存在着丁醇消耗量大(每1千克产品耗用610kg丁醇)、回收困难,以至于生产成本较高等问题。新萃取体系的研究及使用情况对林可霉素生产工艺的开发,从发酵到结晶,国内外研究人员都投入了相当大的精力,但主要集中在新型萃取体系的研究上。中性磷(膦)类萃取剂的研究: 卢志生等采用中性有机磷(膦)类化合物作为萃取
13、剂来提取林可霉素,并申报了专利(CNl037343A)。其工艺流程参见图3,主要包括了萃取、反萃取、脱色、结晶和过滤等步骤。在偏碱性介质中用中性磷(膦)、混合稀释剂(如煤油等)及助萃剂(如丁醇或十二醇等),在pH 7可以对林可霉素进行萃取,当pH3.5时,林可霉素能很好地被反萃取进入水相。该工艺的优点在于:工艺简单;萃取收率高,可达耗小。其缺点主要在于所选用的萃取剂价格昂贵,且中性磷(膦)有毒性,所以至今末见广泛应用。肟类茬取剂。万钢等研究了用肪类萃取剂萃取林可霉素的工艺。他们分别采用氧肟84,酮肟85作萃取剂(体积浓度分别为50%、20%和l0%),磺化煤油作稀释剂。进行了实验研究。他们研究
14、了平衡pH值、时间、相比、萃取剂浓度、水相林可霉素初始浓度及温度等因素对萃取的影响,以及负荷有机酸反萃取结果,并探讨了肟类萃取林可霉素的机理,得出以下结论: 振荡1分钟后,即可达萃取平衡若单级萃取率大于90%,则相比应小于2; 由于所使用的肟类萃取剂都显酸性,所以平衡后pH值均降低,且萃取率分别在pH68的范围内达到最大值; 在各自的最佳平衡pH值条件下,萃取率随萃取剂浓度的升高而升高,其中氧肟84能力最强;实验结果表明,肟类在中性和碱性条件下均可有效地萃取林可霉素,但反萃取相对较难。 酯类萃取剂的研究顾一呜等研究了用乙酸异丁能萃取林可霉素的方法,并取得了专利(CNl031334A)。此法用乙
15、酸异丁代替了价格较高的丁醇,与丁醇法相比降低了成本,但收率及林可霉素的分离效果都不甚理想。 醇类萃取剂的研究李雁南等研究了用辛醇萃取林可霉素的方法。由于辛醇水溶性小,溶剂几乎不损失,所以回收率大大提高,从而降低了成本。而且,辛醇对于蛋白质、糖和无机盐等杂质几乎不萃取,因此简化了纯化过程。实验表明,此工艺林可霉素的总收率可达80%以上,产品符合BP80版要求,但林可霉素的分离效果较差。 其它提取方法的研究除传统的溶剂萃取法外,许多学者对林可霉素新的提取方法进行了研究,其中比较成熟的有吸附和离子交换技术的应用。赵风生以及印培民等:对离子交换法进行了研究。印培民用Hl03大孔网状吸附型提取林可霉素,
16、其主要工艺流程见图7,该工艺结果与溶媒法的比较见表1。该工艺制得的林可霉素符合BP80版的标难,且林可霉素含量低于2%。尽管离子交换法有其优势,但就现阶段而言,也存在着较大的缺点,主要是生产能力小,生产周期长。在这两个问题解决之前,离子交换法很难广泛推广。林可霉素生产前景展望从长远来看,林可霉素,尤其是林可霉素衍生物,仍然格是医药市场上的主流产品之一。同时,随着经济杠杆的平衡及调节林可霉素的生产销售也将趋于合理、平稳。因此,改造旧有的生产技术,提高工艺水平。降低生产成本,提高产品质量,将是生产厂家今后的主要任务。从目前的形势来看,降低产品中林可霉素的含量是林可霉素生产中的当务之急。由于新剂型的
17、研制开发,国际市场上对林可霉素的要求越来越苛刻,标准越来越高。因此,尽管当前克林霉素制剂生产市场对但从发展的角度看,尽快研制出工艺简单产品中林可霉素含量在1.0%左右,甚至小于1.0的新型提取工艺,是林可霉素生产厂家和广大抗生素科研人员的首要任务。2流程设计及流程叙述发酵液 酸化 板框过滤 顶水 低 单 位 水 滤渣 清 水 碱化 草酸 碳酸钙碱液2.1工艺流程框图 离心 水洗粗母丁提丁浓洗水废液备丁浓缩丁 醇 回 收套用丁醇水 新 丁 醇盐 酸脱色压滤结晶纯品药 用 林 可 霉 素丙 酮 回 收损失液母液水活性炭2.2流程简述酸化、过滤、碱化段:发酵液经离心泵打入酸化罐(R21011)后,开
18、蒸汽加热45分钟控制温度在45-60,开空气搅拌,加入草酸调节pH值到2.53.0,加入碳酸钙调节沉淀。开离心泵调节回流,使板框压滤机端(M21046)的液体压强不超过0.35MPa,滤液经滤液槽收集到滤液收集池,滤渣集中处理(具体见“三废”的综合处理)。滤液经离心泵打入碱化罐(V21094),液碱从液碱计量罐(V21081)压入碱化罐(V21094)进行碱化使最终液体的pH为810,静置。丁提:碱化液从对走管从丁提罐(V22014)上方进入,与以备好的丁醇相溶,空气搅拌后静置分层。上层为丁醇其中含有林可霉素将起压入清液罐(V22021)。下层为主要为水的重液压入另一丁提罐进行第二次丁提。在中
19、间可能出现乳化层,若出现将其压入丁提液分离罐(V22031)在蝶片式离心机(M22061)将重液与清液分离,重液与前次重液相合,清液进入清液罐。重液进行第二次和第三次丁提与第一次步骤相同,只是丁醇不在压入清液罐而是留在清液罐中留做下次丁提的第一次与第二次的丁醇与重液相提。重液在进行完三次丁提之后为废液,回收其中的丁醇之后进行生化处理达到排放标准后排放。丁浓:清液罐(V22021)中的丁清液经空压将其压入丁提液浓缩前贮罐(V23012)物料在丁浓预热器(E23021)处加热后进入真空薄膜蒸发器(E23031)进行真空加热,而后进入汽液分离器(V23041),被汽化的丁醇会从汽液分离器的上方经管路
20、到丁浓预热器(E23021)预热前段物料,在经冷却器(E23071)变成液体。为被汽化的液体从下段进入丁浓接收罐(V23062),将物料经管路直接压回丁提液浓缩前贮罐(V23012)进行第二次丁浓,直到三次丁提完成,检测丁浓液效价若达到标准经丁浓液计量罐(V23081)到下一个岗位。水洗:将浓缩液从水洗罐(V24012)上部压入,向水洗罐中加入一定量的自来水,调节液体的pH值到810,马达搅拌后静置分层。将下层液体(主要为水)从碱水管压出,压出的液体经处理后回到碱化罐作为碱水再利用。在水洗四次之后(体积比为:1/2,1/3,1/3,1/4)将上层液体从水洗管压出,进入浓缩罐(R24053)。浓
21、缩:将物料压入浓缩罐(R24053)同时开始搅拌,开启浓缩罐的蒸汽阀门,排气阀门,控制蒸汽为0.1MPa以下开丁醇冷凝器(E24061)的进水阀及丁醇接收罐(V24071)的上的进料阀。浓缩罐内对水洗液进行减压浓缩,真空度为700mmHg回收蒸发的丁醇。向罐内加入浓盐酸,当温度升高到65左右时观察浓缩终点(当pH值为3.0使可停止加盐酸,过半小时左右复测pH值不上升即到终点)时,取样做废光效价当效价达到2325万之间,关蒸汽阀,排气阀,开降温水进水阀对浓缩罐降温。静置。离心:浓缩液经出料管进入离心机(M23081)将浓缩液离心甩干,固体为白色粉末状,有时带黄色,离心完毕后的粉末用桶运往脱色工序
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