动脉粥样硬化的发生机制.ppt

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1、动脉粥样硬化的发病机制.动脉粥样硬化是一种古老的疾病，500年前埃及木乃伊的动脉中就已经发现粥样硬化性疾病。而人类认识动脉粥样硬化是一种该疾病并对其发病机制剂型了相关研究也有100余年的历史。随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病所导致的死亡不断的减少，而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速的增多，目前已经成为全球人口死亡的首位原因。.动脉粥脉粥样硬化是硬化是进展性病展性病变，伴随人的一生，伴随人的一生年龄颈动脉斑块面积（cm2）Spence JD,et al.Stroke 2002;33;2916-2922.动脉粥脉粥样硬化病硬化病变随年随年龄增加增加进展迅速展迅速.定定义：动脉脉粥粥样硬硬化

2、化（atherosclerosis,AS）是是一一种种与与脂脂质代代谢障障碍碍有有关关的的全全身身性性疾疾病病，其其病病变特特点点是是血血液液中中的的脂脂质进入入动脉脉管管壁壁并并沉沉积于于内内膜膜形成形成粥粥样斑斑块，导致致动脉增厚、脉增厚、变硬。硬。动脉脉硬硬化化与与动脉脉粥粥样硬硬化化不不同同，动脉脉硬硬化化泛泛指指动脉脉管管壁壁增增厚厚并并失失去去弹性性的的一一类疾病，包括疾病，包括动脉粥脉粥样硬化、硬化、细动脉硬化和脉硬化和动脉中膜脉中膜钙化化。一、概述一、概述.AS是是心心血血管管系系统疾疾病病中中最最常常见的的疾疾病病。AS主主要要累累及及大大中中动脉脉，基基本本病病变是是动脉脉

3、内内膜膜的的脂脂质沉沉积，内内膜膜灶灶状状纤维化化，粥粥样斑斑块形形成成，致致管管壁壁变硬硬、管管腔腔狭狭窄窄，并并引引起起一一系系列列继发性性病病变，特特别是是发生生在在心心、脑、肾等等器官，引起缺血性改器官，引起缺血性改变。我国我国AS发病率仍呈上升病率仍呈上升态势：1、年、年龄差异差异 多多见于于40岁以上的中、老年人，以上的中、老年人，49岁以后以后进展展较快。快。2、性、性别差异差异 女性的女性的发病率病率较低，但在更年期后低，但在更年期后发病率增加。病率增加。年年龄和性和性别属于不可属于不可变的危的危险因素。因素。.（一）病因（一）病因：1 1血脂异常血脂异常 血脂是血血脂是血浆中

4、的中性脂肪（甘油三中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的固醇）的总称，广泛存在于人体中。它称，广泛存在于人体中。它们是生命是生命细胞的基胞的基础代代谢必需物必需物质。（1 1）胆胆固固醇醇（简写写为ChCh），约占占血血浆总脂脂的的1/31/3，有有游游离离胆胆固固醇醇和和胆胆固固醇醇酯两两种种形形式式，其其中中游游离离胆胆固固醇醇约占占1/31/3，其其余余的的2/32/3与与长链脂脂肪肪酸酸酯化的胆固醇化的胆固醇酯，用于，用于合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。（2 2）甘甘油油三三酯，又又称称中中性性脂脂肪肪（简写写为TGTG

5、约占占血血浆总脂脂的的1/41/4，参与人体的能量代参与人体的能量代谢。（3 3）磷磷脂脂（简写写为PLPL），约占占血血浆总脂脂的的1/31/3，主主要要有有卵卵磷磷脂脂、脑磷磷脂、脂、丝氨酸磷脂、神氨酸磷脂、神经磷脂等，其中磷脂等，其中70%70%80%80%是卵磷脂。是卵磷脂。（4 4）游游离离脂脂肪肪酸酸（简写写FFAFFA），又又称称非非酯化化脂脂肪肪酸酸，约占占血血浆总脂脂的的5%5%10%10%，它是机体能量的主要来源。，它是机体能量的主要来源。.（一）病因（一）病因（一）病因（一）病因：1血脂异常血脂异常 脂脂类本身不溶于水，它本身不溶于水，它们必必须与蛋白与蛋白质结合形成

6、脂蛋白才能以溶解的形式存在于血合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血浆中，并随血流到达中，并随血流到达全身各全身各处。在正常情况下，超速离心法可将血在正常情况下，超速离心法可将血浆脂蛋白分脂蛋白分为乳糜微粒（乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂）、低密度脂蛋白（蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（）及高密度脂蛋白（HDL）4种。种。CM、VLDL、LDL 促促进动脉粥脉粥样硬化的硬化的发生生 HDL具有很具有很强的抗的抗动脉粥脉粥样硬化的作用：硬化的作用：(1)HDL 能逆向能逆向转运胆固醇至肝而被清除运胆固醇至肝而被清除 (2)防止防止 LDL氧化修氧化修饰形成

7、形成ox-LDL (3)HDL 可以使可以使VLDL以残体的形式被清除以残体的形式被清除高脂血症高脂血症，主要是血，主要是血浆总胆固醇和甘油三脂的增高。胆固醇和甘油三脂的增高。.（一）病因（一）病因（一）病因（一）病因：2 2高高血血压 高高血血压病病人人易易发生生，60%-70%60%-70%的的冠冠状状动脉脉硬硬化化患患者者有有高高血血压，高高血血压患患者者患患本本病病较血血压正正常常者者高高3-43-4倍倍，且且早早而而严重重，好好发于于血血管分叉，弯曲的地方。管分叉，弯曲的地方。3 3吸吸烟烟 吸吸烟烟可可破破坏坏血血管管壁壁，诱导平平滑滑肌肌细胞胞增增生生。吸吸烟烟者者与与不不吸吸烟

8、烟者者比比较，本病的，本病的发病率和死亡率增高病率和死亡率增高2-62-6倍，被倍，被动吸烟也是危吸烟也是危险因素。因素。4 4某某些些疾疾病病 糖糖尿尿病病、甲甲状状腺腺功功能能减减退退症症、肾病病综合合征征等等使使LDLLDL升升高高有有关。关。5 5遗传因因素素 冠冠心心病病具具有有家家庭庭聚聚集集现象象。约200200种种基基因因可可能能对脂脂质的的摄取取、代代谢、排排泄泄产生生影影响响。HDLHDL受受体体基基因因突突变、家家族族性性高高胆胆固固醇醇血血症症等。等。.v脂脂质浸浸润学学说v血小板聚集和血栓形成学血小板聚集和血栓形成学说v平滑肌平滑肌细胞克隆学胞克隆学说v内皮内皮损伤反

9、反应学学说 动脉粥脉粥样硬化硬化发病机制的学病机制的学说Hypothesis forHypothesis for mechanism of atherosclerosismechanism of atherosclerosis近年来，近年来，许多学者支持多学者支持“内皮内皮损伤反反应学学说”，认为本病是各种主要危本病是各种主要危险因素（高血因素（高血压、高血脂、糖尿病、高血脂、糖尿病、遗传等）最等）最终损伤动脉内膜，而粥脉内膜，而粥样硬化病硬化病变的形成使的形成使动脉脉对内皮、内内皮、内膜膜损伤做出的炎症做出的炎症-纤维增生性反增生性反应的的结果。果。.动脉粥脉粥样硬化的硬化的发病机制病机制M

10、echanism of atherosclerosisMechanism of atherosclerosisDaniel SteinbergDaniel SteinbergRussell RossRussell RossPeter LibbyPeter LibbyUniversity of University of California,California,USAUSA脂脂质浸浸润学学说LIPID HYPOTHESISLIPID HYPOTHESISUniversity of University of Washington,USAWashington,USA损伤反反应学学说RESPON

11、SE-TO-INJURY RESPONSE-TO-INJURY HYPOTHESISHYPOTHESISHarvard Medical Harvard Medical School,USASchool,USA炎症学炎症学说INFLAMMATION HYPOTHESISINFLAMMATION HYPOTHESIS.动脉粥脉粥样硬化硬化（atherosclerosis,AS）动脉内膜有脂脉内膜有脂质沉沉积平滑肌平滑肌细胞及胞及纤维成分增生成分增生斑斑块内部内部组织崩解与沉崩解与沉积的脂的脂质结合，形成粥合，形成粥样物物质.正常正常动脉壁脉壁结构构大型大型弹力型力型动脉脉 中型肌中型肌弹力力动脉脉

12、平滑肌平滑肌细胞胞单核核细胞胞血液血液内皮内皮细胞胞内膜内膜中膜中膜动脉外膜脉外膜内内弹力膜力膜.LDLLDLLDLLDLLDLLDL沉沉积积于于动动脉内膜下脉内膜下Steinberg D,et al.N Engl J Med.1989;320:915-924.内皮内皮管腔管腔管腔管腔内膜内膜内膜内膜在在长期的高血脂等危期的高血脂等危险因素作用下，因素作用下，LDL-C通通过受受损的内皮的内皮进入内膜。入内膜。.LDL沉沉积于于动脉内膜下脉内膜下几个关几个关键点点 内皮内皮细胞通透性胞通透性 颗粒直径粒直径 50-80mg/dLLDL颗粒沉粒沉积速度的影响因素：速度的影响因素：（1）内皮内皮损

13、伤，加快，加快LDL颗粒的沉粒的沉积速度速度（2）血）血浆中中LDL的的浓度，度，浓度越高沉度越高沉积速度越快速度越快动脉内皮下脉内皮下LDL等脂等脂质颗粒的蓄粒的蓄积是是动脉脉粥粥样硬化硬化发生的必生的必备条件条件 .LDLLDLLDLLDLLDLLDL的修的修饰饰Steinberg D,et al.N Engl J Med.1989;320:915-924.内皮内皮管腔管腔管腔管腔内膜内膜内膜内膜修修饰饰的的LDLLDL 过多沉多沉积的的的的LDL脂脂质颗粒粒需要依需要依赖巨噬巨噬细胞的吞噬而胞的吞噬而清除。内皮下的清除。内皮下的LDL首先需首先需要要进行化学修行化学修饰以区以区别于血于血

14、液中正常运行的液中正常运行的LDL，方便，方便巨噬巨噬细胞的胞的识别。.LDL的修的修饰LDL氧化氧化n巨噬巨噬细胞胞n内皮内皮细胞胞n 平滑肌平滑肌细胞胞n髓髓过氧化氧化酶n脂氧化脂氧化酶n还原型原型辅酶 II氧化氧化酶（NADPH）可被巨噬可被巨噬细细胞胞SR-AISR-AI受体受体识别识别并清除并清除.内皮内皮内皮内皮血管腔血管腔血管腔血管腔E-E-选择选择素素Charo IF.Curr Opin Lipidol.1992;3:335-343.单单核核细细胞粘附至血管胞粘附至血管内膜内膜内膜内膜VCAM-1VCAM-1（细细胞粘附分子胞粘附分子-1-1）ICAM-1ICAM-1（细细胞胞

15、间间黏附分子黏附分子-1-1）沾附沾附沾附沾附单单核核核核细细胞胞胞胞滚动滚动修修修修饰饰的的的的LDLLDL黏附分子黏附分子正常的内皮正常的内皮细胞有抑制胞有抑制细胞黏附的能力。但是胞黏附的能力。但是LDLLDL颗粒蓄粒蓄积的部位的内皮的部位的内皮细胞却需要吸引血液中的胞却需要吸引血液中的单核核细胞迁移至病灶部位清除沉胞迁移至病灶部位清除沉积的的LDLLDL。病。病变部位的内皮部位的内皮细胞等表达胞等表达P-P-选择素等促使血液中的素等促使血液中的单核核细胞胞贴近血管壁以跳近血管壁以跳跃和和滚动的形式行的形式行进，随后被内皮，随后被内皮细胞等表达胞等表达的血管的血管细胞粘附分子胞粘附分子-1

16、1（VCAM-1 VCAM-1）和）和细胞胞间粘附分子粘附分子-1-1（ICAM-1ICAM-1）等固定在病）等固定在病变部位的内皮部位的内皮细胞上胞上.单单核核核核细细胞粘附至血管内膜胞粘附至血管内膜胞粘附至血管内膜胞粘附至血管内膜.内皮内皮内皮内皮血管腔血管腔血管腔血管腔MCP-1MCP-1（单单核核细细胞胞趋趋化蛋白化蛋白-1-1）Charo IF.Curr Opin Lipidol.1992;3:335-343.单核细胞粘附-迁移至血管内膜下内膜内膜内膜内膜沾附沾附沾附沾附单单核核核核细细胞胞胞胞滚动滚动迁移迁移迁移迁移修修修修饰饰的的的的LDLLDL趋化因子化因子固定在内皮固定在内

17、皮细细胞的胞的单单核核细细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部 位。研究位。研究显显示，内皮示，内皮细细胞在氧化胞在氧化LDLLDL等刺激等刺激因素的作用下可因素的作用下可产产生生单单核核细细胞胞趋趋化蛋白化蛋白-1-1（MCP-1MCP-1），而），而MCP-1MCP-1能能够选择够选择性吸引性吸引单单核核细细胞穿越内皮胞穿越内皮细细胞胞间间隙隙 进进入入内皮下并游至病灶部位内皮下并游至病灶部位.单单核核核核细细胞迁移至血管内膜下胞迁移至血管内膜下胞迁移至血管内膜下胞迁移至血管内膜下.LDLLDLLDLLDL单核核细胞胞转化化为巨噬巨噬细胞胞Stein

18、berg D,et al.N Engl J Med.1989;320:915-924.内皮内皮管腔管腔管腔管腔内膜内膜内膜内膜单单核核核核细细胞胞胞胞修修饰饰的的LDLLDL修修修修饰饰的的的的LDLLDL促促促促进进单单核核核核细细胞胞胞胞转转化化化化为为巨噬巨噬巨噬巨噬细细胞胞胞胞OX-LDL.Native LDLNative LDLox-LDLox-LDL结结合慢合慢结结合快合快LDL-RLDL-RSR-ASR-A表达减少表达减少功能下功能下调调表达增加表达增加功能上功能上调调巨噬细胞Daniel S,et al.Nature Medicine.2002 Nov;8(11):1211-7

19、巨噬细胞的保护性吞噬作用.LDLLDLLDLLDL内皮内皮管腔管腔管腔管腔单单核核核核细细胞胞胞胞巨噬巨噬巨噬巨噬细细胞胞胞胞巨噬细胞吞噬修饰的LDL颗粒泡沫泡沫细细胞胞内膜内膜内膜内膜OX-LDL巨噬细胞表面的清道夫受体介导脂质的过度摄取和泡沫细胞的形成。巨噬细胞通过 清道夫受体识别并吞噬修饰的LDL颗粒，该吞噬过程并不受所摄取胆固醇量的调节，可持续至大量脂质蓄积而形成泡沫细胞.内皮内皮管腔管腔管腔管腔 单单核核核核细细胞胞胞胞 巨噬巨噬巨噬巨噬细细胞中胆固醇的胞中胆固醇的胞中胆固醇的胞中胆固醇的转转运运运运内膜内膜内膜内膜HDL HDL 转转运胆固醇至内膜外运胆固醇至内膜外运胆固醇至内膜外

20、运胆固醇至内膜外泡沫泡沫泡沫泡沫细细胞胞胞胞HDL有抑制泡沫细胞形成的作用并阻止动脉粥样硬化的进展。如果LDL沉积过多，超过HDL转运能力，则巨噬细胞吞噬的脂质不断增多最终必然形成泡沫细胞直至死亡。大量的泡沫细胞沉积在动脉内皮下临床上可 表现为动脉粥样硬化的脂纹期。LDL等脂质颗粒的沉积超过机体清除能力则病变继续进展，大量泡沫细胞死亡形成脂池并最终发展成典型的粥样斑块。.动动脉粥脉粥脉粥脉粥样样硬化脂硬化脂硬化脂硬化脂纹纹期期期期内皮下聚集的大量泡沫内皮下聚集的大量泡沫内皮下聚集的大量泡沫内皮下聚集的大量泡沫细细胞胞胞胞.内皮内皮管腔管腔管腔管腔单单核核核核细细胞胞胞胞巨噬巨噬巨噬巨噬细细胞胞

21、胞胞平滑肌平滑肌平滑肌平滑肌细细胞的迁移、增殖胞的迁移、增殖胞的迁移、增殖胞的迁移、增殖泡沫泡沫泡沫泡沫细细胞胞胞胞内膜内膜内膜内膜趋趋化因子化因子化因子化因子生生生生长长因子因子因子因子(PDGF/FGF/TGF-PDGF/FGF/TGF-）Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.中膜中膜一旦巨噬细胞吞噬脂质变成泡沫细胞,致动脉粥样硬化的发生。巨噬细胞、泡沫细胞以及血管内皮损伤部位，会产生细胞因子,以及各种生长因子，导致平滑肌细胞从中膜迁移到内膜并增殖。PDGF-血小板衍生生血小板衍生生长因子是引因子是引导平滑肌平滑肌细胞迁移的主要胞迁移的主要趋化分子。化分

22、子。.平滑肌平滑肌平滑肌平滑肌细细胞分化和合成胞分化和合成胞分化和合成胞分化和合成细胞外基胞外基质胶原胶原纤维蛋白多糖蛋白多糖弹力蛋白力蛋白 巨噬细胞、泡沫细胞不仅产生细胞因子,生长因子，导致平滑肌细胞从中膜迁移到内膜，同时导致平滑肌细胞增殖及死亡，并产生构成动脉硬化斑块尤其是纤维帽的细胞外基质（胶原纤维、弹力纤维）。.纤维帽基帽基质的合成与降解的合成与降解Libby P.Circulation 1995;91:2844-2850.+合成合成降解降解脂核脂核TNF-MCP-1M-CSF纤维帽帽IFN-IFN-CD-40L 基质降解酶 胶原胶原酶 金属蛋白金属蛋白酶 弹性蛋白酶巨噬巨噬细胞胞T-淋巴淋巴细胞胞氨基酸氨基酸胶原胶原弹力力纤维胶原胶原纤维和和弹力力纤维如果平滑肌如果平滑肌细胞死亡大于增殖，基胞死亡大于增殖，基质的分解大于合成，的分解大于合成，纤维帽的脆性帽的脆性变大，易于破裂，大，易于破裂，导导致不致不稳稳定定的的血栓事件血栓事件.动脉粥样硬化的慢性炎症进程血管内皮单核细胞清道夫受体泡沫细胞平滑肌细胞有丝分裂细胞粘附分子巨噬细胞平滑肌细胞迁移平滑肌细胞增殖细胞凋亡内弹力膜1 1期期 初始病初始病变 2 2期期 脂脂质条条纹期期 3 3期期 粥粥样斑斑块前期前期 4 4期期 粥粥样斑斑块期期 5 5期期 纤维斑斑块期期 6 6期期 复复杂病病变期期 .