医学交流课件优利福赛洛多辛新型超高选择性1A受体阻滞剂.pptx

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1、优优利福利福（赛洛多辛）（赛洛多辛）新型新型超高选择性超高选择性1A1A-受体受体阻滞剂阻滞剂速效速效 强强效效 安全改善安全改善LUTS/BPHLUTS/BPH内内 容容优利福优利福（赛洛多辛（赛洛多辛）临床疗效）临床疗效2.1.优利福优利福（赛洛多辛（赛洛多辛）药理特性）药理特性3.优利福（赛洛多辛）安全性优利福（赛洛多辛）安全性4.总结总结良性前列腺增生（良性前列腺增生（BPHBPH）的病理改变）的病理改变前列腺膀胱尿道正常膀胱逼尿肌过度增生尿流梗阻良性前列腺增生前列腺增生治疗治疗BPHBPH继发下尿路症状（继发下尿路症状（LUTS)LUTS)药物药物1 1-受体阻滞剂受体阻滞剂治疗治疗

2、LUTS/BPHLUTS/BPH作用作用机制机制 1-受体阻滞剂通过阻滞分布在前列腺和膀胱颈部平滑肌表面的肾上腺素能受体，松弛平滑肌，达到缓解膀胱出口动力性梗阻的作用1.RoehrbornCG,e.JUrol.2004Mar171(3)1029-35.2.M.Oelke,etal.EuropeanAssociationofUrology,2012.1A-肾上腺受体肾上腺受体6 1 1-受体亚型分型及作用受体亚型分型及作用 2 1A 1B 1D 1控制前列腺控制前列腺、膀胱颈部、膀胱颈部、输精管、精囊的收缩输精管、精囊的收缩控制血管控制血管的收缩的收缩不详不详1A1B1D氨基酸残基数446515

3、560基因染色体定位852071 1-受体亚型在下尿路中的分布受体亚型在下尿路中的分布 Nasu et al.,Br J Pharm,119,797-803(1996)Nasu et al.,Br J Pharm,123,1289-1293(1998)下尿路下尿路1-AR mRNA之比（之比（%）1A1B1D正常前列腺63631BPH前列腺85114正常尿道100008-受体受体阻滞阻滞剂研发方向剂研发方向研发方向研发方向：对前列腺中的A-受体呈现高高亲和力 对血管系统的B-受体呈现低低亲和力有效改善前列腺增生合并的下尿路症状有效改善前列腺增生合并的下尿路症状有效改善前列腺增生合并的下尿路症状

4、有效改善前列腺增生合并的下尿路症状同时减少心血管系统不良反应的发生同时减少心血管系统不良反应的发生同时减少心血管系统不良反应的发生同时减少心血管系统不良反应的发生新型超高选择性新型超高选择性A-A-受体阻滞剂优利福开发受体阻滞剂优利福开发亚洲（3国,1地区）日本、韩国、台湾、中国中国北美（2国）美国加拿大欧州（15国）德国：爱尔兰西班牙法国葡萄牙比利时罗马尼亚意大利希腊荷兰俄罗斯捷克斯洛伐克塞浦路斯保加利亚土耳其中東、非洲（1国）黎巴嫩截止截止2013年年4月月已经在已经在全球全球2323个个国家（地区）上市国家（地区）上市赛洛多辛洛多辛2006年年5月月日本上市日本上市 1.Tatsuo S

5、ugawaraa,et al.Life Sciences.2002,70:21132124.2.Yamagishi R,et al.Eur J Pharmacol.1996,315(1):73-9.优利福优利福(赛洛多辛赛洛多辛)具有具有新型的化学结构新型的化学结构Gln167(1A)Gln167(1A)Arg166(1A)Arg166(1A)Asp106Asp106Ser188Ser188COOCOOO OO OO OCOOCOOC CC CF FF FF FH HHNHNN NOHOHOHOHH H2 2N NCHCH3 3去甲肾上腺素去甲肾上腺素赛洛多辛赛洛多辛 坦索罗辛坦索罗辛 优利福

6、优利福具有超高具有超高1A1A-受体受体选择性选择性TatemichiS,etal.YakugakuZasshi.2006,126:209-216.#：1受体选择性：以1受体亚型浓度比值来表示，受体亚型浓度计算公式：10M(MKi(1A或1D)Ki(1B)赛洛多辛对人类1A-肾上腺素受体亚型的选择性高于对1B-和1D-肾上腺素受体亚型（1A：1B=162:1）赛洛多辛对肾上腺素受体亚型的选择性（1Avs1B）约为坦索罗辛的17倍1622.959.553.800.3721.78150100500赛洛多辛坦索罗辛萘哌地尔浓度度换算后的比算后的比值1受体受体亚型的型的选择性性#1A/1B比1D/1B

7、比优利福优利福具有超高下尿路组织选择性具有超高下尿路组织选择性&：将血管亲和性设定为1的情况下，受试药物的前列腺选择性 Murata S,et al.J Urol.2000 Aug;164(2):578-83.优利福对人类前列腺组织的亲和力比人肠系膜动脉组织高148倍坦索罗辛对人类前列腺组织的亲和力比人肠系膜动脉组织高2.6倍1482.6150100500赛洛多辛坦索罗辛前列腺前列腺选择性性*赛洛多辛坦索罗辛内内 容容优利福优利福（赛洛多辛（赛洛多辛）临床疗效）临床疗效2.1.优利福优利福（赛洛多辛（赛洛多辛）药理特性）药理特性3.优利福（赛洛多辛）安全性优利福（赛洛多辛）安全性4.总结总结美

8、国美国III临床研究显示：首临床研究显示：首剂用药剂用药2-6小时后，优利福小时后，优利福即显著即显著改善最大改善最大尿流率尿流率QmaxQmax变化值MarksLS,etal.JUrol.2009;181:2634-2640.速效速效改善改善 QmaxQmax优利福 安慰剂3210赛洛多辛8mg(n=466)安慰剂(n=457)P0.0001MarksLS,etal.JUrol.2009;181:2634-2640.美国美国IIIIII期临床研究显示期临床研究显示,用药用药3 3天后，优利福天后，优利福显著显著改善改善I-PSSI-PSS总评总评分及分及刺激和梗阻症状分项评分刺激和梗阻症状分

9、项评分速效改善速效改善I-PSSI-PSS症状评分症状评分-0.8-1.3-1.8-2.3-2.8-3.3-3.8-4.3总评分总评分刺激评分刺激评分梗阻评分梗阻评分赛洛多辛(n=466)安慰剂(n=457)P=0.0002I-PSS总评分及分项评分变化值总评分及分项评分变化值P0.0001P0.0001日本相关研究显示日本相关研究显示,用药用药首日，优利福首日，优利福 即显著改善排尿症状、储尿症状即显著改善排尿症状、储尿症状及余尿感及余尿感OgawaT,etal.HinokikaKiyo.2008,54(12):757-64速效改善速效改善I-PSS相关症状评分相关症状评分987654321

10、0排尿症状储尿症状余尿感基线用药1d用药2d用药3d*：与基线相比，P0.001强效改善强效改善尿尿流率流率首次给药首次给药2-6小时，平均最大尿流率小时，平均最大尿流率(Qmax)增加了增加了2.8毫升毫升/秒秒 ，与基线相比与基线相比 P0.001与基线相比，与基线相比，12周时周时Qmax显著增加显著增加 P=0.0007BL=基线；CFB=基线变化；LOCF=末次观察推进法;PD=给药后.文件数据，Watson 实验室公司Marks LS等：泌尿学杂志 2009;181:2634-2640.P0.005平均 CFB(Qmax)周5 安慰剂(n=457)赛洛多辛 8 mg(n=466)-

11、1012342.61.61.52.62.51.72.71.82.51.62.81.5BL PD 12412 LOCFI-PSS I-PSS 刺激性分项评分刺激性分项评分I-PSS I-PSS 梗阻性分项评分梗阻性分项评分P0.0001P0.0001Marks LS等：泌尿学杂志 2009;181:2634-2640.赛洛多辛(n=466)安慰剂(n=457)赛洛多辛(n=466)安慰剂(n=457)周0.512412LOCF-3-2-10平均基线变化BL周0.512412LOCFBL-5-2-10平均基线变化-3-4强效改善强效改善I-PSS储尿期和排尿期症状评分（储尿期和排尿期症状评分（1）

12、EUROPEAN UROLOGY 5 9(2 01 1)342 352欧洲欧洲IIIIII期临床研究显示期临床研究显示，优优利利福福8mg/d8mg/d显著改善显著改善I-PSSI-PSS储尿期和排尿期症储尿期和排尿期症状评分状评分，且非劣效于坦索罗辛且非劣效于坦索罗辛0.4mg/d0.4mg/d强效强效I-PSS储尿期和排尿期症状评分（储尿期和排尿期症状评分（2）治疗组治疗组IPSS储尿期症状储尿期症状IPSS排尿期症状排尿期症状与基线时相比的变化值较安慰剂组的差异（95%CI）与基线时相比的变化值较安慰剂组的差异（95%CI）赛洛多辛2.50.7a（1.1，0.2）4.51.7b（2.2，

13、1.1）坦索罗辛2.40.6a（1.1，0.2）4.21.4b（2.0，0.8）安慰剂1.82.9CI：置信区间；IPSS：国际前列腺症状评分a：P0.001vs.安慰剂b：P0.002vs.安慰剂国际前列腺症状评分储尿期、排尿期子表得分强效强效I-PSS症状总评分（症状总评分（1）总总 I-PSSI-PSS评分评分周Marks LS等：泌尿学杂志 2009;181:2634-2640.赛洛多辛(n=466)安慰剂(n=457)BL0.5 12412LOCF-10-8-6-4-20平均基线变化P0.0001I-PSS总分变化量（分）-10-50安慰安慰剂剂坦索坦索罗罗辛辛赛洛多辛赛洛多辛开始用

14、药时4周8周12周结束用药时（或中止时）:vs 安慰剂安慰剂#：vs 坦索罗辛坦索罗辛1周2周周 ,，：，：P0.05,：P0.01：P0.001-5.3-8.3-6.8变化量结束用药时（或中止时）开始用药时平均值样本检验强效改善强效改善I-PSS症状总评分症状总评分(2)Kazuki Kawabe,et al.BJU 2006;Vol.98 No.5:p1019-1024日本日本IIIIII期临床研究显示期临床研究显示,优优利福显著利福显著改善改善I-PSSI-PSS症状评分，且在第症状评分，且在第2 2周即显周即显著优于坦索罗辛著优于坦索罗辛强效改善强效改善I-PSS症状总评分症状总评分(

15、3)日本交叉短期日本交叉短期疗效研究显示疗效研究显示：第一：第一治疗期治疗期(前前4 4周周)，优利福，优利福和坦索罗辛均显著和坦索罗辛均显著改善改善I-PSSI-PSS总评分，但优利福总评分，但优利福改善幅度更大；在交叉改善幅度更大；在交叉治疗治疗期间，仅期间，仅优利福优利福进一进一步显著改善步显著改善I-PSSI-PSS总评分总评分MiyakitaH,etal.IntJUrol.2010Oct;17(10):869-75.vs4周强效改善强效改善I-PSS症状总评分（症状总评分（4）EUROPEAN UROLOGY 5 9(2 01 1)3 4 2 3 5 2赛洛多辛赛洛多辛 8 mg Q

16、D Vs 坦索罗辛坦索罗辛 0.4mg QD欧洲欧洲IIIIII期临床研究显示期临床研究显示,优优利利福福8mg/d8mg/d显著改善显著改善I-PSS I-PSS 症状评分，且非劣症状评分，且非劣效于坦索罗辛效于坦索罗辛0.4mg/d0.4mg/d-2.3*-2*0-1-2-3ITT人群人群较较安安慰慰剂剂的的差差异异*：vs.安慰剂，P0.001（-3.2,-1.4）（-2.9,-1.1）0.3（-0.4,1.0）-2.2*-1.9*-0.4-0.9-1.4-1.9-2.4PP人群人群（-3.2,-1.3）（-2.8,-0.9）0.4（-0.4,1.1）较较安安慰慰剂剂的的差差异异图IPS

17、S总得分较安慰剂组的差异ITT意向治疗分析；PP完成治疗分析赛洛多辛坦索罗辛-2-10QoL评分变化量（分）:vs 安慰剂、安慰剂、#：vs 坦索罗辛坦索罗辛,，：，：P0.05,-1.1-1.4-1.7安慰安慰剂剂坦索坦索罗罗辛辛赛洛多辛赛洛多辛开始用药时4周8周12周结束用药时（或中止时）1周2周周变化量结束用药时（或中止时）开始用药时平均值样本检验强效改善强效改善QoL评分评分(1)Kazuki Kawabe,et al.BJU 2006;Vol.98 No.5:p1019-1024改变日本日本IIIIII期临床研究显示期临床研究显示,优优利福显著利福显著改善改善生活生活质量（质量（Qo

18、L)QoL)症状评分，且症状评分，且在第在第2 2周即显著优于坦索罗辛周即显著优于坦索罗辛日本日本交叉短期疗效研究交叉短期疗效研究显示显示,第一第一治疗治疗期，期，优利福优利福和坦索罗辛均显著改和坦索罗辛均显著改善善QoLQoL评分评分;但但在在交叉交叉治疗治疗期间，期间，仅优利福仅优利福显著改善显著改善QoLQoL评分评分MiyakitaH,etal.IntJUrol.2010Oct;17(10):869-75.vs4周强效改善强效改善QoL评分（评分（2）内内 容容优利福优利福（赛洛多辛（赛洛多辛）临床疗效）临床疗效2.1.优利福优利福（赛洛多辛（赛洛多辛）药理特性）药理特性3.优利福（赛

19、洛多辛）安全性优利福（赛洛多辛）安全性4.总结总结心血管不良事件发生率心血管不良事件发生率 射精异常不良事件发生率及退出率射精异常不良事件发生率及退出率研究研究患者患者（n）Marks et al.178 mg/d赛洛多辛安慰剂466457Yu et al.198 mg/d赛洛多辛0.2 mg/d坦索罗辛8783Kawabe et al.148 mg/d赛洛多辛0.2 mg/d坦索罗辛安慰剂17519289不良反不良反应赛洛多辛洛多辛(%)坦索坦索罗辛辛(%)安慰安慰剂(%)射精障碍（逆行性射精）9.728.11.02.101.1上呼吸道感染18.927.619.1口渴10.33.64.5便溏

20、9.13.65.6尿失禁6.35.70腹泻2.66.96.85.6眩晕3.27.82.97.34.5直立性低血压2.61.5头痛2.45.52.90.94.7因TEAE退出研究2.110.71.05.71.64.5因射精障碍退出研究1.32.90.304项项期临床试验期临床试验14,17-19中，赛洛多辛中，赛洛多辛 vs.坦索罗辛及安慰剂的不良反应比较坦索罗辛及安慰剂的不良反应比较1A1A1A1A1A逆流逆流射出力量不足射出力量不足输输精管、精管、精囊收缩精囊收缩大量精液向膀胱内大量精液向膀胱内逆流逆流尿道尿道内内口口未未完全锁紧完全锁紧未向后尿道射未向后尿道射出精液或射出出精液或射出的精液

21、量较少的精液量较少精囊、输精管的收精囊、输精管的收缩能力下降缩能力下降逆行性射精逆行性射精射出障碍射出障碍精子精子精囊液精囊液前列腺液前列腺液赛洛多辛射精异常是由于强力阻断赛洛多辛射精异常是由于强力阻断1A1A-受体诱发的受体诱发的减低剂量或停药将降低发生率或症状消失减低剂量或停药将降低发生率或症状消失关于射精异常关于射精异常 讨论（讨论（1 1）距基线的变化量（I-PSS）射精异常（）射精异常（）安慰剂*VS安慰剂VS射精障碍（-）*p.05,*p.01,*.001LOCF:末次观察推进法Y Homma 等：泌尿学 2010 12;76(6).Epub 30赛洛多辛赛洛多辛期临床试验：期临床

22、试验：根据根据12周随机安慰剂对照双盲试验的后续分析结果周随机安慰剂对照双盲试验的后续分析结果射精异常射精异常 讨论（讨论（2 2）发生射精异常患者的发生射精异常患者的IPSS总评分改善更显著总评分改善更显著在国外使用坦索罗辛在国外使用坦索罗辛（大剂量大剂量）的主要副作用发生率的主要副作用发生率副作用Flomax（美国）说明书文件坦索罗辛0.4mg/日坦索罗辛0.8mg/日N=502N=492头痛19.321.1射精障碍8.418.1鼻炎113.117.9头晕14.917.1腹泻6.24.31包括鼻涕、鼻塞、花粉过敏症；2包括起立眩晕、摇晃(感)、蹒跚（感）；3包括溏便。31射精异常射精异常

23、讨论（讨论（3 3）射精射精异常非赛洛多辛异常非赛洛多辛特有强力特有强力抑制抑制1A1A-受体均会发生受体均会发生内内 容容优利福优利福（赛洛多辛（赛洛多辛）临床疗效）临床疗效2.1.优利福优利福（赛洛多辛（赛洛多辛）药理特性）药理特性3.优利福（赛洛多辛）安全性优利福（赛洛多辛）安全性4.总结总结总总 结结赛洛多辛治疗赛洛多辛治疗LUTS/BPHLUTS/BPH具有以下特点：具有以下特点：超高选择性超高1A1A-受体和前列腺组织选择性速效治疗早期快速改善Qmax、储尿期症状和排尿期症状 强效8mg/d 临床综合疗效至少与坦索罗辛0.4mg/d 相当安全心血管不良事件发生率与安慰剂相当赛洛多辛

24、是治疗赛洛多辛是治疗BPH/LUTSBPH/LUTS的新选择！的新选择！现阶段临床治疗最佳收益患者选择现阶段临床治疗最佳收益患者选择伴有心血管疾病患者中至重度夜尿患者合并PDE5I治疗患者对其他1-ARs阻滞剂治疗不满意患者慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征患者赛洛多辛赛洛多辛赛洛多辛赛洛多辛赛洛多辛赛洛多辛有效有效有效有效有效有效治疗治疗治疗治疗治疗治疗LUTSLUTSLUTS/BPH/BPH/BPH 最佳受益患者最佳受益患者最佳受益患者最佳受益患者最佳受益患者最佳受益患者输尿管结石患者继发于放疗LUTS的患者353520122012年优利福成为年优利福成为日本日本1 1 -受体拮抗剂受体拮抗剂第一品牌第一品牌优优利福利福（赛洛多辛）临床应用（赛洛多辛）临床应用1-受体拮抗剂销售份额发展趋势受体拮抗剂销售份额发展趋势（日本（日本）BPHBPH指南推荐指南推荐协会协会推荐用药推荐用药 日本泌尿协会2011年指南推荐1-受体阻滞剂是治疗BHP下尿路症状的首选药（A A级推荐赛洛多辛级推荐赛洛多辛）2 美国泌尿协会2010年指南推荐-受体阻滞剂（包括赛洛多辛赛洛多辛）是治疗BHP患者中重度下尿路症状（AUA-SI评分8）的适宜、有效方法3谢谢谢谢谢谢谢谢