小细胞肺癌热点及争议.ppt

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1、 小细胞肺癌热点及争议小细胞肺癌热点及争议 程颖程颖 吉林省肿瘤医院吉林省肿瘤医院 主要内容主要内容手术在局限期小细胞肺癌治疗中的地位手术在局限期小细胞肺癌治疗中的地位 小细胞肺癌小细胞肺癌PCIPCI研究研究局限期局限期SCLCSCLC胸部放疗的最佳剂量、范围、次数胸部放疗的最佳剂量、范围、次数小细胞肺癌分期小细胞肺癌分期提高小细胞肺癌治疗疗效探索提高小细胞肺癌治疗疗效探索 小细胞肺癌的分期小细胞肺癌的分期Sclc分期分期 AJCC/UICC TNM分期分期美国退伍军人肺癌协会美国退伍军人肺癌协会(Veterans Administration Lung(Veterans Administr

2、ation Lung Study Group,VALG Study Group,VALG）的分期的分期ISALC(国际肺癌组织国际肺癌组织)分期分期 小细胞肺癌分期成因小细胞肺癌分期成因n绝大部分绝大部分SCLCSCLC患者在诊断时已经患者在诊断时已经期期nTNMTNM分期在分期在SCLCSCLC主要应用于手术切除者主要应用于手术切除者n小细胞肺癌的分期目的围绕是否适合行小细胞肺癌的分期目的围绕是否适合行放疗，局限期病变不直接由放疗，局限期病变不直接由T T或或N N决定，决定，而是基于病变是否在放疗野内而是基于病变是否在放疗野内nVALGVALG分期被临床广泛采用分期被临床广泛采用广泛期：病

3、变超过一侧广泛期：病变超过一侧胸腔或有明显远处转移胸腔或有明显远处转移病灶病灶局限期：病变局限于一局限期：病变局限于一侧胸腔并限于放射野内侧胸腔并限于放射野内美国退伍军人肺癌协会美国退伍军人肺癌协会(VALG(VALG）分期）分期 有关有关SCLCSCLC分期的争议点分期的争议点n放射治疗肿瘤学组放射治疗肿瘤学组(RTOG)(RTOG)和东和东部肿瘤协作组部肿瘤协作组(ECOG)(ECOG)认为胸腔认为胸腔积液、对侧肺门淋巴结或锁骨积液、对侧肺门淋巴结或锁骨上淋巴结转移不宜列入上淋巴结转移不宜列入LDLD。nISALCISALC认为可包括对侧纵隔及认为可包括对侧纵隔及锁骨上淋巴结转移。锁骨上淋

4、巴结转移。n加拿大国家癌症研究所临床研加拿大国家癌症研究所临床研究组则认为可包括对侧锁骨上究组则认为可包括对侧锁骨上淋巴结转移淋巴结转移 SCLC分期的争议点：分期的争议点：对侧纵隔、锁骨上淋对侧纵隔、锁骨上淋 巴结和同侧恶性胸腔积巴结和同侧恶性胸腔积液的分期。液的分期。国内国内小细胞肺癌分期小细胞肺癌分期n局限期定义病变局限于一侧胸腔、纵隔、局限期定义病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结前斜角肌及锁骨上淋巴结n广泛期广泛期:有明显上腔静脉压迫、声带麻痹、有明显上腔静脉压迫、声带麻痹、胸腔积液胸腔积液n早期行手术患者按早期行手术患者按TNMTNM分期分期手术在局限期小细胞肺癌手术在

5、局限期小细胞肺癌治疗中的地位治疗中的地位 局限期小细胞肺癌手术治疗局限期小细胞肺癌手术治疗n只有大约只有大约5%5%的的SCLCSCLC可以行手术治疗可以行手术治疗T T1-21-2N N0 0M M0 0.n2020年代年代6060年代以来，研究显示单独外科年代以来，研究显示单独外科手术治疗欠佳。手术治疗欠佳。n近年来的研究显示经外科治疗的多学科近年来的研究显示经外科治疗的多学科治疗改善生存。治疗改善生存。研究背景研究背景小细胞肺癌外科参与综合治疗模式小细胞肺癌外科参与综合治疗模式手术联合手术联合术后化疗术后化疗化放疗后手术理论基础：手术切除潜在的耐药细胞或非小细胞肺癌成分理论基础：手术切除

6、潜在的耐药细胞或非小细胞肺癌成分 手术无骨髓抑制，不会影响化疗手术无骨髓抑制，不会影响化疗 手术改善分期手术改善分期或或日本的日本的JCOG9101JCOG9101研究：研究：-A-A期小细胞肺癌术后期小细胞肺癌术后辅助辅助EPEP方案化疗的方案化疗的期临床研究期临床研究(JCOG9101)J Thorac Cardiovasc Surg,2005,129(5):977-983I I期期4444人人期期1010人人A6A6人人7676岁岁N=61N=61切除切除术后术后顺铂顺铂 100 mg/m2,d 1 依托泊苷依托泊苷 100 mg/m2,d 13 4周期周期 MST 3Y 局部复发率局部

7、复发率期期 68%期期 449天天 56%A期期712天天 13%26(43%)结论：局限期结论：局限期SCLC行手术切除后行手术切除后EP方案化疗可带来方案化疗可带来一定的生存受益。一定的生存受益。Lung Cancer Study GroupLung Cancer Study Group：手术在化疗后缓解：手术在化疗后缓解的小细胞肺癌治疗中的作用的前瞻性研究的小细胞肺癌治疗中的作用的前瞻性研究n随机对照研究随机对照研究n共纳入了共纳入了328328例病例病人人n术前接受术前接受5 5周期周期CAVCAV方案化疗方案化疗nMSTMST和生存率两组和生存率两组无差别无差别n没有包括没有包括T

8、T1 1N N0 0M M0 0的的患者。患者。Lad P,et al Chest，1994，106（6 Suppl）：320S-323S手术是否可使手术是否可使SCLCSCLC患者生存获益患者生存获益？美国美国SEERSEER数据分析数据分析15，384例例局限局限SCLC纳入分析纳入分析比较比较OS分层：分期、分层：分期、手术类型手术类型是否放疗是否放疗1988-2003年年无化疗数据无化疗数据1,469例手术例手术（9.5）肺叶切除肺叶切除（940例）例）MST:53m楔形切除楔形切除（404例）例）肺切除肺切除（125例）例）MST(局限）局限）MST(区域区域)S63m 24mNS1

9、5m 12mRT19m 15m结论：外科治疗加入结论：外科治疗加入SCLC治疗，尤其治疗，尤其肺叶切除术改善肺叶切除术改善SCLC生存生存2008 ASCO Abstract 7525p=0.001混有非小细胞肺癌成分混有非小细胞肺癌成分的的SCLCSCLC治疗有何不同？治疗有何不同？n背景：背景：小细胞肺癌组织学分类：小细胞肺癌组织学分类：小细胞肺癌小细胞肺癌 复合性小细胞肺癌复合性小细胞肺癌小细胞肺癌同时小细胞肺癌同时伴有一种附加成分（非小细胞类型：鳞癌、腺伴有一种附加成分（非小细胞类型：鳞癌、腺癌或大细胞癌）癌或大细胞癌）n复合性小细胞肺癌化疗相对不敏感复合性小细胞肺癌化疗相对不敏感 n

10、化疗只杀伤小细胞肺癌细胞，剩下的对化疗只杀伤小细胞肺癌细胞，剩下的对化疗不敏感的非小细胞肺癌细胞是构成化疗不敏感的非小细胞肺癌细胞是构成复发的原因之一。复发的原因之一。n化疗化疗+局部治疗（手术或放疗局部治疗（手术或放疗）n应进行全面检查，确定分期应进行全面检查，确定分期n所有病人均需要所有病人均需要4 46 6周期化疗周期化疗n纵隔肺门淋巴结转移者行放疗和脑预防纵隔肺门淋巴结转移者行放疗和脑预防照射照射n出现远处转移按广泛期处理出现远处转移按广泛期处理术前不明确小细胞肺癌术后处理术前不明确小细胞肺癌术后处理局限期小细胞肺癌手术局限期小细胞肺癌手术NCCNNCCN治疗指南治疗指南n临床分期临床

11、分期T1-2N0M0T1-2N0M0先行纵隔镜等排除潜在纵隔先行纵隔镜等排除潜在纵隔淋巴结转移后，可选择手术切除（肺叶或全肺淋巴结转移后，可选择手术切除（肺叶或全肺切除切除+纵隔淋巴结清扫或取样）纵隔淋巴结清扫或取样）n完全切除术后，若无淋巴结转移，术后辅助完全切除术后，若无淋巴结转移，术后辅助4-4-6 6周期化疗（周期化疗（EPEP），有淋巴结转移，术后化放），有淋巴结转移，术后化放疗。疗。n完全切除者辅助化疗后推荐完全切除者辅助化疗后推荐PCIPCI。n手术是针对某些亚群的手术是针对某些亚群的SCLCSCLC患者的选择。患者的选择。局限期局限期SCLCSCLC胸部放疗的胸部放疗的最佳剂量

12、范围、次数最佳剂量、范围、次数 局限期局限期SCLCSCLC胸部放疗胸部放疗n背景背景：6060以上的患者胸部复发。以上的患者胸部复发。胸部放疗提高局部控制率。胸部放疗提高局部控制率。胸部放疗的最佳剂量、范围及次数尚存胸部放疗的最佳剂量、范围及次数尚存争议。争议。局限期局限期SCLCSCLC胸部放疗的最佳剂量的研究胸部放疗的最佳剂量的研究n n剂量分组剂量分组近期疗效近期疗效远期疗效远期疗效NCICNCIC（加拿大癌症（加拿大癌症中心）中心）168168高剂量组：高剂量组：37.5Gy/15f/3w37.5Gy/15f/3w低剂量组：低剂量组：25Gy/10f/2w25Gy/10f/2w3

13、3周期化疗周期化疗CRCR率：率：69%69%CRCR率：率：65%65%PFS:49PFS:49周周 3838周周ArriagadaArriagada17317345GY45GY55GY55GY60GY60GY与化疗联合与化疗联合3 3年局部控年局部控制率：制率：66%66%70%70%70%70%McCrackenMcCracken15415450Gy50Gy45Gy45Gy40Gy40Gy35Gy35Gy30Gy30Gy2.52.5局部失局部失败率败率 37%37%39%39%49%49%79%79%84%84%局限期局限期SCLCSCLC胸部放疗超分割是否胸部放疗超分割是否更好？（更好

14、ECOGECOG研究）研究）常规治疗组常规治疗组（1.8Gy 1.8Gy qdqd）加速超分割治疗组加速超分割治疗组（1.5Gy Bid1.5Gy Bid）P P值值病例数病例数206206211211中位生存期（月）中位生存期（月）191923232 2年生存率年生存率41%41%47%47%5 5年生存率年生存率16%16%26%26%0.040.04无复发生存率无复发生存率24%24%29%29%0.100.10局部失败率局部失败率52%52%36%36%0.060.06局部局部+远处失败远处失败率率23%23%6%6%0.0050.0053 3级食管炎级食管炎11%11%27%27

15、0.001Turrisi AT，et al N Engl J Med，1999，340（4）：）：265-271胸部放疗的范围是按照化疗前还是化胸部放疗的范围是按照化疗前还是化疗后的靶体积照射？疗后的靶体积照射？中位生存期（周）中位生存期（周）缓解期（周）缓解期（周）并发症并发症 51 31 51 31 放射性放射性 肺炎、肺炎、PLTPLT下降下降 46 30 46 30 食管食管 炎、放射炎、放射 性肺炎性肺炎SCLC照射照射体积的随机体积的随机对照研究对照研究大野照射大野照射（n=93）小野照射小野照射（n=98）P=0.73 P=0.32 诱导化疗后诱导化疗后PR或或SD到患者随机分

16、组到患者随机分组结果显示：两组远期生存率无明显差别，但按化疗前体结果显示：两组远期生存率无明显差别，但按化疗前体积照射比按化疗后体积照射雕并发症明显增加。积照射比按化疗后体积照射雕并发症明显增加。Kies MS,et al J Clin Oncol,1987,5(4)：592-600放疗参与综合治疗时间的研究放疗参与综合治疗时间的研究N NTRTTRT剂量剂量分割分割胸部放疗时间胸部放疗时间早早/晚（天）晚（天）化疗方案化疗方案中位生存中位生存（月）（月）生存率生存率2 2年年3 3年年MurrayMurray（1 1993993）3083084040每日每日2.672.6722/10622/

17、106CAV/EPCAV/EP6 621.221.216.016.04040343420.720.721.621.6JamesJames(2003)(2003)3253254040每日每日2.672.6722/10622/106CAV/EPCAV/EP6 613.513.515.115.1_ _ _16162020Perry(198Perry(1987-1988)7-1988)2702705050每日每日2 21/641/64CAVECAVE（1818个月）个月）13.113.114.614.6242431.731.77.27.213.813.8Takada(20Takada(2002)02)

18、22822845451.5bid1.5bid 周期化疗后序周期化疗后序贯贯EPEP4 427.227.219.719.754.454.435.335.329.829.820.220.2 小小 结结n胸部放疗的最佳剂量目前还没有前瞻性胸部放疗的最佳剂量目前还没有前瞻性的随机试验的随机试验,仍存争议仍存争议n推荐的最佳照射剂量：通常给予推荐的最佳照射剂量：通常给予50-50-60Gy/25-30f/5-6w60Gy/25-30f/5-6wnDT45Gy，每日二次超分割放疗，优于常规放疗小小 结结n同步化放疗和放疗早期参与对同步化放疗和放疗早期参与对SCLCSCLC有一有一定的生存受益。定的生存受益

19、n放疗早期参与在放疗总疗程时间小于放疗早期参与在放疗总疗程时间小于 30 30 天，化疗方案为天，化疗方案为 EP EP 或含有或含有 DDP DDP 组更显组更显示出提高患者长期生存。示出提高患者长期生存。n回顾性研究回顾性研究放疗靶区依据化疗后的放疗靶区依据化疗后的肿瘤病灶靶区制定。肿瘤病灶靶区制定。小细胞肺癌预防脑照射小细胞肺癌预防脑照射 研究背景研究背景nSCLCSCLC颅内转移率超过颅内转移率超过5050nSCLCSCLC颅内转移是治疗失败的重要原因颅内转移是治疗失败的重要原因n如何预防脑转移得到关注。如何预防脑转移得到关注。局限期小细胞肺癌预防性脑照射局限期小细胞肺癌预防性脑照射

20、Auperin,A.et al.N Engl J Med.1999;341:476-484.n n3 3 3 3年生存率增加年生存率增加年生存率增加年生存率增加5.45.45.45.4，脑转移，脑转移，脑转移，脑转移发生率从发生率从发生率从发生率从59595959下降至下降至下降至下降至33333333。n n24-40GY24-40GY24-40GY24-40GY的放疗剂量和化疗完成的放疗剂量和化疗完成的放疗剂量和化疗完成的放疗剂量和化疗完成后后后后6 6 6 6周开始周开始周开始周开始PCIPCIPCIPCI有进一步减少脑转有进一步减少脑转有进一步减少脑转有进一步减少脑转移复发的趋势。移复

21、发的趋势。移复发的趋势。移复发的趋势。治疗达治疗达CRCR的局限期的局限期SCLCSCLC患者标准患者标准剂量与高剂量剂量与高剂量PCIPCI的随机对照研究的随机对照研究研究中心随机研究中心随机选择选择诱导治疗后诱导治疗后CRCR的的局限期局限期SCLCSCLC年龄年龄7070岁，岁，WHO PS2WHO PS2在确认在确认CRCR后后尽早尽早PCIPCI基线基线QOLQOL及神经系统评估及神经系统评估2008 ASCO Abstract LBA75142008 ASCO Abstract LBA7514随机化N=720标准剂量：25Gy10fractions/12dN=360高剂量：36Gy

22、N=360传统放疗18fractions/24d（78%）加速超分割放疗24fractions/16 2次/d（22%）研研 究究 结结 果果脑转移发生率2007.3.1前观察到143例脑转移总生存广泛期广泛期SCLCSCLC预防性脑照射预防性脑照射(PCI)(PCI)研究研究(EORTC 08993-22993)(EORTC 08993-22993)化疗化疗化疗化疗（4-64-6周期）周期）周期）周期）无效无效无效无效有效有效有效有效随随随随机机机机n286PCIPCI20-30GY20-30GY5-125-12分割分割分割分割No PCINo PCISlotman，et al，J Chin

23、 Oncol，2007：Abst4小于小于5周周 化疗后缓解的广泛期小细胞化疗后缓解的广泛期小细胞化疗后缓解的广泛期小细胞化疗后缓解的广泛期小细胞肺癌患者行肺癌患者行肺癌患者行肺癌患者行PCIPCIPCIPCI有生存优势有生存优势有生存优势有生存优势。广泛期广泛期SCLCSCLC预防性脑照射预防性脑照射(PCI)(PCI)研究研究结果脑转移发生及结果脑转移发生及DFSDFSSlotman，et al，J Chin Oncol，2007：Abst4PCIPCI在在SCLCSCLC中中NCCNNCCN指南指南nPCIPCI在诱导化疗达完全缓解的局限期在诱导化疗达完全缓解的局限期SCLCSCLC可减

24、低死亡和脑转移（证据级别：可减低死亡和脑转移（证据级别：1 1级）级）nPCIPCI在广泛期治疗有效的在广泛期治疗有效的SCLCSCLC也被推荐也被推荐（证据级别（证据级别:1:1级级)n高剂量高剂量PCIPCI并没有减少脑转移，反而更多并没有减少脑转移，反而更多病人因胸部复发及疾病进展死亡。病人因胸部复发及疾病进展死亡。n目前推荐目前推荐PCIPCI到标准剂量仍为到标准剂量仍为25Gy25Gy。提高治疗疗效的探索提高治疗疗效的探索 小细胞肺癌哪种治疗方法更有效？小细胞肺癌哪种治疗方法更有效？其他其他手术手术化疗化疗放疗放疗靶向靶向小细胞肺癌小细胞肺癌治疗策略治疗策略综合治疗目前可以使局限期综

25、合治疗目前可以使局限期SCLCMST:14-20个月，个月，2年生存率：年生存率：40%。广泛期。广泛期 MST:9-11个月，个月，2年生存率：年生存率：5%。SCLCSCLC化疗现状化疗现状局限期局限期广泛期广泛期二线治疗二线治疗一线化疗一线化疗一线化疗一线化疗标准方案标准方案标准方案标准方案仍为仍为仍为仍为 EPEP放疗和放疗和EP方案联合方案联合缓解病人缓解病人PCI 6 6个月以上个月以上复发者初复发者初始方案始方案 2-3个月内个月内复发、复发、PS0-2异环磷酰异环磷酰胺、紫杉醇、胺、紫杉醇、多西紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨吉西他滨 2-3个月至个月至6个月个月复发者拓普替康、复

26、发者拓普替康、伊立替康、伊立替康、CAV方案、吉西他滨、方案、吉西他滨、紫杉类、口服紫杉类、口服VP-16、长春瑞长春瑞滨滨 改变给药方式和剂量改变给药方式和剂量 (高剂量高剂量VS标准剂量）标准剂量）研究研究N/分期分期治疗治疗间隔间隔相对相对剂量剂量强度强度中位生存中位生存(m)(DI/标标准）准）2年生存率年生存率P值值Fukuoka63EDCODE1.1713.7 vs 7.431.3 VS 6.50.01Woll65LD/EDICE-V不定不定1.2515.9 VS 15.032 VS 150.05Steward299LD/EDICE-V4 VS 31.2614.2 VS 11.53

27、3 VS 180.001Thatcher403LD/EDACE3 VS 21.3411.5 VS 10.913 VS 80.04James167EDCAV/PE6 cycle at100%3weekly VS12 cycle 50%1.5weekly1.05.8 VS 6.42.5 VS 4.3NSPujol125EDPECE6 VS 4 at 150%DINA8.9 VS1013VS 30.0005Ardizzoni244LD/EDACE5 cycle 3-weekly VS 4 cycle twice-weekly+GCSF1.712.5 VS 12.015 VS 18NSLorigan3

28、11LD/EDICE4 VS 2+autologous blood+GCSF1.8414.4 VS 13.919 VS 22NSBuchholz70ICE4 VS 2+autologous blood+GCSFNA29.8 VS 17.462 VS 360.05高剂量化疗联合自体造血干细胞移植高剂量化疗联合自体造血干细胞移植n复发耐药的解救治疗复发耐药的解救治疗n一线冲击治疗一线冲击治疗n后续强化治疗后续强化治疗 与常规治疗比较，出现同样的局与常规治疗比较，出现同样的局部复发，且未见明显生存优势。部复发，且未见明显生存优势。关于化疗时限与疗程的随机临床研究关于化疗时限与疗程的随机临床研究作者，

29、年作者，年代代方案比较方案比较入组局限期入组局限期病例数（总病例数（总入组数）入组数）中位生存（月）中位生存（月）P值值胸部放疗胸部放疗组组1组组2组组1组组2维持化疗维持化疗Cullen，1986CAVX6CAVX1432(309)18.411.80.13诱导化疗周诱导化疗周期间序贯胸部放期间序贯胸部放疗疗Bleehan，1989CEV-MTXX6CEV-MTXX12196(542)NRNRNS2/3诱导化疗周诱导化疗周期间序贯胸部放期间序贯胸部放疗疗Byrne，1989EP/CV-MTXX3Arml+CV-MTXX668(68)19.214.10.01诱导化疗周诱导化疗周期间序贯胸部放期间

30、序贯胸部放疗疗Giaccone，1993CAEX5CAEX2249(687)NRNRNSNone缩短化疗疗程缩短化疗疗程Spiro，1989CEVX4CEVX8196(6169.911.1NS二次随机解救治疗二次随机解救治疗Veslemes，1998EPX4EPX623(70)10.5120.21诱导化疗诱导化疗4周期后周期后序贯胸部放疗序贯胸部放疗 SCLCSCLC维持治疗是否获益？维持治疗是否获益？n14项随机对照项随机对照期临床试验共纳入期临床试验共纳入2550例患者。例患者。n维持和巩固治疗。维持和巩固治疗。Bozcuk H.et al.Cancer.2005，104(12):2650

31、7 1年总生存比较年总生存比较2年总生存比较年总生存比较n1 1年、年、2 2年生存率有提高。年生存率有提高。n但由于研究跨度大、入组患者的一般状但由于研究跨度大、入组患者的一般状况及治疗方法均存在明显不一致，故结况及治疗方法均存在明显不一致，故结论尚存疑问。论尚存疑问。治疗时限和疗程小结治疗时限和疗程小结n一线治疗有效或稳定一线治疗有效或稳定4-64-6周期后周期后维持治疗是否获益尚不明确维持治疗是否获益尚不明确n可能对部分选择性的特定人群有可能对部分选择性的特定人群有益益n尚需进一步的随机对照研究尚需进一步的随机对照研究 最佳治疗方案和新药的探索最佳治疗方案和新药的探索IPIP方案能否替

32、代方案能否替代EPEP方案做为方案做为ED-ED-SCLCSCLC的一线方案？的一线方案？研究背景：研究背景：nEPEP方案为小细胞肺癌无论局限及广泛期方案为小细胞肺癌无论局限及广泛期的标准方案。的标准方案。n20022002年年JCOG 9511JCOG 9511研究显示在亚裔人群研究显示在亚裔人群IP(IP(伊立替康顺铂方案）在伊立替康顺铂方案）在ORR,OSORR,OS优于优于EPEP方案。方案。n20062006年北美研究二组在年北美研究二组在ORRORR，MSTMST，OSOS无无差异差异SWOG S0124:IP和和EP方案一线治疗方案一线治疗广泛期广泛期SCLC的比较的比较n=6

33、71入选标准入选标准组织或细胞学证实的组织或细胞学证实的广泛期广泛期SCLCSCLCECOG PS 0-1ECOG PS 0-1排除标准排除标准脑转移脑转移原发灶外仅有原发灶外仅有胸腔积液胸腔积液腹部胸部腹部胸部CT28CT28天天脑部脑部MRI/CT 42MRI/CT 42天天随机SWOG S0124 研究结果研究结果nS0124S0124没有再现日本没有再现日本JCOG9511JCOG9511试验结果。试验结果。nEPEP方案仍为方案仍为ED-SCLCED-SCLC的标准一线治疗方案。的标准一线治疗方案。2008 ASCO,Abstr 7512 拓扑替康能否成为拓扑替康能否成为ED-SCL

34、CED-SCLC的的一线用药？一线用药？研究背景：研究背景：n EPEP是广泛期是广泛期SCLCSCLC一线治疗的标准方案。一线治疗的标准方案。（初始缓解率高，缓解时间短）（初始缓解率高，缓解时间短）n拓扑替康：拓扑替康：DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶的抑制剂的抑制剂 美国美国FDAFDA批准的批准的SCLCSCLC二线用药二线用药 ED-SCLC初初 治治ECOG PS0-2拓扑替康拓扑替康1mg/m2D1-5 iv顺铂顺铂75mg/m2D1 ivN357依托泊苷依托泊苷 100mg/m2D1-3 iv顺铂顺铂75mg/m2D1 ivN=346RR TTP OS 1Y55.5%55.5%6

35、9M 6.9M 10.3M 39.7%10.3M 39.7%45.5%45.5%5.9M5.9M 9.4M 36.1%9.4M 36.1%Heigener DF.2008ASCO,Abs7513研究方案及结果研究方案及结果 结结 论论nTPTP组的组的ORRORR、TTPTTP显著高于显著高于EPEP组，组，OSOS延长延长1 1个月（但无显著差异），生活质量改善个月（但无显著差异），生活质量改善更早、更显著。更早、更显著。nTPTP组血液学毒性大于组血液学毒性大于EPEP组，非血液学毒组，非血液学毒性类似。性类似。nED-SCLCED-SCLC一线治疗中一线治疗中TPTP方案可成为方案可成

36、为EPEP方案方案的替代方案。的替代方案。其他新药其他新药n氨柔比星氨柔比星:人工合成的人工合成的9-9-氨基蒽环类药物氨基蒽环类药物(日本）日本）n培美曲塞：培美曲塞：GALES TrialGALES Trial期临床研究期临床研究（中止）（中止）nBelotecanBelotecan（CKD602)CKD602)：喜树碱衍生物：喜树碱衍生物,期研究：初治单药有效率：期研究：初治单药有效率：6969，二，二线：线：33.333.3。不良反应：血液学毒性。不良反应：血液学毒性。6060例一线敏感或耐药的复发例一线敏感或耐药的复发SCLC SCLC PS0-2 氨柔比星氨柔比星氨柔比星氨柔比星(

37、40mg/m40mg/m40mg/m40mg/m2 2 2 2 d1-3d1-3d1-3d1-3）拓扑替康拓扑替康拓扑替康拓扑替康（1mg/m1mg/m1mg/m1mg/m2 2 2 2 d1-5)d1-5)d1-5)d1-5)ORR,(95%CI)38%13%ORR,(95%CI)38%13%S 53%21%S 53%21%R 17%0%R 17%0%PFS 3.5m 2.2mPFS 3.5m 2.2m中性粒细胞下降中性粒细胞下降 9797 8787Sugawara et al 2008 ASCO Abstract 8042氨柔比星氨柔比星VSVS拓扑替康二线治疗拓扑替康二线治疗 SCLCS

38、CLC的的随机随机期临床试验期临床试验氨柔比星氨柔比星/顺铂与顺铂与EPEP方案治疗广泛方案治疗广泛期期SCLCSCLC的随机的随机期临床试验期临床试验n研究设计：多中心、阳性药物对照、动研究设计：多中心、阳性药物对照、动态随机、平行对照态随机、平行对照n预定样本量：预定样本量：300300例例n主要评价指标：主要评价指标：OSOS 次要评价指标：次要评价指标：PFS,PFS,客观缓解率客观缓解率（国内多中心临床研究）（国内多中心临床研究）GALES TrialGALES Trial期临床研究设计：期临床研究设计：培美曲塞培美曲塞/卡铂卡铂 VSVS足叶乙甙足叶乙甙/卡卡铂 初治初治初治初治E

39、S-SCLCES-SCLCPS0-2PS0-2随随随随机机机机A A组：组：组：组：ALIMTA 500mg/m2 d1ALIMTA 500mg/m2 d1CBP:AUC5 d16CBP:AUC5 d16周期周期周期周期B B组：组：组：组：EtoposideEtoposide 100mg/m2 d1-3 100mg/m2 d1-3CBP:AUC5d16CBP:AUC5d16周期周期周期周期中期结果：中期结果：PCPC组组PFS:3.68 PFS:3.68 月月 ECEC组组PFS 5.32PFS 5.32月月 PCPC组总体生存期组总体生存期 ：7.297.29月月 ECEC组总体生存期：组

40、总体生存期：9.56 9.56 月月 PCPC组的总缓解率：组的总缓解率：24.9%24.9%EC EC组的总缓解率：组的总缓解率：40.5%40.5%因因PCPC组疗效劣于组疗效劣于ECEC组故组故提前中止该临床试验。提前中止该临床试验。M.A.Socinski et al 2008 ASCO Abstract NSA小小细胞肺癌靶向治疗的细胞肺癌靶向治疗的 可能靶点有那些？可能靶点有那些？药物分类药物分类举例举例基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂MarimastatMarimastat BAY12-9566 BAY12-9566血管生成抑制剂血管生成抑制剂贝阀单抗、沙利度胺、贝阀单抗

41、沙利度胺、ZD6474ZD6474、AZD2171AZD2171mTORmTOR抑制剂抑制剂TemsirolimusTemsirolimus蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂BortezomibBortezomib酪氨酸激酶受体抑制剂酪氨酸激酶受体抑制剂ImatinibImatinib、GefitinibGefitinibBcl-2Bcl-2抑制剂抑制剂OblimersonOblimerson法尼基转化酶抑制剂法尼基转化酶抑制剂TipifarnibTipifarnib肿瘤疫苗肿瘤疫苗BEC-2/BCGBEC-2/BCG免疫靶向毒素免疫靶向毒素BB-10901BB-10901促胃泌素释放肽抑制剂促胃

42、泌素释放肽抑制剂2A112A11多激酶抑制剂多激酶抑制剂sorafenibsorafenib C-C-MycMyc下调分子下调分子ATRA,fenretinideATRA,fenretinideCALGB 30306:CALGB 30306:伊立替康顺铂联合贝伐单抗治疗伊立替康顺铂联合贝伐单抗治疗初治广泛期初治广泛期SCLCSCLC的的IIII期临床研究期临床研究N NCRCRPRPRSDSDORRORR中位中位PFS(PFS(月）月）中位中位MSTMST(月）月）粒细胞粒细胞减少减少腹泻腹泻3 3级以级以上上 出出血血72722(3%2(3%)42(59%42(59%)9(13%9(13%)

43、62%62%7.07.010.610.623231717Journal of Clinical Oncology,2007 ASCO Annual Meeting 7563CPT-11 65mg/mCPT-11 65mg/mCPT-11 65mg/mCPT-11 65mg/m2 2 2 2，d1d1d1d1、d8d8d8d8，DDP 30mg/mDDP 30mg/mDDP 30mg/mDDP 30mg/m2 2 2 2，d1d1d1d1、8 8 8 8，B 15mg/kg d1B 15mg/kg d1B 15mg/kg d1B 15mg/kg d180%80%的小细胞肺癌患者的小细胞肺癌患者V

44、EGFVEGF呈高水平表达呈高水平表达CALGB 30206:CALGB 30206:伊立替康卡铂同步放疗后伊立替康卡铂同步放疗后贝伐单抗维持治疗初治局限期贝伐单抗维持治疗初治局限期SCLCSCLC的研究的研究N NCRCRPRPRORRORR1 1年年PFSPFS2 2年年PFSPFS1 1年年OSOS2 2年年OSOS中位中位OSOS454526%26%54%54%80%80%63%63%54%54%71%71%29%29%1515月月 与局限期小细胞肺癌的标准治疗相比，与局限期小细胞肺癌的标准治疗相比，与局限期小细胞肺癌的标准治疗相比，与局限期小细胞肺癌的标准治疗相比，加入贝伐单抗可能有

45、助于加入贝伐单抗可能有助于加入贝伐单抗可能有助于加入贝伐单抗可能有助于PFSPFSPFSPFS的改善，贝伐的改善，贝伐的改善，贝伐的改善，贝伐单抗在维持治疗中的作用及对单抗在维持治疗中的作用及对单抗在维持治疗中的作用及对单抗在维持治疗中的作用及对PFSPFSPFSPFS的改善需的改善需的改善需的改善需进一步研究加以确认。进一步研究加以确认。进一步研究加以确认。进一步研究加以确认。靶向治疗靶向治疗SCLCSCLC的临床试验的临床试验DrugTarget(s)Trial phaseNumberCommentImatinibCKit,PDGFR,Bcr-Abl410%ORRGefitinibEGFR

46、192 Patients SD90dTemsirolimusmTOR87No Clear difference whether 25/250mgOblimersenBcl-263Better survival in control armBortezomibProteasome56One response observedBevacizumabVEGF41Overall survival was 15mVandetanibVEGFR-2,EGFR107No difference in TTPSorafenibRaf kinase,B-Raf kinase,VEGFR-2,382Ref-sens

47、 8%ORR,31%SD,OS 7m;Rel-Ref 2%ORR,305sd,OS 5mThalidomideAngiogenesis/proapoptotic724No difference insurvival observedAZD2171VEGFR-1 2 3Recruiting SCLCSCLC治疗策略治疗策略n化疗是最基础的治疗手段化疗是最基础的治疗手段n放疗也扮演重要角色，化放疗联合是局限期标放疗也扮演重要角色，化放疗联合是局限期标准治疗。准治疗。ECOG PSECOG PS评分评分0 01 1分考虑同步化放疗分考虑同步化放疗n二线治疗选择与末次治疗与复发时间有关二线治疗选择与末次治疗与复发时间有关nPCIPCI适用人群扩大。适用人群扩大。n外科手术使部分人群受益。外科手术使部分人群受益。n靶向治疗尚未突破。靶向治疗尚未突破。谢谢 谢谢