2021版巨噬细胞极化在结核病中的作用研究进展全文.docx
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1、2021版:巨噬细胞极化在结核病中的作用研究进展(全文)结核病是由结核分枝杆菌(的coSac亡/力加tuberculosis , MTB)感 染引起的一种慢性传染性疾病,截止到目前仍然是严重威胁人类健康的 主要传染性疾病。根据世界卫生组织2018年结核病报告,估算2017年 全球新发结核病例1 000万,死亡病例106万,是全球十大 死亡原因之在单一传染病居首位,结核病的防治仍面临巨大的挑战。巨噬细 胞作为机体的一种免疫细胞,在机体天然免疫和获得性免疫中发挥巨大 作用,是抵御病原体入侵机体的第一道防线,可在众多感染性疾病中 维持机体稳态和抵抗感染,其中包含结核病。随着细胞与分子生物学的 不断发
2、展,人们逐渐认识到巨噬细胞是一种具有高度可塑性的复杂群体 (3),可通过模式识别受体(Pattern-recognition receptor, PRR)在先天性免 疫系统参与的免疫应答中发挥多种作用。巨噬细胞的功能具有双重性, 在宿主保护与组织损伤之间保持良好的平衡。巨噬细胞吞噬、清除和分 泌有助于先天性和适应性的抗感染防御。巨噬细胞作为抵抗MTB主要的宿主细胞,在抗结核感染中发挥舂至 关重要的作用。MTB感染巨噬细胞时,成熟的巨噬细胞在不同因素诱导 下分化成不同表型的亚细胞型,其分布、表型特征 功能、表达的表面 因子、 分泌的细胞因子均不同,最终导致的感染结局不同。巨噬细胞可 以吞噬和杀伤
3、MTB,也可作为抗原提呈细胞启动获得性免疫应答;最为 重要的是其作为结核性肉芽肿(MTB与免疫细胞相互作用的最直接部位) 的主要细胞群参与MTB的转归。因此,更好地了解MTB感染过程中巨 噬细胞的极化,有助于我们深入了解MTB致病的机制。本文就巨噬 细胞极化在结核病中的作用研究进展进行综述。1巨噬细胞极化巨噬细胞经过不同的诱导因素刺激可分化为不同表型,并发挥不同 功能,这一现象称作巨噬细胞极化。巨噬细胞极化同MTB感染进程及结 核发病密切相关。活化巨噬细胞的功能依赖于包括PRRs在内的多种 信号通路的调控,导致巨噬细胞极化方向不同(6)。在不同的刺激下,活 化的巨噬细胞可能分化成经典激活巨噬细
4、胞(M1型)和选择性激活巨噬 细胞(M2型)两个表型。经典激活途径受抗原特异性T细胞分泌的干扰素”以及细菌表面脂多 糖(LPS)所诱导,产生的巨噬细胞称为M1型巨噬细胞,以分泌较 高水平 促炎细胞因子白细胞介素(1)-12,及少量IL-10为特点,流式 细胞术可检 测到其表面分子CD86的特征性表达。M1型巨噬细胞在 早期MTB感染 的抵抗中发挥重要作用,能限制MTB的生长繁殖,是宿主控制MTB感 染播散的重要防御屏障。M2型可根据诱导极化的因子不同,进一步分 为M2a、M2b和M2c三亚型。M2型巨噬细 胞的激活更主要受Th2细 胞分泌的IL-4、IL-13等细胞因子调控,分 泌抗炎性因子,
5、如IL-10及转 化生长因子(TGF)-p及可溶性IL-1受体拮抗剂等,可下调免疫应答 抑 制炎性反应及促进组织修复和重塑等10,常见的M2型表面标志有CD163、CD206、半乳糖型受体及趋化因子CC家族(CCLI7和CCLI8)等】。最近的研究发现,极化巨噬细胞具有明显的代谢表型,这些表型 决定了巨噬细胞的活化状态。M1型巨噬细胞有氧糖酵解增加,M2型巨 噬细胞脂肪酸氧化增加口 2】。部 分研究表明,已经分化的巨噬细胞的 表型可发生互相转换。在MTB感染从急性向慢性转变的过程中,促炎细 胞因子和抗炎细胞因子之间被认为存在一个转换的开关。二者之间的 平衡作为一种保护机制可以起到阻止过度炎症反
6、应的作用【。由此推测,在M1型和M2型巨噬细胞中也可存在舂类似的“开关”的 现象,巨噬细胞极化在控制MTB感染的过程中,M1型和M2型巨噬细 胞可存在一个动态转换机制,促进MTB感染从急性向慢性的转 变过程; 二者之间的动态平衡可作为一种保护机制起到阻止过度炎症反应的作用O 类似巨噬细胞极化的“开关动态转换机制,有利于保护机体在MTB感 染的抵抗中发挥重要作用。2巨噬细胞极化与MTB感染巨噬细胞是MTB入侵机体后寄生的主要场所,也是抵抗其感染的免 疫细胞之一,是机体获得特异性抗结核免疫的第一步。不同类型巨噬细 胞在MTB感染过程中作用不尽相同。M1型能限制MTB的生长;M2型 则抑制炎症反应,
7、介导病原体免疫逃逸,在某种程度上被认为导致了 MTB的播散。持续感染MTB后可导致M1/M2的混合表达口小如何保持 M1和M2型之间的功能平衡,可作为了解MTB感染发病 机制新的研究 对象。加强M2向方式转变的研究也许能成为治疗 结核病的新思路。目 前参与巨噬细胞极化的信号通路已被证实的有JAK、STAT信号通路JNK 信号通路,P13K、AKT信号通路及Notch信号通路等。促进M1型巨噬 细胞反应的重要调节因子是核因子-KB(NF-kB)、IFN调节因子(IRF)-5转 录因子(AP) 1、信号转导和转录激活因子(STAT)-1 ; M2型巨噬细胞反 应的关键调节因子是STAT6、 IRF
8、4、组蛋白去甲基化酶(JMJD3)和过氧 化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)-Yo巨噬细胞在不同情况下表型可出现 变化,但控制M1/M2极化的分子机制仍未明口日。2.1 M1型极化通路与MTB感染近年来,有诸多研究显示,通过诱导巨噬细胞的极化方向可调节MTB 的生长。在病原体感染及出现肿瘤时,脂多糖等通过Toll样受体仃LR)- 4或IL-1信号激活下游复合物后通过STAT-I和NF- kB信号 通路调节巨 噬细胞向M1型极化【(6)。橙皮苜衍生物-12(HDND-12)通过调节 JAK2/STAT3通路,至少在一定程度上阻止向M1型巨噬细胞 极化【 4-甲氧基龙胆素(4-ML)可以通过抑制L
9、PS与TLR-4结合,抑制M1型巨 噬细胞极化【。Chen等研究发现,Wnt信号通过诱导M2型巨噬 细胞分化及下调促炎细胞因子的表达在MTB感染中发 挥免疫调节作用。 Wnt5a的低表达同感染MTB小鼠的肺组织细菌载 量及小鼠骨髓来源巨 噬细胞(BMDM)呈剂量和时间依赖性。通过动物感染模型发现当Wnt5a 表达匮乏时,小鼠肺组织或鼠骨髓来源巨噬细胞的促炎细胞因子(TNF- cc.IL-1pxlL-12.IL-6)含量明显减少,感染MTB的巨噬细胞发生凋亡。在 活动性结核患者和健康人群体内,CCL5在M1型巨噬细胞中的表达远 高于M2型巨噬细胞,这与CCL5是活化NF-KB的靶基因有关,但也提
10、示 CCL5在两种巨噬细胞亚型中 的作用不同【佝。MTB肝素结合血凝黏附 素(HBHA)和早期分泌性靶抗原(ESAT-6)能够调控巨噬细胞功能的活化 状态,影响MTB感染进程和结局。HBHA处理BMDM细胞后培养上清 液中IL-6 JL-12sTNF-a表达量明显增加,诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和 TNF-oS因表达升高。处理后的Raw264.7细胞中IL-6分泌量增多,TNF- cx表达上调,THP-1细胞中C-X-C趋化因子(CXCL)-10基因表达水平升 高,与ESAT-6对巨噬细胞的作用结果一致。HBHA和ESAT-6处理BMDM 细胞不能增加M2极化分子标志精氨酸酶(Arg-1)
11、蛋白的表达,但都能 诱导BMDM细胞和Raw264.7细胞iNOS生成增加。与野生株感 染组相 比,MTB H37Rv-ARvO475菌株感染Raw264.7细胞后,iNOS蛋白表达水平 降低。这都证明了 HBHA和ESAT-6具有促进巨噬细胞M1极化的作用20 o此外,还有研究认为内质网应激反应也可显著增强M1型巨噬 细胞的极化,有效清除胞内MTB ,表明内质网很可能是 宿主M1型巨噬 细胞抵抗MTB免疫应答中一个重要的组成部分0】。2.2 M2型极化通路与MTB感染在对关于M2型极化通路与MTB感染的研究过程中_L opes等血】发 现,在MTB中,重组结核杆菌Dnak(Hsp70)可以通
12、过IL-10调节 小鼠树 突细胞中促炎细胞因子的产生,Dnak胞外转运依赖的M2型巨噬细胞极 化不仅依赖IL-10 ,还依赖IL-10R信号通路,提示巨噬细 胞存在自分泌 反馈回路。突出了巨噬细胞表型极化的整体复杂性,巨 噬细胞表型极化 可能更多的取决于细胞所处的微环境,而不是其他因素。IRAK-M是白细 胞介素-1受体相关激酶(IRAK)家族的一员,作为TLR信号通路的负调控 因子,在单核细胞和巨噬细胞中特异性表达。感染MTB的巨噬细胞和人 肺组织中IRAK-M水平升高。IRAK-M在MTB感染过程中主要影响缺氧诱导因子(HIF)-1和丝裂原活化蛋白激 酶 (MAPK)信号的级联反应。在MT
13、B感染过程中,IRAK-M可改变巨噬细胞 极性,促进MTB胞内生存,影响宿主Th1型免疫,IRAK-M敲除诱导M1 型,抑制巨噬细胞M2型极化2儿MTB-特异性多肽E7可诱导单核-巨 噬细胞向M2型分化,其作用机制与PPAR-丫涉及的非 受体酪氨酸激酶 信号转导子和转录激活子信号通路相关【24】oRv1737c MTB休眠生存调节剂(DosR)的潜伏相关抗原在MTB感染中诱导免疫抑制。M2型巨噬细胞还可通过糖酵解和ERK通路交互式 调控 代谢【25】o Gao等“I研究证明了激活M2型巨噬细胞在MTB感染中诱 导Th2型-相关免疫应答发病机制的作用,表明IL-10和M2型巨噬细胞 在DosR诱
14、导的免疫调节中的作用,提示Rv1737c是MTB的致病抗原, 可能是潜伏感染复发的关键。以上诸多研究表明,在巨噬细胞极化与MTB感染过程中,通过对M1 型及M2型多种信号通路的研究与干预,对不同类型巨噬细胞的极化方 向进行诱导,能对MTB生长进行调节。具体研究方向可分别从天然免疫 及保持M1和M2型细胞之间功能的平衡着手,将其作为了解MTB感染 发病机制新的研究对象,也许能成为治疗结核病的一种新思路。3巨噬细胞极化与结核性肉芽肿形成结核性肉芽肿的形成被认为是多种免疫细胞在数天至数周内对持续 存在或降解不良的抗原产生免疫应答的结果。巨噬细胞和T细胞的相互 作用是天然免疫和适应性免疫之间联系的关键
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