免疫检查点抑制剂用于进展期胃癌围手术期治疗的中国专家共识（2024版）.docx

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1、免疫检查点抑制剂用于进展期胃癌围手术期治疗的中国专家共识（2024版）摘要近年来，免疫治疗改变了晚期胃癌的治疗格局，研究者尝试将免疫治疗前移，开展一系列围绕局部进展期胃癌患者围手术期免疫联合治疗的探索性和确证性临床研究。已有研究结果显示：免疫治疗可提高患者的病理学缓解，但对长期生存获益仍不明确。目前临床工作中局部进展期胃癌患者围手术期免疫治疗应用广泛，然而其适应证、适用人群、治疗周期以及相关安全性管理，尚缺乏统一标准和规范。中国抗癌协会胃癌专业委员会组织国内胃癌研究领域的多学科专家，汇总国内外最新指南和循证证据，并结合我国临床实际，共同研讨制订免疫检查点抑制剂用于进展期胃癌围手术期治疗的中国专

2、家共识（2024版），旨在进一步提高胃癌临床一线医师对局部进展期胃癌围手术期免疫治疗应用的认知，提高我国胃癌诊断与治疗水平。关键词：胃肿瘤，进展期；免疫检查点抑制剂；围手术期；治疗；共识胃癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，其发病率、病死率在全世界恶性肿瘤中分别位居第5位、第4位。根据中国国家癌症中心2016年统计，全国新增胃癌病例396500例，死亡病例288500例o我国有高达70.8%的胃癌患者确诊时已属局部进展期，5年生存率30%。Dz根治性手术及围手术期治疗改善了局部进展期胃癌（locallyadvancedgastriccancer,LAGC）患者的预后，但术后3年复发率仍然高达50%8

3、0%,致使远期疗效难以进一步提高0而免疫治疗引入胃癌/胃食管结合部腺癌(gastricandgastroesophagealjunctionadenocarcinoma,GC/GEJC)治疗，改变了晚期患者的预后5O因此，为了进一步降低肿瘤负荷，提高病理学完全缓解(pathologicalcompleteresponse,pCR)率和Ro切除率,降低术后复发风险，延长总生存时间。近年来全世界各地的研究者尝试将免疫治疗前移，开展了一系列LAGC患者围手术期免疫联合治疗的探索性和确证性临床研究。目前，国内外尚无专门针对可切除的LAGC围手术期免疫治疗的临床实践指南或专家共识。为了更好地指导中国胃肠

4、医师进行LAGC患者的围手术期免疫治疗，由浙江省肿瘤医院程向东教授牵头，北京大学肿瘤医院季加孚教授、天津医科大学肿瘤医院梁寒教授以及上海交通大学医学院附属瑞金医院朱正纲教授联合中国抗癌协会胃癌专业委员，组织国内胃癌研究领域的多学科专家，共同研讨制订免疫检查点抑制剂用于进展期胃癌围手术期治疗的中国专家共识(2024版)(以下简称“共识”)。本共识检索的途径包括PubMedEmbaseWebofScienceclinicaltrials.gov中国知网(CNKI),万方数据知识平台及维普等数据库。英文数据库检索策略为“(neoadjuvantORpreoperativeORadjuvantORpo

5、stoperativeORperioperative)AND(immunotherapyORICIsORimmunecheckpointinhibitorsORimmunecheckpointblockersORimmunecheck-pointblockadeORPD-IantibodyORPD-IinhibitorORtislelizumabORpembrolizumabORnivoIumabORtoripalimabORSintilimabORCamrelizumabORCemiplimabORdostarIimabORPUcotenlimabORZimberelimabORprolgo

6、limabORpenpulimabORCadonilimabORSerplulimabORPD-LlantibodyORPD-LlinhibitorORatezolizumabORaveIumabORdurvalumabORSUgemalimabORenvafolimabORCTLA_4ORcytotoxictlymphocyteassociated4ORipiIimumabORtremeIimumabORCadonilimabORanti-LAG3antibodyORrelatlimab）AND（locallyadvancedgastriccancerORLAGCORresectablega

7、stricORgastroesophagealjunctionORgastroesophagealadenocarcinomaORstomachORGEJORGACORGEJAO”；中文数据库检索策略为“（新辅助or辅助or围手术期）and（免疫治疗or免疫检查点抑制剂orPD-I抑制剂orPD-Ll抑制剂or替雷利珠单抗or帕博利珠单抗or纳武利尤单抗or特瑞普利单抗or信迪利单抗or卡瑞利珠单抗or斯鲁利单抗or阿替利珠单抗Or阿维单抗or度伐利尤单抗or伊匹木单抗or曲美木单抗）and（局部晚期胃癌or局部进展期胃癌or胃食管结合部腺癌Or胃癌）”。检索时间自建库截至2023年11月涉及

8、LAGC的指南与共识、Meta分析、RCT,开放标签研究、队列研究、综述等。一、胃癌围手术期免疫治疗进展（一）围手术期治疗现状同为胃癌高发国家，日本与韩国新发病例以早期胃癌为主，而我国则以进展期胃癌居多。LAGC患者肿瘤负荷较大，淋巴结转移较多，复发风险高。针对LAGC,ACTS-GC和CLASSIC研究结果显示：与单纯手术比较，术后辅助化疗可以显著延长患者的无复发生存时间(relapse-freesurvival,RFS)E7-80GASTRIC研究组的1项Meta分析结果显示：辅助化疗后患者10年生存率可提高7.4%o围手术期综合治疗的研究结果显示：围手术期化疗相较单纯辅助化疗或单纯手术可

9、进一步提升患者的长期获益口心。1项Meta分析汇总7项研究中1143例行新辅助化疗患者的病理学缓解情况，结果显示：GC/GEJC患者的pCR率仅为6.74%(3%15%)1。多项研究结果显示：患者行新辅助治疗后的肿瘤退缩情况与无病生存时间和总生存时间有显著的相关性阳咒1项含551例新辅助治疗患者的研究结果显示：肿瘤退缩良好达到主要病理学缓解(majorpathologicalresponse,MPR)的患者相较于肿瘤退缩分级(tumorregressiongrade,TRG)2或TRG3的患者3年总生存率有显著提升(70.9%比48.8%)18。因此，提高LAGC患者的新辅助治疗疗效，从而降低

10、患者的术后复发风险，延长总生存时间仍为目前临床亟需解决的问题。(二)免疫治疗应用现状近年来，肿瘤免疫治疗的飞速发展开启胃癌治疗的新纪元。随着CHECKMATE-649OrientT6、RATIONALE-305以及KEYNOTE-859研究结果的发布，免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)联合化疗已经成为晚期人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor,HER2)阴性胃癌患者的一线标准治疗方案。其无论PD-Ll表达水平如何，相较安慰剂联合化疗，免疫联合化疗均可显著延长患者的无进展生存时间和总生存时间。止

11、匕外,2023年欧洲肿瘤内科学年会公布的全世界11I期试验KEYNOTE-811证实:在HER2阳性初始不可切除或转移性GC/GEJC患者中，帕博利珠单克隆抗体(以下简称单抗)联合曲妥珠单抗和化疗相较曲妥珠单抗联合化疗(对照组)可显著提高PD-Ll阳性患者的客观缓解率(objectiveresponserate,0RR),为73.2%比58.4%,PD-Ll联合阳性评分(COmbinedpositivescore,CPS)1,中位总生存时间20.0个月比15.7个月(册0.81,95%67为0.670.98)E200目前，免疫治疗已在晚期胃癌患者中进行了较为充分的探索。(三)免疫治疗在胃癌围手

12、术期的研究进展近年来，免疫治疗不断改变胃癌治疗格局，从三线到一线逐步前移。目前免疫治疗已成为晚期胃癌的标准治疗，而多个国家也进行了免疫治疗应用于胃癌围手术期的探索包o免疫治疗在胃癌围手术期治疗中可能获益的机制：(1)新辅助免疫治疗重新激活组织驻留记忆性CD8+T细胞，并促使T细胞扩增及多样化。(2)原发肿瘤切除后，循环中仍有的肿瘤特异性CD8+T细胞，可使残留微转移部位T细胞增加，增加肿瘤特异性T细胞反应的广度。(3)肿瘤细胞清除后，小鼠模型中，已经明确体内稳定的肿瘤特异CD8+T细胞,可以带来长期生存获益。因此,在围手术期治疗期间增加免疫治疗可能为患者带来临床获益o1.HER2阴性胃癌围手术

13、期免疫治疗的研究进展(2)(1)新辅助及围手术期治疗。在新辅助治疗阶段，替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗等多项探索性研究结果显示：免疫联合化疗可提高患者的PCR率26前。1项使用替雷利珠单抗联合SOX（奥沙利钳+替吉奥）化疗的新辅助11期探索性研究共纳入32例患者，研究结果显示：接受替雷利珠单抗联合SoX化疗3个周期新辅助治疗后,8例（25.0%）患者达到pCR,MPR率为53.1%的。信迪利单抗和特瑞普利单抗联合化疗的围手术期研究结果显示：免疫联合化疗的PCR率分别达到26.9%和22%。同时，2项III期围手术期临床研究MATTERHORN和KEYNOTE-585研究也均证实：免疫联

14、合化疗相较安慰剂联合化疗可以显著提升患者的pCR率卬3。oMATTERHORN研究是1项双盲、多中心、In期RCT,患者以1：1随机接受度伐利尤单抗联合FLOT（奥沙利钳+5-氟尿喀咤）对比安慰剂联合FLOT围手术期治疗的疗效。主要终点为无事件生存时间（eventfreesurvival,EFS）,次要终点包括PCR率和总生存时间。与安慰剂组比较，度伐利尤单抗联合FLOT方案可改善PCR率（19%比7%,R0.00001）,更高比例患者达到pTO期和pNO期30oEFS仍在随访中。KEYNOTE-585研究与MATTERHORN研究设计类似，患者以1：1随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗XP

15、顺钳+卡培他滨）/FP（氟尿喀咤+顺钳）/FLOT治疗。主要研究终点为盲态独立评审委员会评估的pCR、研究者评估的EFS、总生存时间及安全性。其研究结果显示：与安慰剂组比较，主要队列（XP/FP）和主要加FLOT队列中帕博利珠单抗组均可显著改善患者PCR率。主要队列中，两组的PCR率为12.9%比2.0%（火0.0001）；主要加FLOT队列中，两组PCR率为13.0%比2.4%。然而，主要队列中，帕博利珠单抗组较安慰剂组在数值上延长了中位EFS（19.1个月），中位EFS分别为44.4个月比25.3个月（册0.81,长0.0198）,但并未达到预设的统计学显著性（根据统计学假设，此次中期分

16、析主要队列的EFS统计学临界值为尸0.0178）加o因此,KEYNOTE-585研究结果显示：帕博利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗可以显著提高患者的PCR率，但对于患者的长期生存获益仍不明确。随着ICIS联合化疗在LAGC新辅助治疗中应用的增加，同步放化疗联合ICIs的新辅助研究也已进入初步探索阶段。放疗诱导的“远端效应”提示放疗与肿瘤微环境及免疫系统密切相关。免疫联合放疗的协同作用已在头颈部肿瘤的新辅助治疗中得到肯定。在胃癌的新辅助治疗领域，已披露2项II期研究结果。Neo-PLANET研究和SHARED研究分别使用卡瑞利珠单抗和信迪利单抗联合新辅助放化疗用于局部进展期GC/GEJC患者，

17、研究结果均显示：免疫联合放化疗可进一步提高患者的pCR率达到33.3%38.2%32-33。SHARED研究长期随访数据显示：34例患者接受免疫联合围手术期治疗后，中位EFS为21.1个月，1年总生存率为92.6%。除免疫联合化疗或放化疗外,针对部分特殊人群，免疫联合化疗和靶向治疗也进行相应探索。TAOS-3B-Trial研究是1项单臂、多中心、11期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合SOX方案和阿帕替尼用于BOrnnannIV型、大体积BOrnnannnl型及BulkyN+LAGC的围手术期治疗的疗效和安全性0该研究共纳入25例患者，6例（24%）达到pCR,9例（36%）达到MPR,疾病控

18、制率为100%,RO切除率为100%。DragonlV研究是1项全国多中心、随机、开放标签的III期试验，旨在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+化疗对比化疗在局部进展期GC/GEJC患者围手术期的疗效和安全性。2023年欧洲肿瘤内科学会年会披露的360例患者数据显示：使用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和SOX新辅助治疗3个周期后，接受手术患者的pCR率为18.3%,显著高于对照组(单纯SOX化疗组)的5.0%,pCR率提升为13.7%(95%67为7.2%20.1%,P5-FU+顺钳等）均为3个周期四si1matterh0RN研究术前治疗为2个周期免疫联合4个周期化疗加。此外，多项II期研究建议：新辅助免

19、疫联合化疗FOLFOX（奥沙利钳+亚叶酸钙+氟尿喀咤）、FLOTDCF（多西他赛+奥沙利伯+替吉奥）等术前给予4个周期治疗对。COMPASS-D研究比较了进展期胃癌患者行2个周期或4个周期SP（替吉奥+顺钳）方案与DCS（多西他赛+顺柏+替吉奥）方案新辅助化疗对生存时间的影响，其结果显示：2个周期与4个周期病理学缓解率与手术切除率相似。鉴于此，新辅助免疫联合治疗建议基于化疗方案考虑行24个周期。推荐意见6：暂无证据支持PD-Ll表达能够预测新辅助免疫治疗的疗效，基于晚期胃癌的相关研究结果，考虑PD-Ll的表达可能与新辅助免疫治疗的疗效有关。（赞同率：100%）讨论和证据：探索IClS相关生物标

20、志物、筛选潜在获益人群是近年来围手术期免疫治疗研究的重点之一。既往针对晚期胃癌患者，PD-Ll表达已证实可以有效预测免疫治疗的疗效。但围手术期PD-Ll与疗效的关系目前仍在探索中。SHARED研究结果显示：PD-LlCPS5的GC/GEJC患者使用免疫联合放化疗后具有更高的pCR率（PD-LlCPS5比CPS5,63.6%比28.6%,片0.072）33。DANTE研究结果显示：在PD-Ll高表达情况下，与单纯化疗比较，阿替利珠单抗联合FLOT化疗的肿瘤退缩更明显加。然而，PANDA研究使用阿替利珠单抗联合DoC（多西他赛），其结果显示：PD-LlCPS25或210未能预测新辅助治疗的疗效37

21、O因此，PD-Ll的表达是否与PCR率相关，仍需更多探索。推荐意见7：新辅助治疗至手术时间间隔建议在新辅助治疗结束后36周行手术。（赞同率：82%）讨论和证据:KEYNOTE-585研究使用免疫联合FP/XP/FL0T方案，患者在接受新辅助治疗后36周进行手术；三TTERH0RN研究使用免疫联合FLOT方案则在新辅助治疗后48周进行手术加。Tang等53的研究结果显示：手术要求在新辅助免疫联合FP化疗后46周内完成。Zhao等.的研究结果显示：针对可切除HER2阳性胃癌患者替雷利珠单抗联合曲妥珠单抗和DOS（多西他赛+奥沙利钳+S-1）新辅助治疗后46周内行手术治疗。GERCORNEONIPI

22、GA研究针对MSI-Hd三R患者仅使用免疫治疗，手术要求在新辅助治疗后46周内完成旬。因此，在保障患者安全性和耐受的前提下，82%的投票专家赞同新辅助治疗至手术时间间隔应在新辅助治疗结束后36周行手术，另外18%的专家认为新辅助治疗至手术时间间隔应在新辅助治疗最后1个周期治疗开始后36周行手术。（二）辅助治疗人群选择推荐意见8：对于新辅助免疫治疗达到pCR（TRG0）或MPR（TRG0和TRG1）的GC/GEJC患者推荐术后维持原方案治疗。（赞同率：100%）讨论和证据：对于新辅助治疗后达到PCR或MPR的患者，由于患者经新辅助治疗后无肿瘤细胞残留或仅见单个或小灶癌细胞残留，且目前尚无研究证实

23、术后改变原方案对患者预后的影响。因此，推荐术后辅助治疗按照原方案进行。推荐意见9：对于新辅助化疗或免疫治疗达到TRG2或者TRG3的GC/GEJC患者，若术前影像学检查考虑非肿瘤进展，建议继续原方案治疗；若术前影像学检查考虑肿瘤进展，建议通过多学科讨论决定后续治疗方案。（赞同率：100%）讨论和证据：TRG2/3并不意味着新辅助化疗对胃癌无效。影像学评估肿瘤消退和ypN分期降低的患者可能受益于新辅助化疗E59o除了TRG分级，同时应参考肿瘤T分期和N分期在新辅助治疗后的改变。建议结合术前影像学和术后病理学退缩情况综合评估患者新辅助治疗的疗效。若基于影像学检查和TRG分级，肿瘤有退缩，术前影像学

24、评效不考虑肿瘤进展患者，辅助治疗维持原方案。对于影像学检查考虑肿瘤进展，且未见肿瘤退缩的患者，建议多学科讨论拟定后续治疗方案。也可基于生物标志物和新型生物标志物的分析结果进行综合评估。推荐意见10：对于既往未接受过新辅助治疗的病理学分期为InC期的GC/GEJC患者可考虑使用免疫联合化疗进行治疗。（赞同率:100%）讨论和证据：病理学分期为11IC期患者（pT34aN3bM0期和pT4bN3a3bM0期），肿瘤负荷较大，且区域淋巴结转移数目7枚，这类患者术后复发风险极高。并且AttraCtiOn5研究结果显示：纳武利尤单抗联合化疗用于InC期患者可以显著延长患者的RFS,降低31%（册0.69

25、95%67为0.480.99）复发风险39。若仅使用单纯化疗，仍然无法有效降低患者的复发风险，建议使用免疫联合化疗进行术后辅助治疗。推荐意见11：对于未达到Ro切除的GC/GEJC患者，可考虑使用免疫联合化疗进行术后辅助治疗。（赞同率：100%）讨论和证据：FUkUChi等初对151例初始不可切除胃癌患者的回顾性研究结果显示：R。切除的患者预后更佳，与非R。切除比较，5年总生存率为49%比15%。因此，RO切除是LAGC患者预后的关键因素61o对于非R。切除的患者，术后复发风险极高，单纯化疗无法有效降低患者的疾病进展或复发风险。且非R。切除患者由于仍有肿瘤细胞残留，应参考晚期胃癌进行系统治疗

26、鉴于此，对于未达到R。切除的GC/GEJC患者推荐使用免疫联合化疗进行术后辅助治疗。推荐意见12：针对MSI-H/dMMRGC/GEJC患者，可在临床研究的背景下，考虑术后使用免疫土化疗进行辅助治疗。（赞同率：100%）讨论和证据：MSITdMMR患者为免疫优势人群，若新辅助治疗达到pCR或MPR的患者，建议手术后辅助治疗维持新辅助治疗方案进行治疗或单纯免疫维持治疗。若术后评估为TRG2或TRG3,需结合术前影像学检查评估，参考推荐意见9进行综合判断。推荐意见13：建议在手术后46周开始行辅助免疫治疗。（赞同率：100%）讨论和证据：SHARED等3项II期研究均推荐在术后46周内安排辅助免

27、疫联合治疗或辅助化疗：335b58止匕外，Zheng等62的研究结果显示：术后间隔24周行辅助治疗，最大推荐间隔为6周。手术后8周，辅助治疗的疗效将大幅度降低，综上所述，推荐在术后46周开始行辅助免疫治疗。三、围手术期免疫治疗安全性管理目前，胃癌的围手术期免疫治疗大多为探索性研究。因此，可参考胃癌晚期免疫治疗阶段出现的不良反应，结合处理。（一）新辅助免疫治疗相关不良反应1 .治疗相关不良反应（treatment-relatedadverseevents,TRAEs）KEYNOTE-585研究结果显示：帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组三3级TRAEs发生率分别为65%和63%,两组手术相

28、关不良反应发生率分别为23%和20%,帕博利珠单抗的加入未增加严重不良反应加。MATTERHORN研究结果显示：度伐利尤单抗联合FLOT化疗组和安慰剂联合化疗组不良反应发生率相似，34级TRAEs为58%比56%E30O1项纳入20项前瞻性研究的荟萃分析（753例）结果显示：新辅助免疫联合化疗治疗局部进展期可切除的GC/GEJC患者的TRAEs总体发生率为89.1%,34级TRAES发生率为34.4%,且因ICIS的不同存在显著异质性加。多项免疫联合治疗（替雷利珠单抗联合S0X、信迪利单抗联合SOX、信迪利单抗联合CaPeox、特瑞普利单抗联合SOX/XELOX）的新辅助探索性II期临床研究结

29、果显示：34级TRAEs发生率为12.5%39.3%海28o常见34级TRAES包括淋巴细胞减少、中性粒细胞计数减少、WBC计数减少、贫血等。新辅助及围手术期应用免疫联合治疗的任何级别TRAEs发生率为65.6%940%,且大多数TRAES为12级，经过积极对症处理后均减轻或消失。2 .免疫相关不良反应(ininiune-relatedadverseevents,irAEs)ICIs在临床应用过程中可能会发生部分irAEsoirAEs发生的确切机制尚未被完全阐明，IClS治疗导致T细胞过度活化进而造成免疫系统失衡是近年来被国内外认可的观点.。然而ICIS在胃癌治疗中从后线不断前移的过程说明其治

30、疗总体安全M。目前已披露的数据显示：新辅助及围手术期应用免疫联合治疗中3级irAEs的发生率为2%17%26钠0常见irAEs主要包括肺炎、肝炎、反应性皮肤毛细血管增生症、甲状腺功能异常等。LiU等所报告仅1例(2%)患者出现ALT和AST升高的3级irAEs。PANDA研究报告：2例(10%)患者使用阿替利珠单抗联合新辅助化疗发生3级irAEs。Jiang等的研究结果显示：3例(8.3%)患者发生irAEs,包括1级甲状腺功能亢进2例和1级甲状腺功能减退1例。2级irAEs可能包括垂体机能减退、甲状腺机能亢进、肺炎。1项11期研究报告的irAEs均为1级，包括2例(16.7%)甲状腺功能异常

31、1例(8.3%)肝功能异常和1例(8.3%)血糖升高,无三3级irAEs皿。1项Ib期研究中，11例患者发生irAEs,主要为1级(45.5%)甲状腺功能亢进53OINFINITY研究报告3例患者发生23级的irAEs(结肠炎、肺炎、肝毒性)，均通过高剂量类固醇治疗后得到改善，且不影响手术：45O3.死亡多项研究均显示无免疫联合新辅助治疗导致的死亡e515254156,651GercorNeonipiga研究报告例术后第3天因心血管不良事件死亡患者，明确指出与新辅助ICIS无关Ms。INFlNnY研究报告2例患者因疾病或irAEs以外的其他原因术后死亡So针对手术延迟，1项11期研究报告4例

32、11.1%）患者因irAEs或新辅助治疗后病情恶化而出现手术延迟（最后1个新辅助周期结束后28d）。总之与药物毒性相关的手术延迟发生概率很低66新辅助IelS联合治疗的整体不良反应发生率不高，安全性可控。但目前该部分数据主要来源于小样本研究，未来迫切需要获得更大样本的III期安全性数据。推荐意见14：尚无确切证据表明新辅助免疫治疗会影响手术的进行或安全性。（赞同率：100%）推荐意见15：新辅助免疫治疗后手术前，需确认甲状腺功能指标中游离三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素正常，肾上腺功能指标正常。免疫性心肌炎、肺炎、肝炎、肾炎、皮炎均恢复至至少1级。（赞同率：100%）对于外科医师而言，手术安全

33、性至关重要。新辅助治疗可能会对手术造成如组织水肿、解剖学层面难以判断、出血、副损伤、潜在感染、延迟愈合等。因此，应重点关注围手术期患者的营养状态、治疗相关不良事件发生情况，及时对症处理，并结合多学科讨论制订合理手术方案。在手术方面，建议经验丰富的外科团队开展此类手术，术中精细操作，最大程度降低围手术期并发症发生风险。此外，对于一些特殊人群，如病毒性肝炎、自身免疫性疾病、高龄患者，仍存在发生非预期ICIS相关不良反应的风险。部分irAEs如甲状腺功能减低或亢进、垂体炎、PLT减低是十分隐匿甚至完全不同于传统化疗的不良反应，如果缺乏对不良反应的正确认知及适时监测，可能会造成难以挽回的后果加。针对该部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，告知潜在的不良反应风险，谨慎选择ICIS治疗。强烈建议进行细致的临床检查及病史问询。（二）辅助免疫治疗相关不良反应对于免疫联合辅助治疗，目前已披露安全性数据的II期和HI期研究较少。最新ATTRACTlON-5研究结果显示：术后行纳武利尤单抗联合辅助化疗与既往纳武利尤单抗单药或仅化疗的已知安全性特征一致,其中23级T