肝硬化血小板减少症临床管理实用指南.docx

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1、肝硬化血小板减少症临床管理实用指南摘要肝硬化血小板减少给临床工作造成困扰。为便于临床工作者迅速掌握、规范肝硬化血小板减少症的诊治，中华医学会肝病学分会肝纤维化、肝硬化及门静脉高压学组组织相关领域专家制定了肝硬化血小板减少症临床管理实用指南，旨在针对肝硬化血小板减少的临床诊断和治疗提供指导。关键词：肝硬化;血小板减少症;诊断;临床管理;治疗;指南肝硬化时血小板生成减少、脾脏滞留与破坏增多，临床常发生血小板减少。国外研究显示其发生率约64%76%S,我国研究显示其发生率为57%。血小板减少症所致的患者出血风险增加，限制了有创操作、抗肿瘤药物治疗（系统治疗）、介入及手术的进行，对肝硬化患者的诊疗产生

2、负面影响，给临床工作造成困扰性。为便于临床工作者迅速全面地掌握其管理要点，规范肝硬化血小板减少症的诊治,中华医学会肝病学分会组织肝病、消化、感染、中医、外科、介入、肿瘤和临床研究方法学等领域的专家，制定了肝硬化血小板减少症临床管理实用指南。在指南修定中尽可能地按照循证医学依据，梳理其定义、诊断及治疗相关文献，旨在针对肝硬化血小板减少症的临床诊断和治疗提供指导。指南不是强制性标准，不可能包括或解决肝硬化血小板减少症诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应遵循本指南的原则，充分了解患者的病情，认真考虑患者的观点和意愿，并结合当地的医疗资源和实践经验，制订全面合理的个体化诊疗方案。指南中

3、提及的证据和推荐意见基本按照GRADE系统进行分级(表1)O分级具体描述证据质量高（八）进一步研究不可能改变对该疗效评估结果的可信度中(B)进一步研究有可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果低或非常低(C)进一步研究很有可能影响该疗效评估结果的可信度，且很可能改变该评估结果推荐强度等级强(1)明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利弱(2)利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当表1推荐意见的证据等级和推荐强度等级问题L肝硬化血小板减少症的诊断推荐意见1：肝硬化血小板减少症是指肝硬化本身所导致的外周血血小板计数低于100Xlo9Lo(Al)推荐说明：肝硬化血小板减少症与血小板生成

4、减少、脾脏滞留与破坏增多三方面因素有关，即肝脏合成血小板生成素(thrombopoietin,TPO)减少、肝硬化基础肝病病因(肝炎病毒、酒精等)导致的骨髓抑制等而造成血小板生成减少；肝硬化脾脏增大导致血小板在脾脏滞留增多；肝硬化本身纤溶亢进、抗血小板抗体生成等因素造成血小板破坏增多O肝硬化血小板减少症可有不同程度的血小板功能下降吐闻。血小板减少不仅与出血风险有关，还影响肝细胞再生，同时血小板减少症也是肝硬化患者发生失代偿事件等的重要预测因素O一般将外周血血小板VlOoXIO7L定义为血小板减少血小板减少症是肝硬化患者的典型表现之一，对于长期随访血小板水平相对稳定的患者一般不需要额外行骨髓穿刺

5、等检查。但如出现血小板水平急剧下降等情况应注意和其他引起血小板减少的疾病相鉴别，尤其需注意排除弥漫性血管内凝血、感染、药物等因素造成的血小板减少5。问题2：肝硬化血小板减少症严重程度的评估推荐意见2：建议采用不良事件通用术语评价标准（CTCAE）v5.0标准对血小板减少症严重程度进行分级，一般将血小板计数V50X109/L划分为严重血小板减少，作为需要临床干预的血小板减少标准。（Bl）推荐说明：目前对于肝硬化血小板减少症，国内外尚缺乏统一的严重程度分级标准。血小板减少症严重程度分级应体现患者临床出血的不同风险等级。部分欧美国家建议将肝病患者血小板减少症分为轻、中、重度肝硬化患者存在凝血再平衡，

6、相关研究提示血小板，55107L可维持血小板的促凝血功能。一般将肝硬化患者血小板计数V50X109/L作为严重或需要临床干预的血小板减少标准。本指南参照美国国家癌症研究所的不良事件通用术语评价标准（COnInIOnTerminologyCriteriaforAdverseEvents,CTCAE)v5.0标准,建议将肝硬化血小板减少症分为4级诬(2)o级别血小板计数(Xlo7D1级751002级50753级25504级25表2不良事件通用术语评价标准v5.0中血小板减少标准问题3：肝硬化血小板减少症患者接受有创操作的血小板阈值推荐意见3：血小板计数250X107L,可在评估患者整体出血风险后进

7、行有创操作，一般无需额外升血小板治疗；但血小板计数在(50-100)xlO7L,尤其是合并消化道溃疡等特殊情况时，应使用升血小板药物；血小板计数(2050)107L,在进行高风险操作时，可根据患者具体情况以升血小板药物治疗为主；血小板计数20107L,在进行有创操作时应当使用升血小板药物或输注血小板。(Cl)推荐说明：肝硬化血小板减少症患者在进行各种有创操作时的出血风险是由有创操作类型、患者基础肝功能与门静脉高压程度、凝血与纤溶状态、血小板水平、合并使用药物以及是否合并感染等诸多因素综合决定M。国际与国内不同指南、共识对于肝硬化患者有创操作的危险度分层不同，对各种操作的血小板阈值有不同建议山屿

8、囱。一般高出血风险操作是指出血风险1.5%,或轻微出血也可造成永久损伤或死亡的操作。汇总既往不同操作出血风险的研究数据，肝硬化患者常用有创操作风险见表3。建议根据所需采取的操作类型、肝功能及整体凝血情况、个体化确定患者能否进行相关操作及术前是否采用升血小板治疗。除表3涉及的操作外,部分神经与血管外科等手术可能对于血小板计数有更高水平要求.，需综合专科手术风险及患者情况进行个体化判断。类别低风险操作高风险操作经皮有创操作腹腔穿刺胸腔穿刺更换引流导管胆管操作（胆囊造口术或经皮胆管引流术）肿瘤消融肝脏及其他实体器官活体组织检查胸腔内器官活体组织检查放置肾造口管中枢神经系统操作眼内操作或眼内注射关节内

9、注射经血管有创操作经外周血管放置中心静脉导管更换或放置中央静脉导管放置下腔静脉滤网单纯诊断性静脉造影冠状动脉造影和右心导管检查经颈静脉肝内门体静脉分流术治疗性动静脉血管造影及相关操作经颈静脉肝活检经肝动脉化疗栓塞或放射性栓塞治疗性冠状动脉造影内镜操作食管胃十二指肠镜、肠镜等检查（包括黏膜活检）内镜逆行胰胆管造影术（无括约肌切开术）胶囊内窥镜检查无细针抽吸的内镜超声检查经食道超声心动图无活检的诊断性支气管镜检查食管胃底静脉曲张内镜下治疗内镜下消化道息肉切除术内镜下消化道狭窄扩张或黏膜切除术气囊辅助内镜检查经皮内镜胃造屡术内镜逆行胰胆管造影并乳头切开术内镜超声下细针抽吸活检胰腺囊肿胃造口引流术经支

10、气管镜活检术或相关治疗其他操作皮肤活检洗牙及其他无牙齿牵拉的操作拔牙表3肝硬化患者常用有创操作的出血风险分级问题4：肝硬化血小板减少症的药物治疗推荐意见4：肝硬化血小板减少症患者接受侵入性操作、手术及抗肿瘤药物治疗时，根据需要的血小板阈值，可使用重组人血小板生成素(rhTPO)或血小板生成素受体激动剂(TPO-RA),减少出血风险。(Cl)推荐说明：TPO合成不足引起的血小板生成减少是肝硬化血小板减少症主要发病机制之一，重组人血小板生成素(recombinanthumanthrombopoietin,rhTP0)和血小板生成素受体激动剂(thrombopoietinreceptoragonis

11、t,TPO-RA)是目前临床主要用于治疗血小板减少症的TPo类药物。rhTPO与内源性TPO具有相似的药理作用，连续使用常规剂量(每日300U/kg皮下注射)的HiTPO57d能有效升高肝硬化患者血小板计数，减少或避免血小板输注H。国内已获批上市的TPO-RA包括阿伐曲泊帕、芦曲泊帕、罗普司亭、艾曲泊帕和海曲泊帕，其中阿伐曲泊帕和芦曲泊帕已获批治疗择期行侵入性手术的成人慢性肝病血小板减少症，对于择期行侵入性操作血小板(50X107L的肝硬化患者，口服阿伐曲泊帕4060mgd,疗程5d,或芦曲泊帕3mgd,疗程7d可有效升高血小板计数，降低出血风险侬国.；利可君、中药等亦有临床应用的报道。问题5

12、升血小板药物治疗效果不佳时，延长药物疗程或增加药物剂量的方案推荐意见5：升血小板药物治疗效果不佳时可适当延长药物疗程,rhTPO可延长16个月；升血小板药物增加药物剂量的安全性有待进一步研究。(B2)推荐说明：rhTPO和TPO-RA类药物的药代动力学特征显示它们的效果与总剂量成正比，rhTPO治疗肝硬化血小板减少1个月和6个月可提升血小板计数达基线2倍，分别为73.3%和54.8%。对于合并多个病因或经常规剂量/疗程治疗后血小板计数仍未满足临床需求的患者，延长药物疗程可能会提升疗效。增加药物剂量亦可能会提升疗效，但需考虑有可能增加血栓风险及部分口服TPO-RA类药物对肝功能的影响，应进一步

13、进行临床观察和研究绚。问题6：肝硬化血小板减少症一般情况下不建议输注血小板，哪些情况下可考虑输注血小板推荐意见6：对肝硬化出血风险较低的患者一般不建议输注血小板;出血风险较高的危重症患者或需实施高出血风险手术、有创操作,而又不适合接受升血小板药物治疗的患者可接受血小板输注治疗。(B2)推荐说明：肝硬化血小板减少症往往伴随凝血功能异常，是否输注血小板，需根据血小板计数、血栓弹力图中血小板功能情况和风险操作的具体情况分析囱明。血小板输注有可能快速提升血小板计数，可用于不同病因及病理生理机制所致血小板减少症诬，以往认为是肝硬化患者改善血小板计数的常规术前准备。但研究显示，输注血小板次数越多，抗血小板

14、的抗体生成越多，造成血小板破坏增多，血小板输注无效风险增加LO因此，仅建议在出血风险较高的危重症患者或需紧急接受高出血风险手术、有创操作，而又不适合接受升血小板药物的患者输注血小板,输注前应充分告知患者输注风险。肝硬化血小板减少症患者常发生出血现象，特别是消化道出血，应积极治疗原发疾病，进行肝硬化消化道出血的一级、二级预防。病因治疗可减轻肝纤维化，降低门静脉压力，阻止或逆转肝纤维化、肝硬化的进展侬因。问题7：肝硬化血小板减少症患者进行脾动脉栓塞和/或脾切除术推荐意见7：肝硬化血小板减少症与脾大/脾功能亢进相关，反复出血，需充分评估风险与获益，采取MDT模式制定适合的方案，可选择脾动脉栓塞或脾切

15、除术。(Cl)推荐说明：脾动脉栓塞和/或脾切除适用于脾大/脾功能亢进相关血小板减少症患者，可提升并维持较长时间的血小板计数。何时进行脾动脉栓塞和/或脾切除术，需综合评估患者的病情，充分考虑患者的肝功能状况和手术风险，结合多学科意见(MDT),充分告知患者手术的获益与可能出现的并发症，尽可能地提高治疗效果和生活质量。部分脾栓塞术(partialsplenicembolization,PSE)可用于治疗肝硬化脾功能亢进引起的血小板减少症闻，晚期肝癌的血小板减少症匹迎L脾功能亢进是肝硬化失代偿期的一种表现，患者多存在不同程度的肝功能损害，Child-PughC级和过度栓塞会增加严重并发症风险趣闻,可

16、考虑分次PSE术。巨脾症、严重感染、严重黄疸、大量腹水者应慎重行PSE。单纯脾切除术主要用于脾脏严重肿大、脾功能严重亢进（白细胞计数V2.0X109/L,血小板计数V30X10L）,多与分流术和断流术合用，手术创伤性较大，术后并发症发生率较高1到。接受脾栓塞或脾切除的患者应注意术后并发症的防治，尤其是感染、栓塞和血栓等四。对于计划肝移植的患者，脾切除易发生门静脉血栓等，增加移植手术的难度诬o问题8：肝硬化血小板减少症合并血栓时的抗凝治疗推荐意见8：肝硬化合并血栓性疾病患者在12级血小板减少时，可使用直接口服抗凝药物、维生素K拮抗剂或低分子肝素等进行抗凝治疗；3级血小板减少时，平衡出血和血栓栓塞

17、风险后，可使用减半剂量低分子肝素抗凝治疗；4级血小板减少时，不推荐抗凝治疗。（C2）推荐说明：血栓性疾病主要包括静脉血栓栓塞性疾病（肺血栓和深静脉血栓等）和动脉血栓栓塞性疾病（急性冠脉综合征、脑卒中等）。肝硬化12级血小板减少对于血栓性疾病的抗凝治疗无明显影响，根据血栓性疾病的具体种类和风险分层等特征进行抗凝治疗，可选用直接口服抗凝药物、维生素K拮抗剂（华法林）或低分子肝素等迦o3级血小板减少时，抗凝治疗导致出血风险增加，在平衡出血和血栓栓塞风险后，可使用减半剂量低分子肝素抗凝治疗，不建议使用直接口服抗凝药物或维生素K拮抗剂。4级血小板减少时，抗凝治疗导致出血风险明显增加，属于抗凝治疗的禁忌证

18、理o问题9：肝硬化血小板减少症合并血栓性疾病时抗血小板治疗推荐意见9：肝硬化合并血栓性疾病患者在12级血小板减少时，根据病情进行单一或双重抗血小板治疗；3级血小板减少时，平衡出血和血栓栓塞风险后，可进行单一抗血小板治疗；4级血小板减少时，一般不推荐抗血小板治疗。（C2）推荐说明：肝硬化12级血小板减少对于血栓性疾病的抗血小板治疗无明显影响，根据血栓性疾病的具体种类和风险分层等特征进行单一或双重抗血小板治疗，可选用阿斯匹林、氯毗格雷等药物即。氯叱格雷主要由肝脏代谢，严重肝病时禁用。3级血小板减少时，抗血小板治疗导致出血风险增加，在平衡出血和血栓栓塞风险后，可进行单一抗血小板治疗（阿斯匹林等）。4

19、级血小板减少时，抗血小板治疗导致出血风险明显增加，属于抗血小板治疗的相对禁忌证，仅在极端情况下（急性冠脉综合征合并心源性休克等）应用单一抗血小板治疗（阿斯匹林等）问题10：肝硬化血小板减少症患者的随访推荐意见10：代偿期肝硬化患者每6个月1次监测血小板计数，失代偿期每3个月1次，病情危急者随时监测血小板计数。（Al）推荐说明：肝硬化血小板减少症患者病情轻重不一，处于代偿期时血小板水平较高，出血风险较低，病情相对稳定，变化较慢，可每6个月1次复查血小板计数。失代偿期血小板水平逐渐下降，出血风险随之增高，监测频率每3个月1次。出现消化道出血、脓毒症、肝衰竭等危重情况时，血小板水平较低，变化快，出血

20、风险较高，随时可能针对血小板减少进行相关干预，因此根据病情需每日或数日复查血小板计数。问题IL肝硬化合并肿瘤患者抗肿瘤治疗时血小板减少症的管理推荐意见IL积极处理原发病和/或诱因。出血、需紧急接受侵入性操作或手术等可输注血小板；非紧急情况下应使用rhTPO或TPO-RA,将血小板计数提升至侵入性操作或手术要求的安全阈值；拟接受系统治疗时，严重脾功能亢进/脾肿大患者，可考虑PSE、脾切除等有创治疗。（Cl）推荐说明：肝硬化、肿瘤及肿瘤相关治疗（放射治疗、化疗等）均可导致血小板减少，多种因素叠加出现时，血小板减少更常见而且更严重，肝硬化所致肝功能失代偿风险也明显增加，血小板减少导致出血风险和肿瘤治

21、疗药物受限，这些因素都会增加肿瘤治疗的难度，手术、放射治疗和化疗均可能受影响；肝硬化血小板减少时应谨慎使用放射治疗或化疗.。出血、需紧急接受创伤性操作或手术等情况下，通过输注血小板有可能快速升高血小板；非紧急的择期操作或手术前，可考虑给予HiTPO或TPO-RA,将血小板提升至侵入性操作或手术要求的安全阈值（表1）;拟接受系统治疗时，严重脾功能亢进/脾肿大患者，可考虑通过PSE或脾切除升高血小板水平。问题12：肝硬化患者合并严重感染时血小板减少症的管理推荐意见12：积极处理感染，根据感染病因和部位应用抗感染药物，局部病灶引流，脓毒症休克时及时补液和加用血管活性药物。针对血小板减少症的治疗与其他肝硬化患者类似,紧急情况下可输注血小板；非紧急情况下可考虑给予rhTPO或TPO-RA0(Cl)推荐说明：肝硬化合并严重感染时可因血小板生成受限、消耗增加等因素导致或加重血小板减少，感染相关治疗药物(抗菌药物、抗真菌药物、抗病毒药物)也可导致或加重血小板减少。反之，血小板减少也可导致严重感染的治疗药物选择受限、脓肿切开引流等治疗措施受阻。临床管理时，一方面要积极处理感染，根据感染病因和部位应用抗感染药物，对局部病灶及时引流，脓毒症休克时及时补液和应用血管活性药物；另一方面针对血小板减少症进行治疗，紧急情况下可输注血小板；非紧急情况下可考虑给予rhTPO或TPO-RA升高血小板。