胸腺法新在感染和重症相关领域临床应用专家共识.docx

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1、胸腺法新在感染和重症相关领域临床应用专家共识摘要随着免疫治疗被越来越多的临床医师关注和应用，免疫调节治疗在感染和重症领域的应用也越来越广泛。作为免疫调节治疗的经典药物，胸腺法新在相关治疗领域已积累了较多临床证据。国家感染性疾病临床医学研究中心和国家传染病医学中心等组织多学科专家，参照国内外最新研究成果，参考基于证据质量以外的其他因素(经济学、患者偏好和价值观、利弊权衡、可及性、公平性及可接受性等)对循证医学证据的等级和推荐意见强度进行评估，形成了10条应用胸腺法新治疗肝病、病毒感染、细菌感染，以及市症感染等疾病的推荐意见，从而希望增进临床医师对胸腺法新的了解，提高临床应用的规范性。关键词：胸腺

2、法新;感染性疾病;危重症;临床应用;共识随着多种疾病的免疫机制被揭示，免疫调节治疗获得临床医师越来越多的关注，在感染和重症领域的应用也越来越广泛。胸腺肽Ul(thymosinalpha1,Ta1)最初从小牛胸腺中分离出,在人体中也有表达，旦序列完全一致，因具有增强人体抗病毒、抗细菌、抗肿瘤等多重免疫活性，长期以来一宜被认为是免疫增强剂、免疫调节剂和免疫恢复剂。Ta1可直接或间接地影响多种免疫细胞的数量和功能，通过固有免疫和适应性免疫联合作用，抵御外部细菌/病毒等病原体入侵并清除诸如肿痛细胞等内源性毒性产物以。T。1样受体(toll-1ikereceptors,TLRs)是一组参与固有免疫的蛋白

3、质家族性)，Ta1已被证明是TLR-2和TLR-9的激动剂，可作用于髓样和浆细胞样树突状细胞(dendriticcell,F)C)上的Toll样受体,产生免疫效应小30Tal还可作用于前体T淋巴细胞，促进Th淋巴细胞向Thl亚型转变，导致ThI型细胞因子如白细胞介素(inlerleukin,IL)-2和干扰素(interferon,IFN),以及CD8T淋巴细胞计数的增加出、除了对T淋巴细胞和DC的作用外，Tal还可刺激固有免疫,增加自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞和巨噬细胞的活性。TaI通过上述作用发挥抗感染和抗肿瘤活性。此外，T1还可刺激浆细胞样DC中困噪胺-2,3-双加氧

4、酶(IDO)的活性，从而导致FoXP3.调节性T淋巴细胞(FOXP3Trcg)的增加，分泌抑制性的细胞因子IL-10,从而抑制免疫反应，预防促炎细胞因子风暴，发挥免疫调节作用。作为免疫调节治疗的经典药物，胸腺法新是由28个氨基酸组成的多肽，与人体天然TaI化学结构和空间结构完全一致。为增进临床对胸腺法新应用的了解，规范临床治疗，国家感染性疾病临床医学研究中心、国家传染病医学中心、中华医学会感染病学分会、重症医学分会，以及中华临床感染病杂志等组织有关专家，查阅大量已发表的文献，收集并汇总临床热点问题，经专家们认真讨论，形成此共识，并参考基于证据质量以外的其他因素(经济学、患者偏好和价值观、利弊权

5、衡、可及性、公平性、可接受性等)对循证医学证据的等级和推荐意见强度进行评估，见表J.(根据GRADE分级)，形成了10条推荐意见，供医务人员综合评价后进行决策，但并非强制性标准，也不可能包括或解决胸腺法新应用中的所有问题。因此，临床医师在面对具体患者时，应在充分了解有关最佳临床研究证据、仔细评估患者病情及其意愿的基础上，根据专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。今后专家组也将根据国内外研究进展，对本共识进行更新和完善。证据级别定义高质量（八）对估计的效应值非常确信，估计值接近真实值,进一步研究基本不改变该估计效应值的可信度中等质量（B）对估计的效应值幽信程度中等，估计值

6、有可能接近其实值，但仍存在二者不相同的可能性，进步研究仃可能改变该估计效应值的可信度低质量（C）对估计的效应值询信程度有限，估计值与真实值可能不同。进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度表1推荐意见的证据等级推荐强度定义强烈推荐（1级）明确显示干预措施利大于弊或弊大于利有条件推荐（2级）利弊不确定或无论据级别的高低均显示利弊相当表2推荐意见的推荐强度1胸腺法新在感染性疾病中的应用胸腺法新在病毒、细菌、真菌感染等领域中的应用已有较多研冗积累了一些经验，现总结如下。1.1 胸腺法新在乙型肝炎相关性肝硬化患者中的应用WU等开展了一项多中心、前脂性、随机对照研究，入组了69O例代偿期乙型肝炎相关性

7、肝硬化患者,采用恩替卡韦治疗26周后，分为恩替K韦联合胸腺法新序贯治疗组(疗程52周，随访156周)和恩替卡韦单药治疗组(长期恩普卡韦治疗)，结果提示两组治疗方案在病毒学、血清学及生化学应答方面差异均无统计学意义(P0.05)O随后，Peng等3开展的一项纳入了7个随机对照研究，共计1144例患者的Meta分析提示：胸腺法新联合恩替卜韦在治疗乙型肝炎相关性肝硬化24周时较单用恩替卡韦方案可获得更高的HBVDNA阴转率(RR=L91,95%C11.562.35,P0.00001)和HBeAg阴转率(RR=2.05,95%CI1.622.60,P0.OOOOD,但是治疗48周后上述指标在两组患者中

8、差异无统计学意义；接受胸腺法新联合恩替甘韦治疗患者的肝纤维化指标出现显著改善，但仍需要其他大样本研究来确认。彭浩皿研究提示胸腺法新(疗程1个月)联合抗生素治疗肝硬化合并自发性腹膜炎患者，可提高治疗有效率(69.4$比52.8%,P0.05),降低病死率(8.3%比19.4%,P0.05)0推荐意见1:恩普卡韦联合胸腺法新治疔可改善乙型肝炎相关肝硬化患者纤维化指标，胸腺法新用于肝硬化合并自发性腹膜炎患者,有助于降低病死率(A2)1.2 胸腺法新在乙型肝炎相关肝衰竭治疗中的应用曾晖等3回顾性研究中纳入48例肝衰竭患者(其中乙型肝炎相关45例)，比较了单纯内科综合治疗和胸腺法新联合内科综合治疗针对肝

9、衰竭的疗效，结果显示：胸腺法新组3个月及1年的存活率均较内科综合治疗组升高(70.8%比33.3%,P0.01；62.5%比20.8P01),胆红素和凝血随原活动度等指标均得到显著改善(P000Do刘拉羊等M回顾性分析了110例肝衰竭(其中105例为乙型肝炎相关)合并感染的患者，结果发现胸腺法新治疗可降低院内感染和严重感染的发生率(31.1%比46.2%,P0.01;6.67%比18.5%,P0.01),提高合并感染患者的生存率(66.7机匕43.5%,P0.01)。李永芳等IU)回顾性分析了210例乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭(hepatitisBvirus-relatedacute-on-c

10、hronicliverfailure,HBV-ACLF)患者，结果发现胸腺法新治疗可以降低全部患者以及合并感染患者28d病死率(17.7%比32.6%,P0.05：23.8%比43.4%,P的病毒学应答率更高（14机匕,但差异无统计学意义（P=0.084）Chan等M开展的一项Meta分析对这一有争议的结果进行了探讨，纳入5个临床研究，共353例患者，结果提示胸腺法新治疗可有效抑制HBV复制，但效果延迟到治疗结束后12个月才显现（治疗结束时，治疗结束6个月，治疗结束12个月OR值:0.56比L67比2.67,P=O.002）Andreone等M、You等侬J及ZhUang等区开展的三项随机对照

11、头对头研究探讨了胸腺法新对比IFN治疗CHB患者的有效性及安全性,结果提示:与普通IFNa相比,胸腺法新（疗程26周）的耐受性更好，并且治疗后6个月完全应答率较高(即同时满足HBVDNA转阴和ALT复常)，三项研究分别为41.2%、48.3%和55.6%,然而胸腺法新治疗CHB的临床治愈率仍较低。1. 3.2胸腺法新联合其他药物治疔1.3 .2.1胸腺法新联合IFNSarUC等研究发现前26周胸腺法新联合IFNa-2b,后26周序贯IFNa-2b的治疗方案安全性好，相较单用IEN-2b方案和IFN-2b联合拉米夫定治疗52周的方案，在治疗第12个月(70.3%比20%26.6%,P=O.003

12、6)和18个月(71.4%比10%比20%,P=O.0003)均有较高的完全应答率(HBVDNA转阴和ALT复常).而Lim等开展的另一项随机刻照研究发现，与IFNa单药治疗相比，胸腺法新联合IFNa治疗HBeAg阳性CHB患者24周仅获得相对高的HBeAg转阴率,但差异无统计学意义(45.8%比28%,P=O.067),在HBeAg血清学转换、HBVDNA阴转、ALT复常、组织学改善等方面，联合治疗未见显著优势。毛海鹰和石统东M开展的一项纳入7项随机时照试验，合计535例患者的Meta分析结果提示，IFN联合胸腺法新治疗HBeAg阳性CHB患者(疗程6个月或12个月)优于单用IFN方案，可获

13、得更高的HBVDNA转阴率(54.9%比36.3%,P0.Ol)、ALT复常率(74.5%比60.9%,KO.01),以及HBeAg阴转率(56.9%比36.7P0.01)和血清学转换率(40.1%比29.0P0.05)。1.4 .2.2胸腺法新联合核昔(酸)类似物Lee等开展的一项随机对照研究提示，与单用拉米夫定相比，胸腺法新联合拉米夫定治疗并没有显著的病毒学与生化学获益。而随后Zhang等发表的一篇Meta分析却显示相反的结论，认为胸腺法新(疗程半年或1年)联合拉米夫定治疗相较于单用拉米夫定治疗可获得更高的病毒学应答率(84.7%比74.9%,P=O.002)、ALT复常率(80.2%比6

14、8.8%,P=0.01),以及HBeAg血清学转换率(45.1%比15.2%,P0.OOOOD0另外，左清平等一开展的一项Meta分析也提示，恩替卡韦联合胸腺法新(疗程24周以上，随访半年至1年)相较于恩替卡韦单药治疗可明显提高CHB患者HBCAg阴转率(OR=4.04,95%CI2.925.58,P0.05)、HBeAg转换率(OR=3.86,95%CI2.815.30,P0.05)和ALT复常率(OR=4.74,95%CI3.17.17,P0.05),降低了肝纤维化指标，但HBVDNA阴转率无显著差异。推荐意见3：胸朦法新治疗CHB患者安全性、耐受性好，具有一定的协同抗HBV作用，建设进一

15、步探索胸腺法新联合核昔(酸)类似物或IFN治疗的临床疗效(B2).1.4 胸腺法新在新型冠状病毒感染(COrOnaVirUSdisease2019,C0VID-19)中的应用C0VID-19严重威胁全球人类健康安全。大多数C0V1D-19患者，尤其是老年和重症患者，会出现严重的淋巴细胞减少症但J,而淋巴细胞在对抗病毒感染方面发挥着重要作用，因此增加C0V1D-19患者T淋巴细胞数量并增强其抗病毒功能对预后具有积极作用I)HUang等“回顾性分析了上海市1388例非重症COVlDT9患者,相较于对照组，接受胸腺法新治疗组的核酸转阴时间(13d比16d,P=O.025)和住院时间(14d比18d,

16、P60岁相关(RR=O.68,95%C10.58.78.P0.00001).推荐意见4：胸腺法新早期使用可降低C0VID-19重症发生率，缩短患者住院时间，促进病情康复，且安全性良好：对于老年人、免疫功能低下等C0VID-19患者，能降低C0VID-19重症患者的病死率,缩短住院时间(Bl).1.5 胸腺法新在肺部细菌、真菌感染中的应用肺部感染患者(尤其是老年患者)由于自身免疫功能低卜.，且容易合并其他基础疾病，对抗菌药物敏感性下降，机会致病菌感染增多,易出现二重感染，从而导致病死率高。越来越多的研究发现，胸腺法新作为一种免疫调节因子，具有增强细胞免疫的功能，在治疗感染性疾病中可取得较好疗效。

17、有研究显示，胸腺法新联合纤维支气管镜肺泡灌洗治疗重症肺炎合并呼吸衰竭97例患者，结果显示联合胸腺法新后可显著改善重症肺炎合并呼吸衰竭患者血气分析指标及肺功能，有效抑制炎症反应，提高机体免疫功能，且安全性良好侬二黄靓M研究显示肺部感染患者胸腺法新联合抗菌药物组CD3T.CD4,T、CD4T/CD8T淋巴细胞，以及痊愈率明显高于抗菌药物单用组(P0.05),表明胸腺法新可调节肺部感染患者T淋巴细胞亚群、增强机体免疫功能。推荐意见5：胸腺法新可调节肺部感染者T淋巴细胞亚群，增强机体免疫功能，且安全性良好(B2)L6胸腺法新在肺结核中的应用Wu等研究J胸腺法新联合抗结核药物治疗对肺结核合并糖尿病患者的

18、临床疗效及免疫功能指标的影响，将收治的120例肺结核合并糖尿病患者随机分为胸腺法新组和对照组，每组60例，结果显示治疗6个月后,胸腺法新组的CD3T淋巴细胞、CD4T淋巴细胞和NK细胞较对照组明显增加，CD81淋巴细胞、ThI7、Treg细胞明显低于对照组，差异有统计学意义(P0.05)0胸腺法新组痰液中ILT和肿瘤坏死因fa(tumornecrosisfactor,TNE-)的水平低于对照组，而IL-2和IFNY的水平高于对照组，差异有统计学意义(P0.05).在治疗12个月后，胸腺法新组痰培养阴转率、胸部病变吸收率及空腔闭合率均较对照组升高，差异行统计学意义(P0.05)o该研究表明胸腺法

19、新联合抗结核治疗对肺结核合并糖尿病患者疗效明显，可调节患者的免疫功能，降低炎症细胞因子水平，且安全性良好。推荐意见6：胸腺法新联合抗结核治疗对肺结核合并糖尿病患者疗效明显，可调节患者的免疫功能，降低炎症细胞因子水平，且安全性良好(B2).1.7 胸腺法新在脓毒症中的应用目前已经开展多项关于胸腺法新治疗脓毒症的临床试验。早在2007年，林洪远和姚咏明牵头的脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组首次在中国完成胸腺法新联合乌司他丁治疗342例脓毒症的多中心随机对照研究侬J,治疗组接受乌司他(20万U/次，3次d)和胸腺法新(1.6mg,2次d).治疗组较对照组28d病死率(P=O.0088)和90d病死率

20、P=O.0054)显著降低，同时治疗组患者的单核细胞人类白细胞抗原-DR(monocytehumanleukocyteantigen-DR,mIILA-DR)的表达显著升高。2013年,WU等完成了一项纳入361例脓毒症患者的多中心随机时照研究(ETASS研究),其中胸腺法新组(n=181)接受胸腺法新(1.6mg)治疗：前5d1次/12h,后2d1次/d,结果发现胸腺法新组和安慰剂而照组(n=180)的28d全因死亡率分别为26.0%和35.0%(非分层全因分析，P=O.062；对数秩检验，P=0049)；同时还发现胸腺法新治疗可以显著提高mHLA-DR表达，且无严重不良反应发生，提示在脓

21、毒症的常规治疗策略基础上联合应用胸腺法新，可以有效改善脓毒症患者的临床结局。Feng等受的VCIa分析发现,胸腺法新单独治疗脓毒症可降低其28d病死率，而联合乌司他丁可降低其28d和90Cl病死率。一篇纳入8项随机对照研究，共计1112例脓毒症患者的MeIa分析提示侬。胸腺法新联合乌司他丁治疗其28、60和90d的病死率可降低36%、35%和3遥,且患者机械通气时间缩短，APACHEII评分、血液IL-6和TNF-Q水平显著降低。另一篇纳入19项随机对照临床研究的Meta分析M也提示胸腺法新可以降低脓毒症患者的病死率(RR=0.59,P=O.0001),但该Meta分析纳入研窕的样本量过少，且

22、部分研究并未涉及患者预后；其中8项随机时照研究纳入了721例脓毒症患者，发现胸腺法新可明显升高mHLA-DR表达(P=0.01),且血液CD3T淋巴细胞(P=0.0008)CD4T淋巴细胞(P0.OOOD和IL-IO水平(P0.OOOOD明显升高，而TNFa水平明显下降(P=O.002),不良反应发生率1乐无严重不良反应发生。推荐意见7：胸腺法新可用于脓毒症患者治疗，改善患者免疫状态(B2),1.8 胸腺法新在重症急性腆腺炎(severeacutepancreatitis,SAP)中的应用SAP早期在多种诱因下，出现腺泡细胞损伤,产生多种炎症介质，刺激体内单核巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等炎

23、性细胞激活，释放大量炎症介质，形成从局部到全身的炎症介质级联瀑布反应，导致全身炎症反应综合征(SyStemiCinflammatoryresponsesyndrome,SIRS),最终引起多器官功能障碍综合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)-o针对SAP,Wang等3研究发现，采用胸腺法新(3.2mg,2次/d皮卜注射，共7d)治疗可更快恢复血HLA-DR,降低血液和腹腔引流液培养阳性率，减少外科手术,缩短重症监护病房(intensiveCareunit,ICLD住院时间。但本研究样本量很小，结果尚待进一步的验证。此后，同一研究团队针对胸腺法新能否

24、预防感染性胰腺坏死(infectiouspancreaticnecrosis,IPN),开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验(NCTo2473406)C叫共纳入508例SAP患者，其中254例接受胸腺法新治疗(L6mg,1次/12h,治疗7d+1.6mg,1次/d,治疗7d),254例接受安慰剂治疗。胸腺法新组15.7%(40/254)患者出现IPN,而安慰剂组18.1%(46/254)患者出现IPN(P=O.48),提示胸腺法新治疗SAP患者并未降低IPN的发生率:其他主要并发症,包括新发器官衰竭(10.6%比15%).出血(6.3%比3.5%)和胃肠瘗(2.0%比2.4%)

25、差异均无统计学意义。基于上述研究的事后分析.如发现，应用胸腺法新对于伴有高血糖或血淋巴细胞计数在(0.82.0)XlO7L的SAP患者可显著减少其IPN的发生(18.8%比29.7%,P=O.03：13.4%比27.9%,P=O.010),但对其他患者无效，也不能改变ICU住院时间、住院时间及90d病死率等其他相关的多项预后指标。这些事后分析属于观察性研究性质,尚无法据此作M胸腺法新与临床侦后指标间的因果关系推断。推荐意见&不常规推荐应用胸腺法新治疗SAP,但对于伴有高血糖或外周血淋巴细胞绝对计数在(0.82.0)107L的SAP患者,可以考虑应用胸腺法新以降低IPN的风险(C2)1.9 胸腺

26、法新在肿痛患者感染防治中的应用肿瘤患者存在明显的免疫功能紊乱，主要表现为细胞免疫功能下降，而高龄患者的免疫功能常低于正常水平，因此高龄肿瘤患者免疫功能较其他年龄段的肿楠患者更为低下。杨云梅等,在对收治的30例老年恶性肿瘤患者使用胸腺法新治疗后发现，CD4T淋巴细胞、CD4T/CD8T淋巴细胞和NK细胞计数均有显著升高(P005),患者生活质量分值亦显著提高(P0.0升。李博研究了胸腺法新与抗菌药物联合使用对恶性肿瘤并发肺部感染患者外周血炎症因及免疫功能指标的影响，对照组给予抗菌药物治疗，并辅以营养支持治疗，观察组在对照组基础上加用胸腺法新，结果显示观察组患者治疗后血中WBC、CRP、IL-6和

27、TNF-等炎症因子水平，以及CD4TCD8T、CD41/CD8以淋巴细胞和NK等免疫功能指标均优于治疗前和同期对照组(P0.05).邓仲鸣等以100例在普外科接受治疗的恶性肿瘤术后并发感染患者为研究对象，观察组在常规治疗基础上应用胸腺法新，时照组则常规治疗加安慰剂，结果表明观察组患者的存活率明显高于对照组，住院时间明显短于对照组。治疗后，观察组CD4T淋巴细胞、CD8T淋巴细胞、NK细胞水平明显高于对照组(t=9.818x5.489和3.585,P值均0.01),细胞因子TNF-和IL-6明显低于对照组(t=7.347和2.690,P=O.000和0.00O)O杨林等3以194例肝癌门静脉癌栓

28、患者为研究对象，试验组和对照组各97例，两组均接受肝动脉化疗栓塞(tianscatherarterialchemoembolizalion,TACE)治疗，试验组联合应用胸腺法新治疗。结果显示治疗结束后试验组感染率低于对照组(6.19%比16.49%,P0.05),试验组患者的CD3T淋巴细胞、CD4T淋巴细胞和NK细胞比例上升，而CD8T淋巴细胞比例下降(P0.05)推荐意见9：胸腺法新应用于肿病患者，可提高患者的细胞免疫功能，降低医院感染发生率，改善患者生活质量，提高存活率，安全性良好(B2).1.10 胸腺法新在提高老年人或免疫功能低下患者疫苗应答率的研究尽管流感疫苗接种率大幅度提高，但

29、老年人流感的发病和病死率仍较高，原因之一是老年人因胸腺萎缩、胸腺分泌的相关激素减少、免疫系统功能减退，疫苗接种失败率较高，据报道可高达50%即。增强免疫低卜人群疫苗效力的策略之一是联合胸腺激素进行暂时的免疫重建。一项前胞性、双盲、安慰剂对照的临床研究闻分析了胸腺激素中的胸腺肽1(胸腺法新)与流感疫苗一起使用时，对老年人血清特异性流感抗体水平的影响。90名年龄在6590岁(平均77.3岁)的老年人被随机分配到流感疫苗联合安慰剂组和流感疫苗联合胸腺法新组，在接种疫苗后立即联合胸腺法新或安慰剂注射，每周2次，共注射4周。疫苗接种后36周用ELISA法测定的抗体水平升高4倍或以上定义为应答。疫苗接种后

30、6周联合胸腺法新组的抗体反应率显著高于安慰剂组(P=0023),该数据的差异主要源于高龄老人(277岁)亚组(P=O.019)。高龄组接种疫苗后抗体水平低于较年轻组，向高龄组联合使用胸腺法新后抗体水平与较年轻组相当，提示胸腺法新能够提高高龄老人组的流感抗体水平。随后，进行了一项更大规模的临床研究)，以确定是否需要4周的胸腺法新疗程才能达到增强疫苗反应的作用。该研究中，330名老年志愿者被随机分为3个治疗组，所有受试者均接种流感疫苗，组1随后每周接受2次胸腺法新注射，持续4周，共8次；组2接受相同剂量的胸腺法新,持续2周共4次,随后2周接受4次安慰剂注射：组3在4周内接受8次安慰剂注射。组1抗体

31、水平显著高于其他两组(P=O.015)除了改善抗体反应外,胸腺法新注射8次也显著降低了流感发病率，组3流感发病率为19%,而组1为6%(P=0.002)慢性肾衰竭患者也存在免疫功能低下状态。一项安慰剂对照双盲研究评估了因慢性肾衰竭而接受血液透析的受试者，胸腺法新对乙型肝炎疫苗应答不佳患者再次接种乙型肝炎疫苗应答的影响。这项研究团纳入了至少3个月前注射乙型肝炎疫苗无应答的23名受试者，随机分为胸腺法新组(n=ll)和安慰剂组(n=12),分别在0、1、2月再次接种乙型肝炎疫苗后给予胸腺法新或安慰剂，共5次治疗将注射疫苗后连续3个月抗-HBS水平10mIU/mL定义为应答。胸腺法新组应答率为64%

32、7/11),而安慰剂的应答率为17%(2/12),两组应答率差异有统计学意义(P0.002)。另一项马里兰大学的研究信也评估了胸腺法新对因慢性肾衰竭而接受血液透析人群接受流感疫苗的影响。该研究中97例受试者被随机分为两组，均接种单价流感疫苗，之后接受胸腺法新或安慰剂注射，每周2次，持续4周。将接种疫苗4周后抗流感特异性抗体水平升高4倍或以上定义为应答。胸腺法新组应答率7*(34/48),而安慰剂组应答率为43%(21/49)(P0.002),疫苗接种8周后，胸腺法新组应答率仍有65%,而安慰剂组应答率只有2饯(P0.001).推荐意见10：胸腺法新可增强高龄老年人及免疫功能低下患者的细胞免疫

33、功能，提高疫苗接种应答率(Bl)。1.11 胸朦法新在其他病毒感染性疾病中的应用胸腺法新在人类免疫缺陷病毒(humanimmUnodCfiCienCyVirUs,HIV)感染者中的应用研究较少，尚需更多的证据支持。国外有研究显示，抗逆转录病毒治疗(antiretroviraltherapy,RT)时辅助使用胸腺法新(皮下注射治疗，3.2mg次，2次/周，连续治疗12周)较对照组外周血胸腺新近输出功能指标SjTREC有所增加，但CD4T细胞计数无明显增加M国内近期一项研究M也证实HIV免疫布建不全患者高效抗反转录病毒治疗(highlyactiveanti-retroviraltherapy,HA

34、RT)(5.62.8)年,CD4T淋巴细胞计数100350个uL接受24周胸腺法新治疗(皮下注射，l.6mg次，1次d,2周，序贯2次/周，22周）安全性良好，SjTREC显著提升（P=0.015）,但CD4T细胞计数无明显升高（239.2比250.2个/ML,P=0.647）研究同时发现受试者CD4T/CD8T淋巴细胞比值有小幅度提升，CD4T淋巴细胞尤其是幼稚细胞的比例显著升高，T淋巴细胞免疫衰竭指标程序性死亡蛋白I（PrOgrammedceldeathprotein1.PD-D和T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域分子3（TcellinununogIobulinandInUCin-domain

35、Conlaining-3,TIM-3）比例显著下降。国内较早的两篇文献报道显示，HIV感染者在HAART时辅助使用胸腺法新（皮下注射，1.6mg次，2次/周，连续治疗6个月）有助于提高CD4T淋巴细胞计数（研究组治疗前122.14个L比治疗6个月后240.32个L,P=O.000；对照组治疗前120.56个L比治疗6个月后205.16个/ML,P=O.000：治疗6个月后，研究组CD4T淋巴细胞数量的增加显著高于对照组，P=O.004）3即。疱疹病毒感染通常是无症状或轻微和自限性的过程，但免疫功能受损的个体即使接受治疗仍有可能造成严重感染，或表现为病毒长期或终生残留在宿主体内。慢性病毒感染可

36、导致T淋巴细胞耗竭、抑制性免疫蛋白-PDT表达的增加，从而增加病毒长期感染的风险。Hymos等国曾应用流式细胞分析50例疱疹病毒1再激活的女性患者和20名健康对照者的外周血单个核细胞（PeriPheralbloodmononuclearcell,PBMOo病例组在基线时相较于健康对照组而言，CD19B细胞比例更低，而炎症激活的相关细胞比如CD4CD25highE0XB3Treg、NK细胞、CD3CD25T淋巴细胞比例更高；表达抑制性PDT和PD-Ll的相关细胞比例更高。病例组给予胸腺法新皮下注射治疗两个月，在治疗期间病例组未见患者出现单纯疱疹再发，且治疗后PBMC中表达抑制性PD-I和PDT/

37、的相关细胞比例均显著下降。上述研究提示胸腺通过刺激PBMCs特别是Thl依赖性应答来增加免疫应答，证实了胸腺法新的抗单纯疱疹病毒作用。但胸腺法新在其他疱疹病毒感染治疗中尚缺乏大样本临床研究。2存在的问题胸腺法新是一种具有潜力的免疫调节疗法，主要用于治疗某些类型的癌症和感染性疾病。尽管已经进行了大量的研究，但仍有许多问题需要进一步探讨：（1）临床试验：需要更多的临床试验来评估胸腺法新的安全性和有效性。这些试验应该在不同的癌症和感染性疾病类型、疾病阶段和患者人群中进行，以便更好地了解该疗法的适用范围和潜在不良反应。（2）剂量和治疗方案：目前的研究已经确定了胸腺法新的剂量范围，但仍需要进一步的研究来

38、确定最佳的剂量、治疗时机和治疗方案，以便在提高疗效的同时降低不良反应发生的风险。（3）生物标志物：研究胸腺法新治疗相关的生物标志物将有助于识别对治疗有反应的患者，从而利于个体化治疗。（4）联合疗法：胸腺法新可与其他免疫疗法和化疗药物联合使用，以提高疗效并减少不良反应。研究这些联合疗法的潜在益处和风险将有助于制订更有效的治疗策略，（5）机制研究：了解胸腺法新如何发挥作用以及作用的分子机制符有助于治疗，并发现新的靶点。此外，这些研究还能为开发新的免疫疗法提供信息。（6）长期随访：目前关于胸腺法新的长期效果和不良反应的数据有限，需要更多的研究来评估患者在治疗后的长期生存情况以及潜在的长期不良反应。（7）可及性：胸腺法新的生产成本相对较高，这可能会影响丈在资源有限地区的可及性。研究如何降低生产成本并提高该疗法在全球范围内的可及性将有助于使其更广泛地应用于临床实践。（8）真实世界研究：利用真实世界资料评价胸腺法新的安全性、疗效和成本效益比，为临床决策提供证据。