益生菌共识黄瑛.ppt

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1、益生菌应用建议-2015耶鲁/哈佛研讨会共识意见复旦大学附属儿科医院复旦大学附属儿科医院 消化科消化科黄黄 瑛瑛2016.9 泉州泉州第四届耶鲁/哈佛益生菌共识工作组会议（20062006，20082008，20112011，20152015年）年）J ClinGastroenterol.2015;4914篇全文文献，篇全文文献，S2-S73 页页概 述肠道微生物肠道微生物与免疫与免疫（过敏、（过敏、NECNEC）肠道微生物肠道微生物与代谢与代谢（肥胖、（肥胖、DMDM）腹泻病炎症性肠病肠易激综合征粪菌移植肠道微生态与肝病肠道微生态与肝病Paul Ehrlich 和和 Elie Metchni

2、koff（俄罗斯生物学家）（俄罗斯生物学家）两位诺贝尔奖获得者两位诺贝尔奖获得者(1908年年)中性粒细胞的吞噬作用中性粒细胞的吞噬作用某些产乳酸的细菌可增加人的寿命某些产乳酸的细菌可增加人的寿命伊力亚伊力亚梅契尼科夫梅契尼科夫 保罗保罗埃尔利希埃尔利希1906年年 肠道菌有益论肠道菌有益论（Dr Metchnikoff）1965年年 probiotics（Prof.Lilly和和Stillwell,Science）有益于有益于 生命的生命的 制剂制剂2001年年 摄入一定数量摄入一定数量 对宿主健康产生有益作用对宿主健康产生有益作用 活的活的 微生物制剂微生物制剂益生菌的概念（WHO/FAO

3、 联合国粮食与农业组织联合国粮食与农业组织）理念更新菌株特异性菌株特异性VSVS菌群协同菌群协同Sanders ME.J Clin Gastroenterol.2015.subsp.genusgenus不同的菌株在特定的微环境中，通过类似的机理，共同发挥作用不同的菌株在特定的微环境中，通过类似的机理，共同发挥作用not all probiotic effects are necessarily strain specific安全性问题根霉菌根霉菌Rhizopus oryzaeSanders ME.J Clin Gastroenterol.2015夺命的肠道毛霉菌病夺命的肠道毛霉菌病早产儿服用含

4、机会致病菌的早产儿服用含机会致病菌的益生菌制剂益生菌制剂安全性问题Sanders ME.J Clin Gastroenterol.2015对于质量合格的益生菌制剂，也要考虑摄入方式对于质量合格的益生菌制剂，也要考虑摄入方式及使用人群及使用人群疾病易感性人群疾病易感性人群比如艾滋病儿童比如艾滋病儿童接受放疗的宫颈癌患者和接受放疗的宫颈癌患者和极低出生体重儿极低出生体重儿肠道微生物与免疫Houghteling PD,Walker WA.J Clin Gastroenterol.2015.肠道微生物信号肠道微生物信号刺激肠道免疫发育刺激肠道免疫发育出生、疾病过程中的出生、疾病过程中的微生物免疫调节微

5、生物免疫调节NEC、过敏、哮喘、过敏、哮喘疾病疾病证据级别证据级别菌种和菌株菌种和菌株免疫反应免疫反应ALGG；嗜酸性乳杆菌；嗜酸性乳杆菌LAFT1；植物乳；植物乳杆菌；乳双歧杆菌；约氏乳杆菌杆菌；乳双歧杆菌；约氏乳杆菌过敏过敏牛奶蛋白过敏性湿疹牛奶蛋白过敏性湿疹治疗治疗ALGG；B.lactis乳双歧杆菌乳双歧杆菌预防预防ALGG；B.lactis乳双歧杆菌乳双歧杆菌过敏或哮喘家族史，孕后期及宝宝生后过敏或哮喘家族史，孕后期及宝宝生后6个月服用益生菌个月服用益生菌但结论并不一致；具体的菌株、剂量及疗程但结论并不一致；具体的菌株、剂量及疗程？无高危家族史的，不常规推荐无高危家族史的，不常规推荐

6、表表1 免疫性疾病使用益生菌建议（免疫性疾病使用益生菌建议（2015）*LGG：鼠李糖乳杆菌：鼠李糖乳杆菌Houghteling PD,Walker WA.J Clin Gastroenterol.2015.肠道微生物与代谢：肥胖、糖尿病肥胖、糖尿病Bakker GJ,et al.J Clin Gastroenterol.2015.体重增减可能与肠道菌群的改变有关体重增减可能与肠道菌群的改变有关肝炎症肝炎症 And/or纤维化纤维化改变能量产出改变能量产出改变肠道通透性改变肠道通透性调节胆碱代谢调节胆碱代谢产生内源性乙醇产生内源性乙醇调节胆汁酸代谢调节胆汁酸代谢调节脂类代谢调节脂类代谢肠道微生

7、物与肝病肠肠道道微微生生物物Brenner DA,et al.J Clin Gastroenterol.2015.肠-肝轴新增肝病内容疾病疾病证据级别证据级别菌种和菌株菌种和菌株肝性脑病肝性脑病AVSL#3非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝CVSL#3植物乳酸杆菌、德氏乳杆菌、保加利亚乳杆植物乳酸杆菌、德氏乳杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸性乳杆菌、菌、嗜酸性乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、双歧鼠李糖乳杆菌、双歧杆菌、嗜热链球菌、杆菌、嗜热链球菌、长双歧杆菌的混合制长双歧杆菌的混合制剂剂儿童非酒精性儿童非酒精性脂肪肝脂肪肝 CVSL#3LGG酒精性肝病酒精性肝病C VSL#3LGG嗜酸性乳杆菌、保加利亚乳杆菌、双歧

8、杆菌、嗜酸性乳杆菌、保加利亚乳杆菌、双歧杆菌、长双歧杆菌与低聚糖组成的合生元长双歧杆菌与低聚糖组成的合生元 Floch MH,et al.J Clin Gastroenterol.2015.虽然使用的证据级别多为虽然使用的证据级别多为C，但无疑可以作为推荐方案之一，但无疑可以作为推荐方案之一表表4 肝病患者益生菌使用建议肝病患者益生菌使用建议腹泻病表表8 腹泻病使用益生菌建议腹泻病使用益生菌建议 疾病疾病证据级别证据级别 菌种和菌株菌种和菌株儿童感染性腹泻儿童感染性腹泻治疗治疗 A 罗伊氏乳杆罗伊氏乳杆SD2112感染性腹泻感染性腹泻预防预防 B抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻预防预防 A 干

9、酪乳杆菌干酪乳杆菌DN114 G01、保加利亚乳杆菌与嗜热链球菌混合制剂保加利亚乳杆菌与嗜热链球菌混合制剂复发性艰难梭菌复发性艰难梭菌相关性腹泻相关性腹泻预防预防 B/C 粪菌移植粪菌移植艰难梭菌感染艰难梭菌感染相关性腹泻相关性腹泻预防预防 B/C Floch MH,et al.J Clin Gastroenterol.2015.LGG；布拉氏酵母菌；布拉氏酵母菌；LGG；布拉氏酵母菌；布拉氏酵母菌LGG；布拉氏酵母菌；布拉氏酵母菌；LGG；布拉氏酵母菌；布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌；结论较前基本没有改变结论较前基本没有改变急性感染性腹泻Guarino A,et al.J Clin G

10、astroenterol.2015.医 院社 区预 防统计学意义统计学意义 vs 临床意义临床意义美国儿科学会：特殊情况推荐美国儿科学会：特殊情况推荐欧洲和北美儿科学会欧洲和北美儿科学会:缺乏证据缺乏证据（含益生菌的配方奶）（含益生菌的配方奶）欧洲儿童胃肠和营养学会欧洲儿童胃肠和营养学会:证据缺乏说服力证据缺乏说服力洗手、隔离洗手、隔离（一线预防方案）（一线预防方案）轮状病毒疫苗：轮状病毒疫苗：高成本限制推广高成本限制推广LGG：有效（有效（2RCT，n=823，危险比，危险比 0.37）双歧杆菌：能预防双歧杆菌：能预防罗氏乳酸杆菌罗氏乳酸杆菌 DSM 17938：NS急性感染性腹泻表表9 急

11、性感染性腹泻急性感染性腹泻指南中益生菌的使用指南中益生菌的使用国家国家指南指南结论结论证据证据 菌种和菌株菌种和菌株 剂量和疗程剂量和疗程欧洲欧洲ESPGHAN强推荐强推荐+LGG1010CFU/d（5-7天）天）酵母菌酵母菌250-750 mg/d（5-7天）天）弱推荐弱推荐+罗伊氏乳杆菌罗伊氏乳杆菌乳酸杆菌乳酸杆菌LB秘鲁秘鲁Salazar-Lindo等等强推荐强推荐+LGG酵母菌酵母菌罗伊氏乳杆菌罗伊氏乳杆菌Guarino A,et al.J Clin Gastroenterol.2015.益生菌益生菌是除是除补液补液外，对急性胃肠炎性腹泻有确切效果的疗法外，对急性胃肠炎性腹泻有确切效果

12、的疗法腹泻是儿童益生菌的主要适应证，且有大量理论基础腹泻是儿童益生菌的主要适应证，且有大量理论基础ATCC 55730DSM 17938热灭活制剂热灭活制剂抗生素相关性腹泻（AAD）Guarino A,et al.J Clin Gastroenterol.2015.抗生素相关性腹泻 Antibiotic-associated Diarrhea,AAD 肠道微生物群平衡被打破，细菌丰度减少，肠道微生物群平衡被打破，细菌丰度减少，致病菌增多的直接结果致病菌增多的直接结果难辨梭状芽孢杆菌/艰难梭菌 Clostridium difficile 引起成人和儿童引起成人和儿童AAD的病原菌；也可以引起分泌

13、性腹泻、的病原菌；也可以引起分泌性腹泻、伪膜性肠炎、中毒性巨结肠或高危人群肠穿孔伪膜性肠炎、中毒性巨结肠或高危人群肠穿孔（IBD、移植、移植或肿瘤患者）或肿瘤患者）抗生素种类、患儿的年龄及状态抗生素种类、患儿的年龄及状态 AAD治疗中益生菌治疗中益生菌？酵母菌或酵母菌或LGG艰难梭菌感染艰难梭菌感染成人成人（证据较多，但有争议）（证据较多，但有争议）儿童儿童（病例报道）（病例报道）粪菌移植粪菌移植抗生素相关性腹泻（AAD）Guarino A,et al.J Clin Gastroenterol.2015.美国儿科学会美国儿科学会CDI治疗治疗指南中，指南中，没有没有提到益生菌治疗提到益生菌治疗

14、AAD现有证据现有证据不支持不支持益生菌（主要是酵母菌）在益生菌（主要是酵母菌）在CDI中常规使用中常规使用 炎症性肠病 表表11 炎症性肠病使用炎症性肠病使用益生菌建议益生菌建议疾病疾病证据级别证据级别菌种和菌株菌种和菌株贮袋炎贮袋炎 预防和维持缓解预防和维持缓解 诱导缓解诱导缓解溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎ACVSL#3VSL#3 诱导缓解诱导缓解B尼氏大肠埃希菌；尼氏大肠埃希菌；VSL#3 维持缓解维持缓解A尼氏大肠埃希菌；尼氏大肠埃希菌；VSL#3克罗恩病克罗恩病C尼氏大肠埃希菌；布拉氏酵母菌；尼氏大肠埃希菌；布拉氏酵母菌；LGG Floch MH,et al.J Clin Gastroe

15、nterol.2015.炎症性肠病尽管益生菌辅助治疗有一定的前景，但仍需好的尽管益生菌辅助治疗有一定的前景，但仍需好的RCT去支撑，去支撑，使之成为主流应用使之成为主流应用未来方向：未来方向：1.administration or improving the function of more abundant beneficial microbes as new probiotics（新的益生菌产品，功能提升）（新的益生菌产品，功能提升）2.selecting targets based on the individuals specific endogenous gut microbiota

16、 composition,if these correlate with clinical response （靶向治疗）（靶向治疗）肠易激综合征病因Ringel Y,et al.J Clin Gastroenterol.2015.IBS肠道菌群失调肠道菌群失调食物异常反应食物异常反应轻度轻度粘膜炎症粘膜炎症遗传因素遗传因素异常的肠道免疫异常的肠道免疫无菌大鼠无菌大鼠嗜酸性乳杆菌或双歧杆菌嗜酸性乳杆菌或双歧杆菌大肠杆菌及微球菌大肠杆菌及微球菌肠道运输显著延迟肠道运输显著延迟消化间期移行性运动复合波异常消化间期移行性运动复合波异常胃肠动力增加胃肠动力增加胃肠动力延迟胃肠动力延迟肠易激综合征Rin

17、gel Y,et al.J Clin Gastroenterol.2015.胃肠动力胃肠动力胃肠动力胃肠动力不同正常肠道微生物群对肠道动不同正常肠道微生物群对肠道动力力有不同的影响有不同的影响无菌大鼠无菌大鼠IBS粪便粪便肠道运输功能肠道运输功能肠内脏感觉出现肠内脏感觉出现类类IBS改变改变（尤内脏（尤内脏感觉，如感觉，如疼痛反应加剧疼痛反应加剧）无菌大鼠无菌大鼠健康粪便健康粪便正常正常肠易激综合征Ringel Y,et al.J Clin Gastroenterol.2015.肠内脏感觉肠内脏感觉肠内脏感觉肠内脏感觉IBS粪便上清粪便上清Caco-2 细胞细胞ZO-1表达减少表达减少肠道通透

18、性增加肠道通透性增加选择性抑制选择性抑制革兰阴性菌革兰阴性菌LPS肥大细胞类胰蛋白酶肥大细胞类胰蛋白酶Caco-2细胞细胞+IBS-D（腹泻）血浆（腹泻）血浆通透性增加通透性增加程度减轻程度减轻肠易激综合征Ringel Y,et al.J Clin Gastroenterol.2015.肠道菌群肠道菌群免疫因素免疫因素肠道屏障肠道屏障肠道屏障肠道屏障 表表16 肠易激综合征使用肠易激综合征使用益生菌建议益生菌建议疾病疾病证据级别证据级别菌种和菌株菌种和菌株肠易激综合征肠易激综合征B婴儿双歧杆菌婴儿双歧杆菌 B 35624，VSL#3C动物双歧杆菌；植物乳杆菌动物双歧杆菌；植物乳杆菌299V F

19、loch MH,et al.J Clin Gastroenterol.2015.样本量小、研究终点样本量小、研究终点不同不同、益生菌、益生菌不同：难以比较结果不同：难以比较结果长期疗效长期疗效？适宜的菌株，剂量，配伍，疗程适宜的菌株，剂量，配伍，疗程，仍是挑战，仍是挑战确定益生菌敏感的确定益生菌敏感的治疗对象治疗对象益生菌对益生菌对IBS的的机制机制研究研究疾病对疾病对死菌死菌、细菌成分或细菌产物的治疗反应、细菌成分或细菌产物的治疗反应Ringel Y,et al.J Clin Gastroenterol.2015.肠易激综合征Brandt LJ.J Clin Gastroenterol.20

20、15.FMT对对RCDI的总体治愈率为的总体治愈率为 92%和和 90%上消化道上消化道 82%下消化道下消化道 91%美国胃肠病学会：美国胃肠病学会：胃胃81%；十二指肠；十二指肠/空肠空肠 86%；盲肠；盲肠/升结肠升结肠 93%；远端结肠；远端结肠 84%指南推荐指南推荐FMT作为作为CDI复发的替代治疗复发的替代治疗粪菌移植FMT重构重构RCDI患者的患者的肠道微生态肠道微生态生态群生态群（eco-community）增强增强“定植抗性定植抗性（colonization resistance）”，预防，预防CDI复发复发RCDI:复发性复发性艰难梭菌感染艰难梭菌感染粪菌移植（FMT）现今是现今是FMT具有历史意义的时间点具有历史意义的时间点推荐推荐FMT作为复发性梭状芽孢杆菌感染性腹泻的治疗方法作为复发性梭状芽孢杆菌感染性腹泻的治疗方法