精神分裂症近10年研究进展.docx

《精神分裂症近10年研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《精神分裂症近10年研究进展.docx（16页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、精神分裂症近10年研究进展摘要精神分裂症是精神科重点防治的一种严重疾病，全球患病率约1%,起病于青少年及成年早期，呈慢性病程，给患者、家庭及社会带来沉重负担。关于精神分裂症的病因及病理机制尚未完全阐明，目前以药物对症治疗为主，未及时诊疗、疗效不佳、治疗中的不良反应以及治疗依从性差，仍然是治疗中面临的重要挑战。目前，揭示精神分裂症病理机制、探索早期客观诊断和个体化治疗预测指标及开发更有效的治疗技术依然是研究的热点。本文中回顾了近io年精神分裂症病理机制、临床诊断和治疗技术研发等方面主要的研究进展，并提出了未来的发展思考，希望能对专业人员的规范诊疗及未来研究提供思路。精神分裂症是一种重性精神疾病，

2、全球患病率约1%,通常起病于青少年或成年早期，其已成为全球疾病负担较严重的精神疾病。精神分裂症的病因尚不清楚，涉及多种因素，如遗传、环境、营养和发育等7。近年来，借助医学科学和研究技术的快速发展，对精神分裂症的认识也有了长足提高。本文主要总结了近10年精神分裂症在临床特征描述、病因病理及创新治疗等方面的主要进展。一、精神分裂症临床特征描述的变迁神经科学研究进展以及对精神分裂症患者全病程追踪随访的研究促进了对精神分裂症临床特征的认识和描述。2013年5月美国精神病学协会年会上发布了DSM-5,2018年世界卫生组织完成了ICD-Il3最终的修订并发布。2个诊断分类标准主要的变化在于对临床特征的描

3、述，取消了SChneider一级症状群（firsLranksymptoms,FRS）在诊断中的优先地位；取消了偏执型、青春型、单纯型和紧张型等亚型划分，采用了稳定性和实用性5更高的症状维度来描述患者的临床特征2,3,包括阳性症状（如幻觉、妄想、言语紊乱、精神运动性异常）、阴性症状、认知症状、情感症状（抑郁和躁狂）；将紧张症综合征移出精神分裂症的诊断分类，与抑郁障碍及神经系统和躯体疾病中的紧张性症状形成一个独立综合征分类。利用症状维度可以动态评估精神分裂症慢性病程发展过程中的不同特征变化轨迹，这些特征反映了精神分裂症患者临床表现的异质性I1，同时对应精神分裂症病理机制的研究发现，并对治疗新靶点及

4、新技术的研发有重要的启发。止匕外，精神分裂症患者的功能损害在2个诊断标准中受到不同层面的关注。DSM-5中强调了诊断的严格性和功能受损的必要性，ICD-11中则更注重诊断标准应用的普适性和早期干预的可能性。这些进展进一步强调了疾病早期成为治疗及功能康复的最佳窗口。二、精神分裂症病因及病理机制的研究进展近10年，随着研究技术的不断创新，精神分裂症在遗传学、神经生物学、免疫学等方面的机制研究取得了一定的进展，不仅深化了对其病理机制的理解,也为治疗方法和早期干预提供了新方向7（一）遗传学机制及转化应用精神分裂症的发生与遗传和环境因素的复杂相互作用密切相关,遗传因素在精神分裂症的发病机制中起至关重要的

5、作用E1,7O精神分裂症的遗传模式复杂，可能是由多个微效基因共同作用引起的多基因遗传性疾病8。近10年遗传学研究主要表现在：(1)随着多种新型研究技术和方法的应用，发现更多与精神分裂症相关的易感基因。如通过全基因组关联分析(genome-wideassociationstudies,GWAS)方法发现与精神分裂症显著相关的独立位点由2014年的108个增加至2022年的287个910,功能涉及神经发育、突触功能、神经递质活动等。(2)遗传学研究不仅关注基因变异本身，而且开始探索表观遗传学异常及基因表达的调控机制，如DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA在精神分裂症发生发展中的作用6,S。止匕外

6、有研究显示环境因素在遗传易感性方面也起重要作用，这使得基因与环境的交互效应持续成为精神分裂症机制研究的重要方向6,8。(3)通过多模式方法和数据分析对易感基因的功能活动进行解析，针对易感基因开展生物学功能研究，丰富对精神分裂症病理机制的理解。如2009年来源于欧洲精神分裂症基因研究联盟(SGENEconsortium)扩展研究(SGENE-plus)队列及国际精神分裂症联盟样本的GWAS研究发现，主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)区域包括5个与精神分裂症显著相关的常见单核甘酸多态性(singlenucleotidepolymorphi

7、sm,SNP)c11。随后，精神疾病基因组学联盟(PSyChiatriCGenOnliCSConsortium,PGO的研究显示，MHC区域与精神分裂症的关联部分源于补体C4I。补体c4蛋白位于神经元突触、树突、轴突和细胞体，在小鼠中主要介导出生后发育过程中的突触修剪，研究显示补体C4基因附近SNP及补体C4A表达水平与精神分裂症的风险呈正相关Ti,并且在精神分裂症患者脑组织中也发现C4A基因呈现高表达状态门。多项易感基因精细化定位的研究显示，将遗传标记从位点推广至具体基因，采用富集分析发现大量易感基因与大脑突触功能相关，并参与了编码多种受体及离子通道8,巾。这些遗传易感基因的发现，不仅深化了

8、对精神分裂症遗传基础和病理机制的理解，还为开发基因治疗新方法提供了潜在的靶点。(4)药物基因组学快速发展和精准治疗的应用。随着精神分裂症新的易感基因被发现以及大样本抗精神病药药理遗传学队列的建立，与抗精神病药疗效及不良反应相关联的一些基因位点不断被发现，其功能涉及对药效动力学及药代动力学的潜在影响，如参与多巴胺和5-HT神经递质合成、代谢、转运体以及受体等表达的易感基因、CYP2D6同工酶的基因多态性等口，并逐渐转化用于指导临床个体化治疗18O1项纳入14个GWAS抗精神病药疗效研究的综述表明，有15个基因/遗传位点的20个变异达到了与疗效相关的具有统计学意义的阈值。最近，药理基因学临床实施合

9、作组织(CliniCaIPharmacogeneticsImplementationConsortium,CIPC)将377种药物进行了临床应用证据分级，其中A级和B级证据表明目前得到的基因检测结果可以指导临床药物处方和剂量调整，而C级和D级证据则建议目前基因检测结果还不足以指导临床。目前达B级及以上证据的抗精神病药有阿立哌哇、奋乃静和利培酮（主要代谢途径为CYP2D6同工酶），而药效学基因均无达A级证据的药物-基因对20o通过对5项RCT研究数据的Meta分析显示，与常规治疗相比，药物基因组学支持下的治疗方案疗效更为显著27。尽管近10年来精神分裂症的遗传学研究取得了显著进展，如研究发现与精

10、神分裂症发生密切相关的基因位点，以及通过GWAS和拷贝数变异研究鉴定出多个风险基因座，但仍有诸多未知领域亟待探索。未来研究尚需进一步深化：（1）扩大GWAS规模：通过增加样本量和多种族人群的参与，进一步细化与精神分裂症相关的基因位点，为疾病的早期诊断和精准治疗提供更多遗传信息。（2）多组学整合：结合基因组学、转录组学、表观遗传学和蛋白质组学等数据，探索基因与环境因素的交互作用，揭示精神分裂症的多维度遗传机制。（3）以临床问题为导向的精准医学：基于遗传学研究成果，未来可能实现个体化的精神分裂症治疗方案，特别是在药物疗效和不良反应的预测方面实现精准指导。（二）神经免疫炎症机制进展越来越多的研究表明

11、免疫与炎症反应在精神分裂症的发生发展中发挥重要作用。中枢神经系统具有多重保护机制，保护大脑免受损伤22】。血脑屏障的转运系统可选择性运输可溶性分子，为大脑提供营养，调节神经递质水平，并抵御外来神经毒素，保护神经系统等I中枢神经系统内存在特定的免疫细胞亚群，诸如功能上与脑外巨噬细胞相似的小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶细胞。小胶质细胞能够吞噬和产生促炎细胞因子，在神经元的发育和可塑性修复及大脑突触连接发育过程中均发挥重要作用，小胶质细胞还通过与神经元及其他胶质细胞的相互作用，维持中枢神经系统的稳定性24,神经炎症作为免疫系统对中枢神经系统损伤的应答，兼具保护性反应及疾病病理损伤的双重特性。一方

12、面，神经炎症是神经系统面对侵害的一种保护性反应25,在经历环境伤害因素时，脑内发生胶质细胞的反应性增多，小胶质细胞可转变为活化的促炎型细胞，发挥吞噬功能并释放促炎细胞因子，使脑内促炎性细胞因子水平升高。环境因素损害或炎性细胞因子水平升高还可诱发血脑屏障通透性改变，继而使外周免疫细胞流入脑内并在脑内聚集26,27。已有研究显示，精神分裂症患者血清中肿瘤坏死因子-a(tumornecrosisfactor-,TNF-a)、白介素6(interleukin-6,IL-6)等炎症因子水平升高28,29，可溶性细胞间黏附分子(solubleintercellularadhesionmolecule,sI

13、CAM)和可溶性血管细胞黏附分子(solublevascularcelladhesionmolecules,sVCAM)血脑屏障功能受损的标志物表达增加式。另一方面，神经炎症过程也可导致大脑病理性改变，引起脑组织损伤和功能丧失，如脱髓鞘变、细胞坏死和凋亡、神经元丧失、铁积聚和水肿等Y.在精神分裂症患者尸体脑组织中发现脑内呈现神经元碎片和凋亡等组织损伤33,34。因此神经炎症介导的大脑病理过程，可改变神经元的活动、神经环路功能的稳定性和结构可塑性，这可能是精神分裂症患者认知损害和情感症状的重要机制之一*,33,34。随着新证据的积累，近年来研究者通过识别精神分裂症患者血液或脑脊液中的炎症标志物，

14、寻找有助于诊断和解析精神分裂症神经免疫炎症机制的依据22,多项研究显示，精神分裂症患者的外周血和脑脊液中的炎症标志物，如IL-6、C-反应蛋白、TNF-等炎症因子水平显著升高，且与阴性症状(如情感淡漠、社交回避等)及认知功能损害严重程度密切相关22,32。影像学研究显示，精神分裂症患者小胶质细胞过度激活和炎症因子水平升高继而影响患者前额叶皮质功能连接，导致患者出现决策、情绪调节和社会行为方面的障碍，在海马脑区的神经炎症则会影响神经元的可塑性，影响工作记忆等认知障碍35。目前研究提示，肠道微生物失调可能是精神分裂症神经免疫炎症和神经化学异常的重要驱动因素之一36,37,38。如精神分裂症患者肠道

15、梭菌中产丁酸盐的罗斯氏菌属(RoSebUria)和瘤胃球菌属(Runiinococcus)显著减少，而与促炎途径相关的韦荣氏球菌属(Veillonena)增加的。丁酸盐减少可能部分介导了血脑屏障通透性增加，从而促进神经毒性代谢物和炎症因子进入中枢,引发神经炎症。肠道菌群通过调节免疫信号及葡萄糖和脂质代谢参与了精神分裂症的发生,F,因而患者中枢及外周均表现出多种促炎因子异常、犬尿氨酸代谢及相关炎症反应通路被异常激活，并与患者阴性症状显著相关I近期有研究显示，将患者肠道菌群移植到抗生素处理的小鼠体内，小鼠模拟出精神分裂症样行为，研究者识别出4个关键基因Gabre、BaiaP3、%g62和Cybb,

16、这些基因可能在调控神经传递、炎症反应和细胞代谢中发挥重要作用，因此肠道微生物可能是通过调控脑内基因表达参与了精神分裂症的发病机制I必1。随着神经免疫炎症机制的深入研究，抗炎治疗被认为是一种潜在的治疗策略43,44,45已有小样本临床观察研究显示，一些抗炎药物如非笛体抗炎药、TNF-a抑制剂，有助于改善精神分裂症阴性症状和认知障碍。基于免疫调节疗法，通过靶向调节免疫细胞的激活,减轻神经炎症的发生，并促进恢复正常的神经活动，成为精神分裂症创新治疗的重要方向43,44,45。近期1项Meta分析中汇总了5项研究，结果显示补充益生菌有助于缓解精神分裂症患者的临床症状46。然而，精神分裂症的免疫炎症机制

17、研究还存在诸多问题：（1）需进一步研究确定与精神分裂症疾病状态和治疗结局相关的特异性炎症标志物；（2）应开展多技术融合研究神经免疫炎症如何影响大脑神经环路功能及诱发认知和情感症状，为临床治疗提供更加精准的靶向治疗策略；（3）需要严格设计进一步评价抗炎治疗的效果，尤其是在改善阴性症状和认知损害方面的疗效。（三）神经影像异常机制研究及应用近10年，神经影像学技术越来越深入地应用于精神分裂症的研究中，并发现精神分裂症大脑网络异常病理机制，为神经调控治疗提供了新靶点47,48。主要研究发现：（1）精神分裂症患者呈现明确的大脑不同脑区结构、功能激活以及功能连接的异常，并且与不同临床特征显著相关。如患者前

18、额叶、颍叶和海马体积减少，与认知及情感调节障碍相关49,5。，51,52。首次发病急性期精神分裂症患者表现出白质纤维束完整性受损，尤其是脱月氐体和额叶-颍叶连接区域，与执行功能异常及信息传递障碍相关5354O精神分裂症患者大脑默认模式网络及突显网络等功能连接异常，涉及额叶、前后扣带回、小脑及丘脑等脑区，该变化可能是精神分裂症患者妄想症状形成的重要机制之一55,56,57。止匕外，在任务态功能激活的影像学研究中，精神分裂症患者前额叶和顶叶激活水平显著降低，这些异常参与了患者执行功能和工作记忆受损的病理机制Si。（2）影像学与多模态数据融合分析，为解释精神分裂症病理机制补充了更多证据。遗传影像学通

19、过研究特定的基因变异与大脑影像学指标的关系，揭示遗传因素如何影响精神分裂症的神经生物学基础6，o代谢影像学通过整合影像学与磁共振波谱数据，揭示精神分裂症患者前额叶N-乙酰天冬氨酸水平降低，谷氨酸和丫-氨基丁酸（gamma-aminobutyricacid,GABA）等神经递质失衡，这些结果进一步支持精神分裂症兴奋抑制失衡机制，为抗精神病药非多巴胺能新靶点的研发方向提供了有力证据61,62,63。（3）神经影像标志物在精神分裂症的早期诊断中具有重要作用，用于检测患者是否处于疾病状态并建立客观的疾病特征。既往研究显示精神分裂症患者与健康对照者相比，颅内和总体脑体积减少U,额颍区皮质灰质体积减少和皮

20、质厚度变薄29。首次发作和慢性精神分裂症患者皮质厚度变薄65，慢性精神分裂症患者右岛叶延伸至右侧额下回的皮质厚度减少，海马体、杏仁核、丘脑等区域的灰质体积减少,而苍白球和侧脑室灰质体积增大66。在影像数据中融合机器学习算法可以有效地提取生物标志物，实现精神分裂症的早期诊断和个体化治疗预测67O基于这些影像学异常指标，多模态分类器能够以约80%的敏感度和特异度有效区分患者与健康对照者，显著提高了分类的精确度67,68。（4）神经影像标记在精神分裂症患者的治疗预测中具有重要价值，几乎所有的影像学技术和方法均已应用于精神分裂症患者的个体化治疗的预测研究，并取得了一些阳性结果。如长期使用抗精神病药可引

21、起大脑结构和功能的改变69,不同种类的药物和不同的给药途径对大脑结构的影响不同7。,对药物治疗反应不同的患者其大脑形态改变也有所区别I?。但针对治疗的研究数据中混杂了疾病临床特征、病程变化和功能预后的影响，尚未发现可用于临床指导的影像学客观指标S。因此，影像学技术如何精准指导抗精神病药治疗仍存在较多挑战。由于精神分裂症病因及机制尚未完全阐明、患者临床特征具有高度异质性、研究人群与真实世界诊疗人群存在差异以及疾病发展轨迹的不确定性等，因此未来的研究设计需要更多地关注精神分裂症慢性进行性病程以及治疗的长期结局，通过融合多模态数据进行精准及动态评估，充分应用人工智能等新兴技术进行海量数据挖掘，使影像

22、学指标辅助精神分裂症的个体精准治疗成为可能，实现患者疗效的显著提升。（四）其他尽管近10年精神分裂症的病理机制研究取得了显著进展，但仍面临较多挑战。随着多种技术的应用，研究者逐渐认识到精神分裂症的病理机制涉及多方面因素，包括基因、环境、神经回路和免疫系统等，还涉及神经发育、神经退行性改变、突触传递异常等机制；通过创新技术应用的研究发现尚需时间检验；如何系统融合和理解这些病理改变之间的关系仍然是一个重要的难题，由于精神分裂症复杂多样的临床特征，不同模态研究结果之间的可推广性仍然具有挑战。因此,未来精神分裂症的研究需要更加注重跨学科合作及大数据分析，揭示精神分裂症的病理机制，为寻找更具针对性的治疗

23、靶点及策略提供支撑性数据。三、精神分裂症治疗的新进展（一）精神分裂症药物治疗进展尽管精神分裂症的治疗方法不断发展，但现有的治疗手段仍然存在诸多局限性1,47,74：（1）药物治疗中出现的不良反应，如锥体外系不良反应，尤其是迟发性运动障碍以及代谢综合征（如体重增加、糖尿病等）仍然较为常见。（2）阴性症状（如情感淡漠、社会退缩）及认知损害还存在未被满足的治疗需求，这些临床特征严重影响患者的工作、学习和社会交往，是患者回归社会关键的局限因素之一。（3）疾病的早期干预和复发预防还面临较大挑战。精神分裂症的首次发作通常在青少年或青年早期，这个时期也是改善患者预后的关键期，由于精神分裂症的症状表现复杂多样

24、疾病初期就医不及时，可导致早期诊断和干预困难，患者长期治疗预后不佳。（4）精神分裂症患者治疗依从性差，导致疾病复发率高，影响患者的康复进程，进一步增加了疾病治疗的复杂性和经济负担。药物治疗是精神分裂症的主要治疗手段。近10年抗精神病药的研发与上市仍处于瓶颈期，然而快速发展的药物筛选技术、疾病的病理生理机制研究和治疗理念及目标的进展，使抗精神病药的研发在药理机制、药物靶点及药物剂型上展现出多元化特征。近10年上市及正处于临床试验阶段的药物特点体现在74,75,76,77,78：(1)改进和优化现有抗精神病药物的药理学靶点和剂型，以提升药物的疗效、安全性及治疗依从性。如新分子药物卡利拉嗪、布瑞哌

25、嚏、卢美哌隆和匹莫范色林等；新剂型药物，针对精神分裂症患者治疗依从性差的长效注射剂型是过去10年药物研发的重要方向，已上市药物有利培酮皮下注射剂、3个月和6个月肌内注射剂型棕稠酸帕利哌酮、月桂酰阿立哌嘎和注射用阿立哌噪干混悬剂、奥氮平长效注射剂，以及短效药物如经皮给药透皮贴阿塞那平和经鼻吸入洛沙平。(2)开发影响精神分裂症生活质量和功能康复且疗效不佳的治疗阴性症状和认知损害的治疗药物。如毒蕈碱受体激动剂咕诺美林-曲司氯钱合齐(Xanomeline-TrospiumChlorideCombination,KarXT),正处于研发中的新靶点药物包括谷氨酸能药物甘氨酸转运蛋白T(glycinetra

26、nsporter-1,GlyT-I)抑制剂iclepertin大麻素受体激动剂大麻二酚等。(3)基于未满足治疗需求的新型联合制剂，如奥氮平/沙米多芬(ALKS3831),维持了奥氮平的抗精神病疗效,同时联合U-受体调节剂沙米多芬可以减少对食物的渴求，减轻药物治疗对体重的影响，有效降低代谢综合征的发生风险。另外，治疗模式方面加强了精神分裂症早期识别和早期干预研究，以期发掘阻止或逆转精神病理征进行性发展的干预措施。目前更多的创新靶点新药研发聚焦于前沿基础研究，开展全新靶点抗精神病药研究，如痕量胺相关受体(traceamine-associatedreceptor,TAAR)激动剂(SEP36385

27、6,ulotaront)和前述改善阴性症状及认知损害的谷氨酸系统、免疫炎症、毒蕈碱激动剂以及其他系统的新型抗精神病药。经典的精神分裂症多巴胺功能异常假说为认识疾病的核心临床特征提供依据，中脑-边缘系统多巴胺能通路功能亢进与疾病阳性症状有关，而中脑皮质多巴胺投射的功能减退，可能与阴性症状有关，这一直是抗精神病药研发的重要机制。来自临床研究尤其是对患者长程随访研究的结果，进一步支持了认知症状是精神分裂症常见的核心症状之一79,ICD-H中将认知症状与阳性症状、阴性症状等共同列为精神分裂症及其他原发性精神病性障碍的6类症状维度之一-,其病理生理机制及治疗药物研发是精神分裂症领域重要的研究热点J。近期

28、多项研究证据表明，精神分裂症患者的神经递质异常涉及多个系统，包括GABA能中间神经元和谷氨酸能锥体神经元活动异常，导致大脑皮质的兴奋-抑制失衡，进而引发中脑边缘系统多巴胺神经投射的亢进和前额叶皮质功能低下47,74。因此，大脑皮质的兴奋抑制失衡模型可以更全面地理解精神分裂症及其阴性症状和认知损害的病理机制，成为目前新型抗精神病药研发的重要靶点。目前处于研发阶段的抗精神病药新药靶点-4主要集中在M4受体激动剂/正性变构调节剂、7烟碱样受体正性变构调节剂、受体调节剂、TAARl激动剂、磷酸二酯酶IOA(phosphodiesterase10A,PDElOA)抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体体-I

29、nethyI-D-aspartatereceptor,NMDA)正性变构调节剂、DA-5-HT系统稳定剂、Q-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噗丙酸(CI-amino-3-hydroxy-5-methy1-4-iSoxazolepropionicacid,AMPA)受体激动剂、D-丝氨酸氧化酶抑制剂、甘氨酸转运体1抑制剂、-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)受体调节剂、G蛋白偶联受体139(Gprotein-coupledreceptor139,GPR139)等，其中前述新上市的药物和在研发的新药GlyTl抑制剂iclepertin、D-丝氨酸氧化酶抑制剂、5-

30、HT2A受体拮抗剂roluperidone及反向激动剂匹莫范色林、钠离子调节剂Evenamide利鲁喋、TAARl激动剂Ulotaront.PDEloA抑制剂、M4受体激动剂咕诺美林-曲司氯镂合剂和M4正性变构调节剂emraclidine以及PDElOA抑制剂等，主要围绕大脑皮质的兴奋-抑制失衡模型假说并靶向调节模型的不同节点，通过修复GABA能中间神经元和谷氨酸锥体神经元功能，恢复大脑皮质的兴奋-抑制平衡,治疗精神分裂症复杂临床异质性的临床症状i77,78o(二)精神分裂症非药物治疗进展近年来，心理治疗和神经调控技术等非药物治疗在精神分裂症的治疗中也起到了重要作用。近10年，通过与神经影像学

31、技术结合，个体化及靶向神经调控治疗积累了越来越多证据。(1)改良电休克治疗(modifiedelectroconvulsivetherapy,MECT)的研究进展：MECT在难治性精神分裂症（treatment-resistantschizophrenia,TRS）的治疗中发挥独特的临床价值。多项Meta分析结果支持MECT联合抗精神病药在快速控制攻击行为、自杀意念和阳性症状（如幻觉、妄想）的疗效，显著优于抗精神病药（缓解率较单药治疗组提高20%30%）we。疾病早期药物联合MECT（病程5年）可显著缩短住院周期，降低复发风险84o近5年来，针对MECT方面的研究主要聚焦于优化治疗参数以提高疗

32、效和安全性。如增加MECT的治疗频率（如每周3次），改善患者的阴性症状，单侧放置电极和低剂量刺激（如05倍抽搐阈值）结合脉冲宽度优化，或替换麻醉剂减少MECT后的记忆损伤风险83,84,851。MECT与其他技术，如脑电图技术-、结构及功能MRl技术86,87,88、磁共振波谱分析等技术融合，优化治疗技术，进行个体化治疗。然而，脑电技术在指导ECT治疗精神分裂症时面临诸多挑战，如样本量小、治疗药物干扰和随访时间不足等。（2）重复经颅磁刺激（repeatedtranscranialmagneticstimulation,rTMS）治疗进展：rTMS的治疗发展主要体现在治疗靶点及治疗靶症状更加精准

33、高频rTMS（1020HZ）刺激左侧背外侧前额叶，可显著改善精神分裂症阴性症状和认知功能，尤其是工作记忆*9L92,治疗4周的疗效可持续36个月IQ。低频（IHZ）刺激右侧颍顶联合区可减少幻听Ko基于这些研究证据，rTMS被美国精神病学协会（AmericanPsychiatricAssociation,APA）指南推荐作为精神分裂症阴性症状的治疗选择之一。另外，研究者不断创新技术和优化参数，以提高rTMS的疗效。短程间歇性Theta爆发刺激(intermittentthetaburststimulation,iTBS)背外侧前额叶93或通过H线圈靶向深层脑区(如前扣带回)进行深部rTMS或深

34、部经颅磁刺激(deeptranscranialmagneticstimulation,dTMS),可改善TRS患者的阴性症状例,iTBS还可缩短75%的治疗时间。近年来，rTMS逐渐地与精准定位技术融合实施精准治疗。Schonfeldt-Lecuona等班首次应用MRI导航rTMS治疗精神分裂症，定位颍上回和BroCa区，但对幻听症状的改善效果有限9697。后续研究通过fMRI或结构MRI定位选择治疗靶点使疗效提高40%o目前融合技术还在不断发展，如可融合实时脑电图监测动态优化治疗范式以提高疗效198等。尽管研究显示rTMS融合技术可提高治疗效果99,目前仍有30%40%的患者对rTMS治疗无

35、效，未来还需要标准化和统一rTMS的技术参数，并融合基因、影像及无创深部刺激技术，以提高个体化治疗水平，使rTMS成为精神分裂症多维度治疗的核心手段之一。(3)精神分裂症的其他非药物治疗：随着对精神分裂症的理解和认识，以功能康复为目标的治疗理念已用于临床实践。近年来研究者将心理治疗、行为治疗等非药物治疗方法和人工智能技术结合,如认知行为疗法、数字化认知行为疗法、基于虚拟现实(virtualreality,VR)技术的社交场景模拟社交训练和增强现实(augmentedreality,AR)技术辅助生活技能训练以及智能手环等可穿戴设备等100,均已被证实可以辅助改善精神分裂症患者症状、提高治疗依从

36、性、预警复发、增强社会功能和独立生活能力，提高患者功能康复和回归社会。未来，应扩大样本量、延长观察周期，评价这些技术的可靠性，基于精准医学框架，推动个体化治疗策略，同时优化技术可及性。尽管精神分裂症在药物治疗、非药物干预和治疗策略整合方面的研究取得显著进展，然而治疗效果的高度个体差异、药物疗效及安全性和耐受性问题仍然是当前治疗面临的主要挑战。随着对精神分裂症病理机制认识的不断深入，越来越多的研究证据支持综合治疗策略。单一的药物治疗通常难以满足患者的全部需求，而多种治疗手段的结合具有更好的治疗效果。目前最常见的整合治疗模式是药物联合心理社会干预，药物可缓解患者临床症状，心理治疗、社会支持和认知训

37、练等非药物干预则有助于患者提高生活质量，增强社会功能。整合治疗模式不仅能够缓解患者症状，还可促进患者更好地恢复社会功能和心理健康。止匕外，基于精神分裂症患者的慢性进行性病程，早期干预和预防复发是目前研究的重点之一：101O大型队列研究显示，对高危人群（如具有精神分裂症家族史的个体）进行早期筛查，并进行心理干预和药物治疗，可以有效降低精神分裂症的发病风险，早期综合治疗不仅能够帮助患者缩短症状的持续时间，还可降低复发风险,从而改善疾病的长期预后一。2。3。四、小结近10年，尽管多维度技术应用和数据积累深化了我们对精神分裂症病理机制的理解，并为开发新型治疗技术、明确新靶点和临床实施个体化治疗带来曙光，但精神分裂症的诊疗和研究依然是本学科面临的重大挑战。未来，应以临床问题为导向，围绕临床需求开展多学科协作，融合多模式研究技术和多组学数据开展疾病机制研究，通过在真实世界研究中系统充分验证、发掘精神分裂症敏感特异的诊疗标志物，推动人工智能技术在研究及诊疗中的应用，开发综合干预方法,以患者功能康复为核心，实现精神分裂症诊疗模式从疾病管理向健康促进的转变。