1.0亿青霉素钠粉针剂可行性报告.docx

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1、 制药工厂设计作业 报告名称：1.0亿青霉素钠粉针剂可行性报告 年级专业： 学生姓名： 学 号： 1.0亿支/年青霉素粉针剂可行性报告目录1.概况51. 1注射用青霉素钠粉针剂概述51.1.1粉针剂的生产概述51.1.2注射用青霉素钠的性质和使用51.2青霉素的项目背景61.3青霉素钠粉针剂市场分析61.4拟建规模72.厂址方案72.1厂址选择72. 2工程概况82.2.1主要操作间的位置和要求：92.2.2主工生产设备型号和编号93.生产工艺103.1设备及原料103.1.1 发酵设备103.1.2生产原料和辅料113.1.3物料供应11物料选择原则:113.2生产工艺流程113.2.1发酵

2、生产流程：113.2.2青霉素钠的提取15. 3 .2.3粉针剂分装工艺流程164物料衡算174.5计算结果（以小时产量为准）见下图175.主要设备选型及设备一览表185.1.超声波洗瓶机185.2胶塞处理一体机185.3隧道烘箱185.3双螺旋杆分装机185.4灭菌干燥箱195.5式轧盖机195.6贴签机196.车间工艺平面布置说明196.1洁净级别的设置196.2辅助功能间的设置206.2.1器具清洗和器具存放间206.2.2 废弃物的专用出口206.2.3 原辅料净化程序中的缓冲措施206.2.4 备料称量间206.2.5 洗衣房的布置207车间技术要求2171污染物控制措施2172辅助

3、设施217.3药品厂房设计要求217.4粉针分装剂药品218车间定员和经济效益228.1车间定员228.2经济效益229投资估算与资金筹措229.1概述229.2文件和规定229.3定额、费用和计价依据2310. 心得体会231.概况1. 1注射用青霉素钠粉针剂概述 1.1.1粉针剂的生产概述粉针剂为注射用无菌粉末，是指供临用前用适宜的无菌溶液配制成溶液的无菌粉末或无菌块状物。一般临用前用无菌葡萄糖溶液或生理盐水溶解后注射，该类药品运输及使用方便。粉针剂的生产有两种方法：一种是无菌分装的粉针剂工艺生产；另一种是利用冷冻干燥法进行粉针剂药品的生产。青霉素、头孢等，这一类粉针常为无菌分装；而其他类

4、的抗生素，如喹诺酮类的注射用加替沙星，则是冷冻干燥。这两者在外形上也有区别，无菌分装的为粉末状，而冷冻干燥粉常为块状。本设计则是采用无菌分装技术生产制备注射用青霉素钠。 1.1.2注射用青霉素钠的性质和使用注射用青霉素钠，英文名：Benzylpenicillin Sodium forInjection。主要成份为青霉素钠，其化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐。本品为白色结晶性粉末。药理作用为-内酰胺类抗生素,系通过干扰细菌细胞壁粘肽的合成, 于细菌繁殖期起杀菌作用。主要作用于革兰氏阳性菌、革兰氏阴性

5、球菌、嗜血杆菌属及螺旋体、放线菌等。现在对注射用青霉素钠的生产采用无菌分装技术，在生产过程中严格按照GMP的要求进行车间设计和生产工艺的设计。该药品一般为肌肉注射或静脉滴注给药，注射之前要进行青霉素皮肤试验，不过敏者进行注射使用，对于过敏者严禁注射。1.2青霉素的项目背景我国生产的青霉素原料药在国内市场的使用量约为 1.4 万吨， 主要分为大用途：一是生产青霉素钠盐钾盐注射剂。近年来全国产量稳定在 70 亿支左右，消耗青霉素原料药 5000 吨左右。 二是以青霉素工业盐为原料制备 6-APA、 7-ADCA、 7-ACA等半合抗药物。这部分消耗青霉素原料药 7000 吨左右，两者相加共约 12

6、000 吨。其余的青霉素原料药除少量作为兽用药外，大部分供应出口。现在我国年出口量已达万吨左右。 青霉素类抗生素是广泛应用于临床的一大类抗生索，因其结构中与青霉素一样，含有一个内酰胺环，其抗苗作用机理于青霉素极相似，故这两类抗生素称为B内酰胺类抗生素。自从头孢菌素类抗生素问世以来，由于这类药物的抗菌作用强、耐内酰胺酶，临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少见等优点而被广泛应用。据报道，北医大第一医院选用的抗生素品种中，青霉素类占32.3、氨基甙类占23.1、第三位是头孢苗素类占23.7。表明青霉素类抗生素在临床应用中占有重要的比例。青霉素类抗生素在抗生素开发中最为兴盛，开发的方向是向着抗菌谱更

7、广，抗苗活性更强、血药浓度良好、持续性及向体渣和组织转运优良、安全性高的新品种发展，至今已取得若干进展。1.3青霉素钠粉针剂市场分析 是一种重要的抗生素，在目前的制药工业中占有举足轻重的地位，生产规模非常大。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病，增强了人类治疗传染性疾病的能力。研究和优化其生产工艺对人类健康有重要意义。以某一个医院的两年内用药量来具体说明。两年内医院所用药物达1 100 余种,总用药金额4000余万元。使用频率最高的是抗菌药物占35.76 %;其次为心脑血管类药物占26.39 %;微生物矿物质类药物占2.82 %;解

8、热镇痛药等其他类包括消化系统和降糖药物占27.19 % ,外用药占8.24 %。在抗菌药物中,使用频率最高的是青霉素钠、头孢噻肟钠、头孢曲松钠、头孢哌酮钠以及其复合制剂,左氧氟沙星等。数据显示，随着我国用药水平的提高，青霉素类产品的市场需求量逐步增加，上世纪90年代中期每年需求量只有几百吨，目前已达到2800吨。同时，国际需求量也大幅提高，我国头孢菌素每年的出口量约为1000吨左右。据专家预测，到2010年，国际上头孢菌素及其衍生物的需求量将达到1500吨，仅此一项，每年就需要原料药达1500吨以上。目前，青霉素钠的粉针剂市场前景较好，需求量大增，价格不断上扬，所以决定紧跟市场需求投资建设该项

9、目工程，以期获得更高的经济利益。1.4拟建规模车间占地面积为1800平方米，10万级洁净厂房930平方米，符合GMP要求和管理。生产设备均为国内先进的符合GMP要求的设备。青霉素钠粉针剂生产车间采用国内领先的生产线。专业技术人员占员工总数的37%，所有人员均接受了GMP培训并经过严格的考核。先进的生产设备、强大的技术力量和严格的生产管理保证了公司产品的质量。注册资本3000万元人民币，将建成1亿支/年生产能力的青霉素钠粉针剂生产车间。2.厂址方案2.1厂址选择拟建厂区和车间在郑州高新技术开发区，开发区内道路采用高标准设计与施工，地理位置优越，交通便利，环境优美，符合国家GMP标准的规定，自然条

10、件和配套设施良好，是理想的建设地址。所在地厂区供水、供电、排污等公用系统可配套齐全；厂区周围道路畅通，有利于消防安全施救；当地自然条件、地理位置、交通运输、当地施工协作条件对项目建设都十分有利。根据生产及储存功能和消防要求,对生产车间生产区等特殊部位采取措施措施如下：疏散通道及防火要求：本建筑结合生产功能划分，进行必要的防火分区，留置必要的安全疏散通道，通道宽度按照疏散使用最多人员不小于0.6米/百人,且净宽不小于1.4米,疏散距离按最远点至外部出口(或楼梯)的距离应满足规范规定。隔墙、吊顶均采用非有机材料且为非燃烧体。防火墙耐火极限时间不小于4h；安全疏散通道两侧隔墙、吊顶其耐火极限时间分别

11、不小于1h；洁净区与非洁净区之间隔墙及其一定范围内吊顶耐火极限时间不小于1h，隔墙上的门窗其耐火极限时间不小于0.6h。其它房间隔墙及吊顶耐火极限时间分别不小于0.5h和0.4h。防爆：屋顶泄压采用轻质彩钢板。该区四周墙体采用240厚粘土实心砖配置钢筋砌体，砌体高至屋顶下梁底。防腐：车间内部使用酸碱介质的工序，采用带防水层环氧砂浆地面。地面：除厕所地面使用防水地面磁砖地面外，其它均采用防潮水磨石地面，洁净区加做采用环氧自流坪。内墙面：洁净区内隔墙均采用彩色夹芯板（芯材均为非有机材料且为非燃烧体，以下均同）隔墙，局部外露砌体墙采用彩色夹芯板贴面，洁净区所有阴阳角均做R50圆弧角，所有接缝均采用硅

12、橡胶密封好，不得存在缝隙。非洁净区内厕所、清洗间等用水量较大的部分贴釉面砖，其它部分为水泥砂浆抹面，外刷白色立邦漆；生产区非洁净区部分亦采用彩色夹芯板隔墙。门窗：洁净区内门均为不锈钢门框彩色夹芯板门，窗均为不锈钢框固定窗，洁净区以及洁净区与非洁净区之间窗为单层固定窗，洁净区与室外之间隔墙上的窗为双层固定玻璃窗；洁净区内安全门采用全玻固定钢化玻璃门，洁净区外安全门采用平开安全门，外窗采用白铝合金绿色镀膜玻璃窗，外门为铝合金门。洁净区门加闭门器。屋面：为不上人聚氯乙烯橡胶共混卷材防水屋面（防爆区除外）。防水等级为二级。外墙：采用高级外墙涂料，以白色为主。2. 2工程概况车间的设计是一项专业技术很强

13、的工作，医药工业洁净厂房空气的洁净度分为四个等级，见下表。厂房设计必须按照GMP等法规标准，从药厂总体布局、分区分布、内部工艺流程、空气净化级别等方面进行设计。重点放在防止药品生产中污染、混药和差错事故的措施上。粉针剂车间分生产区和辅助生产区两大快，生产区平面面积为1080m，洁净区面积为215 m，非洁净区域面积865 m.洁净区墙体、吊顶、门采用聚苯乙烯泡沫塑料夹芯彩钢板（乳白色），地面为水磨石涂刷自流平，窗为铝合金双层玻璃窗，灯具采用不锈钢净化灯，地漏采用不锈钢洁净地漏，传递窗为不锈钢联锁窗，整个洁净室净高2.4m。辅助生产区主要包括工艺制水、空调机房和动力辅助部分，它们分别与生产区相分

14、离。2.2.1主要操作间的位置和要求：主要操作间位置洁净级别温度要求湿度要求洗瓶洗塞间粉针车间100,000级182665%以下分装间粉针车间10,000级局部100级182650%以下轧盖间粉针车间100,000级182665%以下包装间粉针车间控制区182665%以下2.2.2主工生产设备型号和编号主要生产设备位置型号编号超声波洗瓶机洗瓶洗塞间CXP-250P-22-002输瓶转盘D1200P-22-003隧道烘箱SH-2P-22-004输瓶转盘D1200P-22-005胶塞处理一体机CDDA-5P-22-006双螺旋杆分装机分装间FLZ2-120P-22-007灭菌干燥箱轧盖间DMH1P

15、22-008轧盖机KZG-130P-22-009不干胶贴标机包装间ZGT7-150P-22-010自动捆扎机SK-1AP-22-0113.生产工艺3.1设备及原料3.1.1 发酵设备表1 青霉素发酵车间设备分类名称储罐设备不锈钢储罐、沉淀罐、种子罐等发酵设备机械搅拌发酵罐热交换设备设备冷却器、换热器水处理设备电去离子装置、反渗透系统等分离设备提取罐、分离机、过滤器等干燥设备真空干燥机蒸汽浓缩设备蒸发器、浓缩器、回收塔等辅件灭菌柜、温度控制箱、法兰、泵阀、隔震器等3.1.2生产原料和辅料碳源：糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉、油脂（天然）。氮源：氨基酸、玉米浆、豆粉、玉米胚芽粉、尿素、生粉等。前体：苯乙

16、酰胺、苯乙胺、苯乙酸等。 无机盐：S硫 （降低时产量降倍）、P磷（降低时产量降1倍）、Ca钙、Mg镁、K钾（K:Ca:Mg =30:20:41）。 3.1.3物料供应 物料选择原则:（1）适用性本项按专业化原则组织生产，并根据医药产品特点和生产规模来选用相应的成熟、适用、可靠的装备。（2）经济性在确保产品质量和提高生产效率的前提下，对国内生产的质量可靠的经营类设备，公用工程设备及工具、器具等应尽量采用，以节省外汇，节省投资，提高经济效益。（3）节能、环保性优先选用国家推荐的环保节能型机电设备。3.2生产工艺流程3.2.1发酵生产流程：3.2.1.1工艺流程（1）丝状菌三级发酵工艺流程 冷冻管（

17、25C，孢子培养，7天）斜面母瓶（25C，孢子培养， 7天）大米孢子（26C，种子培养56h,1:1.5vvm）一级种子培养 ，液（27C，种子培养，24h,1:1.5vvm）二级种子培养液（2726C,发酵,7天,1:0.95vvm）发酵液。（2）球状菌二级发酵工艺流程冷冻管（25C，孢子培养，68天）亲米（25C，孢子培养，810天）生产米（28C，孢子培养，5660h,1:1.5vvm）种子培养液（2625-24C，发酵，7天，1：0.8vvm）发酵液。3.2.1.2工艺控制 （1）影响发酵产率的因素基质浓度 在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度过高，对生物合成酶系产生阻遏（或抑制）或对

18、菌丝生长产生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制 , 苯乙酸的生长抑制）, 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物合成 , 为了避免这一现象 , 在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法 , 即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。这里必须特别注意的是葡萄糖的流加 , 因为即使是超出最适浓度范围较小的波动 , 都将引起严重的阻遏或限制 , 使生物合成速度减慢或停止。目前 , 糖浓度的检测尚难在线进 行 , 故葡萄糖的流加不是依据糖浓度控制 , 而是间接根据pH 值、溶氧或 C02 释放率予以调节。 （2）温度 青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别 , 但一般认为

19、应在25 C 左右。温度过高将明显降低发酵产率 , 同时增加葡萄糖的维持消耗 , 降低葡萄糖至青霉素的转化率。对菌丝生长和青霉素合成来说 , 最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度 , 以利于青霉素的合成。 （3） pH 值 青霉素发酵的最适 pH 值一般认为在 6. 5 左右 , 有时也可以略高或略低一些 , 但应尽量避免 pH 值超过7.0, 因为青霉素在碱性条件下不稳定, 容易加速其水解。在缓冲能力较弱的培养基中, pH 值的变化是葡萄糖流加速度高低的反映。过高的流加速率造成酸性中间产物的积累

20、使 pH 值降低； 过低的加糖速率不足以中和蛋白质代谢产生的氨或其他生理碱性物质代谢产生的碱性化合物而引起 pH 值上升。 （4）溶氧 对于好氧的青霉素发酵来说 , 溶氧浓度是影响发酵过程的一个重要因素。当溶氧浓度降到 30% 饱和度以下时, 青霉素产率急剧下降, 低于 10% 饱和度时, 则造成不可逆的损害。溶氧浓度过高 , 说明菌丝生长不良或加糖率过低, 造成呼吸强度下降, 同样影响生产能力的发挥。溶氧浓度是氧传递和氧消耗的一个动态平衡点, 而氧消耗与碳能源消耗成正比, 故溶氧浓度也可作为葡萄糖流加控制的一个参考指标。（5）菌丝浓度 发酵过程中必须控制菌丝浓度不超过临界菌体浓度, 从而使氧

21、传递速率与氧消耗速率在某一溶氧水平上达到平衡。青霉素发酵的临界菌体浓度随菌株的呼吸强度 (取决于维持因数的大小, 维持因数越大,呼吸强度越高) 、发酵通气与搅拌能力及发酵的流变学性质而异。呼吸强度低的菌株降低发酵中氧的消耗速率，而通气与搅拌能力强的发酵罐及黏低的发酵液使发酵中的传氧速率上升, 从而提高临界菌体浓度。（6）菌丝生长速度 用恒化器进行的发酵试验证明，在葡萄糖限制生长的条件下，青霉素比生产速率与产生菌菌丝的比生长速率之间呈一定关系。当比生长速率低于0.015h-1时，比生产速率与比生长速率成正比, 当比生长速率高于 O. 015h-1时, 比生产速率与比生长速率无关 D 因此, 要在

22、发酵过程中达到并维持最大比生产速率, 必须使比生长速率不低0.015h-1 。这一比生长速率称为 临界比生长速率。对于分批补料发酵的生产阶段来说, 维持0.015h斗的临界比生长速率意味着每 46h 就要使菌丝浓度或发酵液体积加倍, 这在实际工业生产中是很难实现的。事实上 , 青霉素工业发酵生产阶段控制的比生长速率要比这一理论临界值低得多, 却仍然能达到很高的比生产速率。这是由于工业上采用的补料分批发酵过程不断有部分菌丝自溶, 抵消了一部分生长, 故虽然表观比生长速率低, 但真比生长速率却要高一些。（7）菌丝形态 在长期的菌株改良中 , 青霉素产生菌在沉没培养中分化为主要呈丝状生长和结球生长两

23、种形态。前者由于所有菌丝体都能充分和发酵液中的基质及氧接触, 故一般比生产速率较高； 后者则由于发酵液黏度显著降低, 使气-液两相间氧的传递速率大大提高, 从而允许更多的菌丝生长 (即临界菌体浓度较高), 发酵罐体积产率甚至高于前者。 在丝状菌发酵中, 控制菌丝形态使其保持适当的分支和长度, 并避免结球 , 是获得高产的关键要素之一。而在球状菌发酵中, 使菌丝球保持适当大小和松紧 , 并尽量减少游离菌丝的含量, 也是充分发挥其生产能力的关键素之一。这种形态的控制与糖和氮源的流加状况及速率、搅拌的剪切强度及比生长速率密切相关。3.2.1.3工艺控制要点：（1）种子质量的控制 丝状菌的生产种子是由

24、保藏在低温的冷冻安瓿管经甘油、葡萄糖、蛋白胨斜面移植到小米固体上，25 C 培养 7 天, 真空干燥并以这种形式保存备用。生产时它按一定的接种量移种到含有葡萄糖、玉米浆、尿素为主的种子罐内 ,26 C 培养 56h 左右, 菌丝浓度达6%-8%, 菌丝形态正常, 按 10%-15%的接种量移人含有花生饼粉、葡萄糖为主的二级种子罐内,27C 培养 24h, 菌丝体积 10%-12%, 形态正常, 效价在700D/ml左右便可作为发酵种子。 球状菌的生产种子是由冷冻管子孢子经混有O. 5% -1. 0 %玉米浆的三角瓶培养原始亲米孢子, 然后再移人罗氏瓶培养生产大米抱子 (又称生产米), 亲米和生

25、产米均为25 C静置培养, 需经常观察生长发育情况在培养到 3-4 天, 大米表面长出明显小集落时要振摇均匀, 使菌丝在大米表面能均匀生长, 待10 天左右形成绿色孢子即可收获。亲米成熟接人生产米后也要经过激烈振荡才可放置恒温培养, 生产米的孢子量要求每粒米300万只以上。亲米、生产米子孢子都需保存在 5 C冰箱内。工艺要求将新鲜的生产米 (指收获后的孢瓶在10天以内使用) 接人含有花生饼粉、玉米胚芽粉、葡萄糖、饴糖为主的种子罐内,28 C 培养 50-60h当pH 值由6. 0-6. 5 下降至 5.5-5. 0, 菌丝呈菊花团状,平均直径在 100- 130m, 每毫升的球数为 6万 -8

26、万只, 沉降率在 85% 以上, 即可根据发酵罐球数控制在 8000-11000只/ml 范围的要求, 计算移种体积, 然后接入发酵罐, 多余的种子液弃去。球状菌以新鲜孢子为佳, 其生产水平优于真空干燥的孢子，能使青霉素发酵单位的罐批差异减少。（2）培养基成分的控制a. 碳源 产黄青霉菌可利用的碳源有乳糖、蕉糖、葡萄糖等。目前生产上普遍采用的是淀粉水解糖、糖化液 (DE 值 50% 以上) 进行流加。b. 氮源 氮源常选用玉米浆、精制棉籽饼粉、麸皮，并补加无机氮源（硫酸氨、氨水或尿素）。c. 前体 生物合成含有苄基基团的青霉素 G, 需在发酵液中加人前体。前体可用苯乙酸、苯乙酰胺, 一次加入量

27、不大于0.1%, 并采用多次加入, 以防止前体对青霉素的毒害。d. 无机盐加人的无机盐包括硫、磷、钙、镁、钾等, 且用量要适度。另外, 由于铁离子对青霉菌有毒害作用, 必须严格控制铁离子的浓度, 一般控制在30 g/ml 。（3）发酵培养的控制a. 加糖控制 加糖量的控制是根据残糖量及发酵过程中的 pH 值确定 , 最好是根据排气中CO2 量及 O2 量来控制, 一般在残糖降至 0.6% 左右, pH 值上升时开始加糖。b. 补氮及加前体 补氮是指加硫酸铵、氨水或尿素, 使发酵液氨氮控制在 O. 01%-0.05%,补前体以使发酵液中残存苯乙酰胺浓度为 0.05%-0.08% 。c. pH 值

28、控制 对pH 值的要求视不同菌种而异, 一般为 pH 6.4-6.8, 可以补加葡萄 糖来控制。目前一般采用加酸或加碱控制pH值。 d. 温度控制 前期 2 5- 2 6 C, 后期 23 C, 以减少后期发酵液中青霉素的降解破坏。e. 溶解氧的控制 一般要求发酵中溶解氧量不低于饱和溶解氧的30% 。通风比一般为1 : 0. 8L/(L min), 搅拌转速在发酵各阶段应根据需要而调整。f. 泡沫的控制 在发酵过程中产生大量泡沫, 可以用天然油脂, 如豆油、玉米油等或用化学合成消泡剂 泡敌 来消泡, 应当控制其用量并要少量多次加入, 尤其在发酵前期不宜多用, 否则会影响菌体的呼吸代谢g. 发酵

29、液质量控制 生产上按规定时间从发酵罐中取样 , 用显微镜观察菌丝形态变化来控制发酵。生产上惯称 镜检 ,根据 镜检 中菌丝形变化和代谢变化的其他指标调节发酵温度, 通过追加糖或补加前体等各种措施来延长发酵时间, 以获得最多青霉素。当菌丝中空泡扩大、增多及延伸, 并出现个别自溶细胞, 这表示菌丝趋向衰老, 青霉素分泌逐渐停止, 菌丝形态上即将进入自溶期, 在此时期由于茵丝自溶, 游离氨释放, pH 值上升, 导致青霉素产量下降, 使色素、溶解和胶状杂质增多, 并使发酵液变蒙古稠, 增加下一步提纯时过滤的困难。因此, 生产上根据 镜检 判断, 在自溶期即将来临之际, 迅速停止发酵, 立刻放罐, 将

30、发酵液迅速送往提炼工段。3.2.2青霉素钠的提取 3.2.2.1青霉素的提取流程：发酵液预处理液板框过滤滤液储罐BA提取脱色过滤BA脱色液结晶离心离含水重液回收溶媒 B0 d, u N% g/ o Q4 X$ 的异丙醇洗涤甩滤无水异丙醇洗涤甩干摇摆机粉碎烘干工业纳盐成品*3.2.2.2青霉素提取要点发酵液是一个混合液，其中有菌丝、未用完的培养基、生产菌的代谢产物，一些杂质，青霉素的含量仅为0.14.5。而且，溶液中的青霉素很不稳定，温度的变化、pH的变化都能引起青霉素的分解。提炼工艺要围绕时间，温度，pH，和去除杂质这四个基本点来改进。. 3 .2.3粉针剂分装工艺流程 待分装 原料 西林瓶

31、胶塞淋洗超声波洗瓶擦洗消毒 气水混洗 注射用水精洗 漂洗I 干燥灭菌硅化称量冷却*漂洗II干燥灭菌卸料*分装* 铝盖灭菌压盖 贴签标签目检 装箱装盒入库 纸箱 纸盒 说明书 图例： 100 000级区 10 000级区 * 局部百级 粉针剂工艺流程图及环境区域划分4物料衡算根据中国药典2005年版二部312，列出0.24g（40万单位）注射用青霉素钠处方量：【处方】 C16H17N2NaO4S 0.23g 0.9% 无菌氯化钠 0.01g 4.1物料计算基准: 年产无菌粉针剂1亿支单支粉针剂2ml/支（以青霉素钠无菌粉针剂0.23g计算），年工作290天，三班生产，每班8小时。4.2年制剂量为

32、1*1090.2310-3=23000 kg/年4.3日制剂量为：230000/290=79.31 kg/天4.4计算过程：假设每一步骤中物料的损耗均为1%，则，物料衡算过程及结果（以小时产量为基准）如下（）原料的准备（灭菌结晶法制备，耗损为3%）79.31*（1+0.03）=81.69 kg（2）消毒：81.69*（1+0.01）=82.50 kg（3）需要辅料： 82.50/23=3.6 kg（3）混粉：（82.5+3.6）*（1+0.01）=86.96 kg（4）分装： 86.96*（1+0.01）=87.83 kg（5）内包：87.83*（1+0.1）=88.70 kg4.5计算结果

33、以小时产量为准）见下图计算基准：kg/天 原料79.31kg 灭菌结晶81.69 耗损2.68 消毒 82.50耗损0.81 辅料2 混粉86.96耗损4.46 分装87.83耗损0.87 内包88.70耗损0.87 外包成品88.705.主要设备选型及设备一览表 5.1.超声波洗瓶机由物料横算可知，整个车间每天处理20万支，再按生产班次可计算出每小时至少处理物料12500支，可选用一台型号为CXP-250的超声波洗瓶机，其单机生产能力为16800支/小时，能满足生产要求，而且有较大的弹性。选用两台。重量/kg外形尺寸/mm配套电机（KW）生产能力（支/h)主要材质台数25028008001

34、8500.7516800不锈钢25.2胶塞处理一体机 西林瓶胶塞需要灭菌与干燥后才可使用，根据物料衡算选用型号为CDDA-5，生产能力3000-5000枚/小时，选择3台重量/kg外形尺寸/mm配置功率（KW）生产能力（枚/h)主要材质台数转速（r/min)150015102120234015+2.2+2.230005000不锈钢112 5.3隧道烘箱瓶子需要经过灭菌干燥才能进入下一道工序，因此选用型号为Sh-2的隧道式层流灭菌烘箱，该烘箱的生产能力是20000瓶/小时，选用一台。重量/kg外形尺寸/mm配套电机（KW）生产能力（瓶/h)主要材质台数120980120039400.752000

35、0不锈钢1 5.3双螺旋杆分装机 无菌药瓶需要直接装于瓶内，因此选用型号为FLZ2-120，的，3g/瓶，生产能力7200瓶/小时。需要3台重量/kg外形尺寸/mm配套电机（KW）生产能力(瓶/小时)主要材质台数2001500 750 15000.67200SUS3043 5.4灭菌干燥箱 封口之前还需要灭菌，因此选择型号为MSG.B120的，容积为120L，生产能力为20000支/小时。重量/kg外形尺寸/mm配套电机（KW）生产能力(支/h）主要材质台数100外形尺寸：7406101700；工作尺寸：60051011501.0620000不锈钢1 5.5式轧盖机 现在需要轧盖，选用型号为K

36、ZG-13，生产能力为3600瓶/小时重量/kg外形尺寸/mm配套电机（KW）生产能力(瓶/h）主要材质台数300160 100 14023600不锈钢3 5.6贴签机 最后需要贴上标签，选用型号为ZGT7-150，生产能力为9000瓶/小时重量/kg外形尺寸/mm配套电机（KW）生产能力(瓶/h）主要材质台数2001820 1100 1200 0.259000不锈钢36.车间工艺平面布置说明厂房是药品生产的根本条件，在GMP认证检查中占据重要的位置。WHO的GMP对厂房要求的原则是：厂房选址、设计、施工、改造和保养适合生产操作。其布局及设计必须以降低差错的危险性和能有效地清洁和保养为目标，为

37、的是避免交又污染。 避免对产品质量有任何不良影响。药品生产质量管理规范（2010年修订）（以下简称GMP)第九条明确指出：“厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局”。这就要求厂房工艺布局按生产过程和操作程序，做到物顺其流，人行其畅。既物料按生产流程顺序，以最短的路线传递，避免往返交叉。工作人员上岗路线尽量短，不穿岗，避免迂回曲折。最大限度地减少差错和交叉污染。工艺布局不当不仅会导致操作不便，人流物流混乱，造成差错、污染，也不利于设备的安装、清洗、维护、检修，而巨影响净化空调的气流组织，增加能源消耗和建设成本。6.1洁净级别的设置冻干粉针剂属于非最终灭菌的无菌制剂，GMP附录规定

38、非最终灭菌无菌制剂的灌封、压塞和直接接触药品的包装材料最终清洗后的暴露环境应设置为100级或10000级背景下局部100级。轧盖、直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求为100000级。这里把灌封间设计为100级，洗瓶和洗胶塞间设计为100000级，配制、轧盖及其他辅助房间设计为10000级。把轧盖间放在10000级洁净区内，主要是基于以下考虑：所用铝盖经过专用清洗、烘干、灭菌设备清洗灭菌后进入轧盖间，不会引入外来污染；在净化通风设计中，保证轧盖间与洁净廊和灌封间之间维持相对负压，减少对洁净区的污染；可以节省一套更衣系统，更利于合理利用车间有效面积。 6.2辅助功能间的设置 6.2.1

39、器具清洗和器具存放间(1)由于青霉素钠粉针生产中使用的钦棒，滤器，称料桶以及盛放胶塞的容器等都需要清洗、处理，所以器具清洗间面积不能太小，以便在器具清洗间内待清洁容器和已清洁容器的分区管理。(2)为了满足青霉素粉针制剂的无菌要求，用于除菌的终端过滤器和灌封间使用的各种容器具都要保证无菌，所以器具清洗间尽可能布置在灌封间隔壁。在器具清洗间和灌封间之间设一双扉脉动真空灭菌柜和一传递窗。灌封间使用过的各种器具由传递窗传入器具清洗间，清洗后通过双扉灭菌柜灭菌后进入灌封间。无需灭菌的器具清洗后放入器具存放间。 (3)器具清洗和器具存放间要尽量靠近配制间。因为配液用滤器及称料容器都需要清洗，其中脱炭用滤器

40、和配炭用容器使用后会附着大量活性炭，容易对洁净环境造成污染，要尽量缩短其在洁净区内的输送距离，减少污染。 6.2.2 废弃物的专用出口在冻干粉针生产过程中会产生一些容易污染环境的物料，譬如废弃的活性炭、废胶塞、废铝盖、原辅料内包材、碎玻璃等，尤其是废弃的活性炭如果与原辅料共用一个出入日，很容易造成污染。所以在以上工艺平面中十万级区和万级区分别设置了专用废弃物出口。 6.2.3 原辅料净化程序中的缓冲措施原辅料在净皮间清除浮沉、脱去外包后，建议通过传递柜或传递窗送进备料间，因为大部分粉针品种原料投料量不太大，适当尺寸的传递柜或传递窗不仅能满足物料传递的要求，还能节省占地面积，方便洁净车间的净化管理。6.2.4 备料称量间备料称量间要尽量靠近配制间，以缩短物料在洁净区内的传送距离。称炭间与其它原辅料称量间最好分开设置，并且加设前室，称量间与前室保持相对负压。称量工作台上方加捕尘罩，防止粉尘扩散。减少对净化区的污染。 6.2.5 洗衣房的布置这个青霉素粉针制剂车间的设计中，洗万级洁净衣的房间安排在二更后缓冲间的隔壁，并且把洗衣间的门开在缓冲与洗衣间之间，洗衣间的另一侧又紧挨着通往百级区的无菌更衣室，并在洗衣间和无菌更衣室之间设置一