4月高泌乳素垂体腺瘤与生殖.ppt

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1、LOGO高泌乳素垂体腺瘤高泌乳素垂体腺瘤高泌乳素垂体腺瘤高泌乳素垂体腺瘤与生殖与生殖与生殖与生殖目目 录录泌 乳 素 生 理高泌乳素及PRL瘤的病因临床表现（包括女性与男性）高泌乳素血症与垂体PRL瘤的诊断治 疗垂体泌乳素瘤与妊娠和流产 泌乳素泌乳素（prolactine,PRLprolactine,PRL）是垂体前叶分泌的多肽蛋白激素分泌受下丘脑双重调节与泌乳和生殖活动有关基因在6号染色体上PRLPRL的分子结构的分子结构单体PRL 大PRL巨PRL异型PRL（23KDa）占95%，具有高免疫活性和生物活性（50-60KDa）低免疫活性，低生物活性，但可转化为单体PRL（100KDa）与受体

2、结合力差比小PRL免疫反应差，大量存在于血浆中 泌乳素合成时形成不同大小分子泌乳素的调节因子泌乳素的调节因子下丘脑下丘脑释放因子释放因子（PRFPRF）甲状腺素甲状腺素释放激素释放激素（TRHTRH）5 5 羟色胺羟色胺（5-TH5-TH）小肠血管小肠血管活性多肽活性多肽（VIPVIP）下丘脑下丘脑抑制因子抑制因子（PIFPIF）多巴胺多巴胺（DADA）氨基丁酸氨基丁酸（GABAGABA）PRLPRL的正常值的正常值v一般25-30 ng/ml 以下（1.14-1.37nmol/l）,各实验室略有变化v月经周期的各期变化不大v从出生后3月至绝经后1年变化不大（但妊娠、分娩、哺乳期除外）PRLP

3、RL的生理性变化的生理性变化v节律性变化（昼夜规律）夜间睡眠最高，早上9-10点最低（宜此时抽血）v应激性变化（PRL升高）高蛋白饮食、运动、性交、刺激乳头、胸部创伤手术等。什么是高泌乳素血症什么是高泌乳素血症v循环中PRL水平高于25ng/ml应视为高泌乳素血症（hyperprolactinemia）v高泌乳素血症多由下丘脑功能失调、垂体肿瘤、药物等所致高高PRL血症发生率血症发生率男性女性高PRL引起生殖异常约占17%高PRL在未经选择成人中占0.4%；闭经患者高PRL发生率5%-9%；泌乳患者占25%；闭经+泌乳占70%；无排卵+泌乳占43%高泌乳素病因高泌乳素病因v生理性：睡眠、刺激乳

4、头、性交、吸烟、暂生理性：睡眠、刺激乳头、性交、吸烟、暂时性增高及应激因素；时性增高及应激因素；v药物因素：鸦片类，美沙酮，影响神经药物药物因素：鸦片类，美沙酮，影响神经药物（氯丙嗪、奋乃静、安定），三环类抗抑郁（氯丙嗪、奋乃静、安定），三环类抗抑郁药（氯丙咪嗪），抗高血压药（利血平），药（氯丙咪嗪），抗高血压药（利血平），甲基多巴；抗溃疡药（甲氰咪呱），止吐药，甲基多巴；抗溃疡药（甲氰咪呱），止吐药，雌激素雌激素引起中度增高引起中度增高v止吐药、雌激素止吐药、雌激素引起引起PRL中度增高中度增高高泌乳素病因高泌乳素病因v病理因素：病理因素：下丘脑障碍或肿瘤下丘脑障碍或肿瘤 垂体或异位垂体或异

5、位PRL瘤瘤 垂体分泌其他肿瘤垂体分泌其他肿瘤 原发性甲减原发性甲减 肝肾功能衰竭或不全肝肾功能衰竭或不全 精索静脉曲张等精索静脉曲张等 v垂体分泌PRL肿瘤，占垂体肿瘤40%（最常见的引起PRL升高的原因，分泌PRL肿瘤占垂体病变27-31%女性：男性=4-5：1）肿瘤 10mm 大腺瘤 血清PRL100ng/ml应考虑垂体存在PRL腺瘤v空蝶鞍综合征v其他垂体肿瘤（占颅内肿瘤10%左右）v微腺瘤约7%生长，为大腺瘤垂体引起高垂体引起高PRLPRL因素（一）因素（一）垂体肿瘤垂体肿瘤微腺瘤直径微腺瘤直径10mm10mm，大腺瘤直径，大腺瘤直径v其他垂体肿瘤其他垂体肿瘤 *GH FSH LH

6、GH FSH LH 垂体腺瘤及无功能腺瘤垂体腺瘤及无功能腺瘤 *混合分泌垂体腺瘤混合分泌垂体腺瘤 部分患者部分患者PRLPRL轻度升高，轻度升高，PRLPRL分泌水平与肿瘤分泌水平与肿瘤大小不成比例（大小不成比例（100ng/100ng/以下）；其他激素改以下）；其他激素改变特征；溴隐亭使变特征；溴隐亭使PRLPRL下降，肿瘤不缩小下降，肿瘤不缩小 垂体引起高垂体引起高PRLPRL因素（二）因素（二）空蝶鞍综合征空蝶鞍综合征正常蝶鞍内容物 原发性空蝶鞍伴发蛛网膜腔和脑脊液疝v下丘脑分泌多巴胺减少（精神因素）v药物因素 凡影响多巴胺药物如氯丙嗪、利血平v原发性甲减v下丘脑颅咽管肿瘤垂体引起高垂体

7、引起高PRLPRL因素（三）因素（三）高高PRLPRL对女性生殖影响对女性生殖影响下丘脑垂体卵巢肾上腺女性 H-P-O轴受抑制Gn-RH分泌下降对Gn敏感性降低抑制卵泡膜细胞对Gn敏感性，黄体过早溶解，卵泡颗粒细胞合成孕酮受抑制Gn排卵峰及基础分泌受抑制PRL参与肾上腺素合成，循环中雄激素轻度增高女性高女性高PRLPRL血症的临床表现血症的临床表现女性女性PRL 无排卵低雌激素反应闭经黄体不足溢乳月经过多v闭经闭经66%30-80%v月经稀发月经稀发 12%v功血功血11%v正常月经正常月经10%男性 下丘脑-垂体-睾丸轴受抑制高高PRLPRL对男性生殖影响对男性生殖影响下丘脑垂体睾丸vLH分

8、泌紊乱Gn-RH分泌减少，释放脉冲信号减弱间质细胞leydig分泌障碍，性激素合成受抑制男性高男性高PRLPRL的临床症状的临床症状男性男性PRLPRL3.生精功能减退-不育4.第二性征减退5.骨质疏松2、勃起功能障碍1.性欲减退 胡须生长慢，阴毛稀少，睾丸软，少数有男性乳房发育共占共占88%高高PRLPRL与垂体腺瘤的诊断与垂体腺瘤的诊断病史及临床表现实 验 室 测 定影 像 学垂体瘤症状垂体瘤症状垂体大腺瘤局部向周围有侵蚀，或对临近组织有压迫向上 压迫视神经交叉，第三脑室，向旁 压迫颈内动脉向下后 蝶鞍，蝶窦，鞍隔破坏，CT与MRI诊断上有重要意义PRL采血宜上午10-11点 *PRL一次

9、明显增高可以确诊 *PRL如轻度增高应重新抽血 正常上限3倍以下 排除应激反应 *PRL异常升高与临床症状及体征不一致应注 意巨PRL分子“假性高泌乳素血症”*其他：妊娠试验，肝肾功能及其他腺体功能（如甲状腺功能）高高PRLPRL诊断诊断PRL100 ng/ml 应行MRI或CT检查；MRI反映垂体占位以及垂体边缘、垂体柄、鞍底；CT增强对诊断小腺瘤时不如MRI清晰；MRIMRI优于优于CTCT：软组织分辨率高（有助于鉴别诊断）多方位立体成像可显检出垂体微腺瘤优点 病变定位、定性优于CT 无放射损伤 可重复进行检查垂体瘤的诊断垂体瘤的诊断高高PRLPRL排除诊断排除诊断v药物因素（胃药、镇静药

10、降压药、某些中药）药物因素（胃药、镇静药、降压药、某些中药）v甲状腺功能减退（原发性甲减）甲状腺功能减退（原发性甲减）v慢性肝、肾功能减退慢性肝、肾功能减退v妊娠妊娠垂体腺瘤的治疗方案垂体腺瘤的治疗方案药 物手 术放 射v无论无论PRL肿瘤大小，首选药物，其次才是肿瘤大小，首选药物，其次才是手术及放射手术及放射v而高泌乳素则以药物治疗为主而高泌乳素则以药物治疗为主目前国内外有以下几种药物v 溴隐亭（佰莫亭 Bromocriptine）v卡麦角林(Cabergoline,CAB)v奎高利特(Quinagolide；Norprolac 诺果宁)v维生素B6高高PRL血症及垂体瘤药物治疗血症及垂体

11、瘤药物治疗v溴隐亭是治疗高PRL血症及PRL腺瘤首选药物v多巴胺促效剂，能降低高PRL及肿瘤引起的高PRL，应用最广泛v恢复正常排卵及月经周期v副作用小（恶心、眩晕、便秘，偶发生体位性低血压）v缺点：停药后或妊娠结束后出现复发现象，但再用药仍然有效溴隐亭溴隐亭（佰莫亭（佰莫亭Bromocryptine）溴隐亭作用机制溴隐亭作用机制v能兴奋垂体泌乳素分泌细胞膜上能兴奋垂体泌乳素分泌细胞膜上的多巴胺的多巴胺D2受体，抑制细胞内受体，抑制细胞内PRL分泌颗粒数目及大小，减少分泌颗粒数目及大小，减少PRL的转录和合成。的转录和合成。v从小剂量开始逐渐增加。1.25 ng/d开始，加至需要治疗量v成人常

12、用剂量 2.5-15 ng/d 分2-3次服用 多数人用7.5 ng/d已能显效v维持量 1.25-2.5 ng/d溴隐亭用法及用量溴隐亭用法及用量vPRL恢复正常占82%v垂体PRL瘤有效率达90%（70%大腺瘤缩小）溴隐亭引起PRL降低，由于敏感性不同个体差异较大（受体有关）v5%不能耐受溴隐亭口服，可阴道给药同样有效v10%患者无效溴隐亭治疗效果溴隐亭治疗效果v溴隐亭不能消除肿瘤，当用药PRL正常，肿瘤缩小后仍需长期维持用药v小剂量溴隐亭能保持PRL水平正常v当PRL腺瘤用药后基本消失，应维持用药5年然后试行停药，如停药后复发，再用药有效v间断服药影响疗效v药物不损伤垂体其他功能溴隐亭的

13、效果溴隐亭的效果v溴隐亭引起肿瘤缩小的时间过程不一致溴隐亭引起肿瘤缩小的时间过程不一致v部分患者部分患者42-72小时视野改变，小时视野改变，2周明显周明显变化，变化，6周缩小周缩小v多数患者数年后才缩小，多数患者数年后才缩小，80-90%视野获视野获得改善得改善溴隐亭的维持和停药溴隐亭的维持和停药v有时需终生用药有时需终生用药v如如PRL水平在服药后正常至少水平在服药后正常至少2年肿瘤缩小年肿瘤缩小50%以上，仍需减少药量，至维持剂量以上，仍需减少药量，至维持剂量v小剂量用药保持小剂量用药保持PRL正常、肿瘤消失正常、肿瘤消失5年后可年后可试停药，如试停药，如PRL又升高仍需长期用药又升高仍

14、需长期用药v是长效多巴胺受体激动剂v口服一剂量后能使血清PRL受抑制达3周v用法：0.25mg-0.5mg/日，每周2次vCAB不能在妊娠期应用 卡麦角林卡麦角林（carbergoline,CABcarbergoline,CAB）v是长效非麦角类多巴胺激动剂v本品对PRL的抑制比溴隐亭强35倍v副反应小v成人口服剂量 0.075mg/dv适用于对溴隐亭抵抗或不能耐受者奎高利特奎高利特（Quinagolide）维生素维生素B6v是下丘脑是下丘脑L-多巴转化为多巴转化为DA的辅酶的辅酶vL-多巴通过脱羧过程用多巴通过脱羧过程用VitB6促进促进DA生成生成-使使PRL分泌减少分泌减少v用量：用量：

15、300-600mg/d分三次口服分三次口服近年来采用经蝶窦入路手术近年来采用经蝶窦入路手术v药物治疗效果差或无效者v不能耐受药物治疗/拒绝药物治疗v巨大肿瘤伴视力、视野障碍，经药物治疗未能改善垂体瘤手术治疗垂体瘤手术治疗适应症适应症v60-90%微腺瘤术后PRL正常，大腺瘤达到正常比例低，PRL正常达到45.2%，PRL不正常者应补充药物治疗v术后仍有20%患者复发 小腺瘤复发率13.6%，大腺瘤复发率为31.5%v经蝶窦手术死亡率0.5%，病残率2.2%手术治疗效果手术治疗效果v内分泌方面：垂体前叶功能低下，持续性尿崩症v医源性及解剖学方面：视神经损伤，垂体周围神经血管损伤，脑脊液漏，鼻窦炎

16、等v相关并发症 深静脉血栓手术并发症手术并发症垂体瘤放射治疗垂体瘤放射治疗立体定位放射外科伽马刀 刀质子射线v大的侵蚀性肿瘤大的侵蚀性肿瘤v术后残留或复发瘤术后残留或复发瘤v药物治疗无效药物治疗无效/不能耐受药物治疗不能耐受药物治疗v有手术禁忌有手术禁忌/拒绝手术或服药者拒绝手术或服药者适应症适应症垂体瘤放射治疗垂体瘤放射治疗放射不作为首选方式v肿瘤局部控制率高，但肿瘤局部控制率高，但RPLRPL恢复正常恢复正常较慢，较慢，2 2年内年内PRLPRL正常只有正常只有25%-29%25%-29%v多数需随访及加药多数需随访及加药放射治疗放射治疗评评 价价v垂体功能低下垂体功能低下高达高达93%v

17、视力障碍视力障碍视神经萎缩视神经萎缩2-5%v对生育有一定影响对生育有一定影响并发症并发症放射治疗并发症放射治疗并发症v希望生育PRL妇女经治疗后约80-90%能够怀孕v妊娠时雌激素水平增高，垂体PRL细胞增生，垂体体积增大，肿瘤引起视神经交叉压迫发生率5%，特别在大腺瘤可高达25%v妊娠期PRL有生理性升高，测定PRL水平不能作为垂体瘤生长发展的指标妊娠对垂体瘤的影响妊娠对垂体瘤的影响服用溴隐亭何时可以怀孕服用溴隐亭何时可以怀孕泌乳素泌乳素大腺瘤大腺瘤泌乳素泌乳素微腺瘤微腺瘤 服溴隐亭后月经恢复前应避孕月经恢复后可以怀孕 月经恢复后，肿瘤体积缩小至正常才宜妊娠。如强烈要求怀孕可先用多巴胺激动

18、剂治疗3个月，确定无鞍上扩展可考虑怀孕v不增加早产不增加早产v不增加异位妊娠不增加异位妊娠v不增加多胎妊娠不增加多胎妊娠v不增加畸形妊娠危险度不增加畸形妊娠危险度溴隐亭对妊娠的影响溴隐亭对妊娠的影响v溴隐亭属B类药物，服药期间怀孕不必进行流产v人工孕期原则上尽量避免药物对胎儿接触，因此一旦怀孕应该停服溴隐亭v有学者主张微腺瘤妇女怀孕后立即停药会因PRL升高影响LH对黄体支持作用，提出妊娠8周后停用溴隐亭怀孕后溴隐亭如何使用？怀孕后溴隐亭如何使用？v无论是微腺瘤还是大腺瘤，整个孕期应加强监测v复查PRL没有益处v视野和扫描适用于有症状的患者v对肿瘤增大，再次用溴隐亭无效者应手术治疗或早期终止妊娠

19、怀孕期间垂体瘤的监测怀孕期间垂体瘤的监测妊娠对垂体瘤的危险性妊娠对垂体瘤的危险性v两个因素有关：肿瘤大小、以往治疗史两个因素有关：肿瘤大小、以往治疗史v小肿瘤增大的危险性低（约为小肿瘤增大的危险性低（约为2.6%）v大腺瘤孕前已作手术危险性也低（大腺瘤孕前已作手术危险性也低（5%），但），但有重复可能。怀孕后无症状不必常规作视野有重复可能。怀孕后无症状不必常规作视野及及MRIv怀孕前用药物治疗肿瘤增大危险性高达怀孕前用药物治疗肿瘤增大危险性高达31%，肿瘤鞍上扩展危险性很大，压迫视神经、，肿瘤鞍上扩展危险性很大，压迫视神经、头痛、视野缺损必须头痛、视野缺损必须MRI检查检查v大腺瘤合并妊娠，强

20、烈要求生育者可以在妊娠整个期间给予溴隐亭v对有肿瘤增大症状或进展性视野缺损者需重复MRIv分娩后需复查MRI，注意空蝶鞍和肿瘤坏死孕期大腺瘤增大怎么办？孕期大腺瘤增大怎么办？v怀孕期间停溴隐亭后有肿瘤增大症状，再次用溴隐亭对母亲和胎儿的危害性比手术小v对溴隐亭治疗无反应，视力进行性恶化时，应该做经蝶鞍手术和尽早分娩怀孕期药物与手术选择怀孕期药物与手术选择高高PRLPRL或垂体腺瘤能否母乳喂养？或垂体腺瘤能否母乳喂养？v目前没有证据显示母乳喂养会增加肿瘤生长目前没有证据显示母乳喂养会增加肿瘤生长v大腺瘤应加强监测大腺瘤应加强监测一、激素功能紊乱一、激素功能紊乱高高PRL引起引起LH频率下降频率下

21、降vLH对颗粒细胞黄素化维持减弱（对颗粒细胞黄素化维持减弱（LUF发生），黄发生），黄体分泌不足（短黄体期，不孕）体分泌不足（短黄体期，不孕）v子宫内膜发育不良（植入及胚胎发育受限子宫内膜发育不良（植入及胚胎发育受限早期早期流产）流产）二、免疫功能紊乱二、免疫功能紊乱HPRL诱导人白细胞合成诱导人白细胞合成IFN-r和和IL2和促进和促进CD69，CD154和刺激分子表达，和刺激分子表达，Th1/Th2免免疫表达紊乱疫表达紊乱发生流产发生流产/重复性流产重复性流产高高PRLPRL引起不孕及流产原因引起不孕及流产原因药物和手术治疗后部分病人药物和手术治疗后部分病人不能妊娠怎么办？不能妊娠怎么办？v排除男方因素排除男方因素v排除输卵管因素排除输卵管因素v无排卵者可加用促排卵药物无排卵者可加用促排卵药物v输卵管阻塞可用输卵管阻塞可用IVF+ETv男方少精可单精子胞浆内注射（男方少精可单精子胞浆内注射（ICSI+ET）绝经前后妇女如有垂体微绝经前后妇女如有垂体微腺瘤怎么办？腺瘤怎么办？v绝经前如月经正常、绝经前如月经正常、PRL略高于正常，虽有溢略高于正常，虽有溢乳、不要求生育，可不必治疗乳、不要求生育，可不必治疗v有微腺瘤的绝经后妇女也不必治疗，应定期监有微腺瘤的绝经后妇女也不必治疗，应定期监测测PRL，PRL升高、有症状应作升高、有症状应作MRI，针对相，针对相应处理应处理