基础胰岛素胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议.docx

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1、基础胰岛素胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议摘要我国糖尿病血糖控制达标率仍有待提高。降糖药物的疗效不佳、药物不良反应、治疗方案复杂致使患者依从性差是阻碍血糖达标的重要因素。采用机制互补的降糖药物联合方案，在增强疗效的同时减少药物不良反应，有利于患者实现并维持个体化的血糖控制目标。新型降糖药物基础胰岛素/胰升糖素样肽T受体激动剂复方制剂具有降糖作用强、低血糖风险小、对体重影响小、注射次数少等特点。内分泌专家小组基于现有的研究证据和临床使用经验组织撰写基础胰岛素/胰升糖素样肽T受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议，以期为临床医生规范使用该类药物提供参考

2、要点：1 .基础胰岛素和胰升糖素样肽T(GLPT)受体激动剂(glucagon-likepeptide-lreceptoragonist,GLPTRA)两种药物联合，能针对2型糖尿病的病理生理缺陷发挥机制互补的作用，增强疗效并减少与单独使用基础胰岛素或GLP-IRA相关的不良反应。2 .对于口服降糖药血糖控制不佳的患者，基础胰岛素/GLPTRA复方制剂可以作为起始注射治疗选择之一；已经接受基础胰岛素或GLP-IRA治疗血糖控制不佳者，或者已经接受多针注射类降糖药治疗且胰岛功能尚好、希望减少注射次数者，可以转换为基础胰岛素/GLPTRA复方制剂治疗。3 .对于经口服降糖药、基础胰岛素或GLPT

3、RA治疗血糖控制不佳的患者，启用基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的疗效优于基础胰岛素或GLP-IRA治疗，起始基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的胃肠道不良反应低于起始GLP-IRA治疗；对于经基础胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，转换为基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的疗效和基础-餐时胰岛素方案相似，优于每日2次预混胰岛素方案，基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的体重增加和低血糖发生风险更小。早期严格控制血糖安全达标对于预防和延缓糖尿病并发症具有十分重要的意义。虽然近年我国糖尿病血糖控制达标率较既往有所改善，但仍然面临着巨大的挑战如。患者的血糖难以维持达标的原因除了2型糖尿病(type2diabet

4、esmellitus,T2DM)复杂的病理生理机制和胰岛B细胞功能进行性衰退之外，临床惰性、治疗依从性以及药物不良反应也是影响血糖达标的重要因素B,.合理选择机制互补的降糖药物联合方案可以帮助患者更好地维持个体化的血糖控制目标和减少药物不良反应。选择药物时需考虑患者的伴发疾病、药物的低血糖风险、对体重的影响以及治疗费用等情况。基础胰岛素和GLPTRA两种药物联合，机制互补，增强疗效同时减少各自的主要不良反应。新型降糖药物基础胰岛素/GLPTRA复方制剂为T2DM患者的血糖管理提供了一种有效、安全，而且简便的治疗选择。一、基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂的降糖机制T2DM发病机制复杂，涉及多个

5、组织器官的功能缺陷所导致的血糖稳态失衡。慢性高血糖是T2DM的主要特征，空腹血糖和餐后血糖升高对HbAIC升高有独立贡献。基础胰岛素和GLP-IRA以机制互补的方式纠正T2DM多种病理生理缺陷，可有效发挥降糖作用。通过补充外源性的基础胰岛素，增强骨骼肌对葡萄糖的摄取，抑制肝脏糖原分解和糖异生从而减少肝糖输出，可以有效控制空腹高血糖。GLP-IRA具有多效性作用，包括葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛B细胞分泌胰岛素、抑制胰岛细胞分泌胰高糖素、延缓胃排空以及在中枢神经系统诱导产生饱腹感等，从而发挥降糖和减重的作用回。研究显示,GLPTRA短效制剂如利司那肽增加餐时胰岛素分泌和延缓胃排空的作用较强，可以明显

6、降低餐后血糖；而长效制剂如利拉鲁肽对空腹血糖的作用更强的。基础胰岛素与GLP-IRA联合可以针对与T2DM相关的多种病理缺陷发挥作用，包括肝脏和肌肉胰岛素抵抗、胰岛B细胞功能衰退、肠促胰素作用减弱、胰岛细胞功能异常、脂解作用增强、中枢神经递质功能障碍等。基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的组成成分保留了各自的药代动力学特征和降糖疗效，每天1次注射，简便易行，可增加对治疗的依从性，提高生活质量Ui，。二、基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的临床应用使用基础胰岛素/GLPTRA复方制剂治疗时患者的血糖控制目标应遵循个体化的原则。大多数成年非妊娠T2DM患者的血糖控制目标为空腹血糖(fastingpla

7、smaglucose,FPG)4.47.0mmolL餐后血糖(PC)StPrandialplasmaglucose,PPG)HbAlC10U且W20U20U且W40U起始注射笔注射笔（I）注射笔（D）注射笔（D）起始剂量510剂量单位10-20剂量单位20剂量单位遵循个体化治疗原则，根据患者临床情况进行综合判断，选择适合患者的空腹血糖控制目标，依据自我监测空腹血糖值（连续测3天取平均值）调整基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的剂量（表3和表4）,每周调整2次，日最大剂量以不超过其中GLP-IRA的最大推荐剂量（利拉鲁肽L8mg/d、利司那肽20gd）为准。口服降糖药的种类和剂量根据患者个体情况酌

8、情选择和调整。表3以空腹血糖4.46.1mmol/L为目标的剂量调整方法空腹血糖(mmol/L)剂量单位6.1且W7.87.8-2或根据临床需要任意剂量不调整+2+4表4以空腹血糖4.47.0mmol/L为目标的剂量调整方法空腹血糖(mmol/L)剂量单位衿-WL7.0且W10.010.0-2或根据临床需要任意剂量不调整+2+4三、基础胰岛素/GLPTRA复方制剂的疗效和安全性迄今尚无针对IGlarLixi和IDegLira两种药物直接头对头比较的临床研究。Cai等的力e3分析显示,相对于基线，iGlarLixi和IDegLira两个治疗组间的绝对HbAIC降幅没有显著差异。LiXiLan系列

9、研究和DUAL系列研究分别证实了iGlarLixi和IDegLira在不同T2DM人群中的疗效和安全性(表5)o表5两种基础胰岛素/GLP-IRA复方制剂在不同人群中的疗效主要研究结果研究人群研究名称患者基线特征对比方案HbAlC降幅(%)HbAic7%达标率(%)终点胰岛素剂量(U)体重变化(kg)低血糖事件(事件/患者-年)OAD方案血糖DUALI为期病程7年IDegLira对iDeg-1.9对-1.481.0对65.038.0对53.0+0.50对+1.601.80对2.60对控制不佳者26周(n=l663),7HbAic8.3%体重指数31.2kgm2对Lira对-1.3对60.0对-

10、3.000.20aDUALIChina为期26周(n=720)网病程8年HbAic8.2%体重指数26.7kgn2IDegLira对iDeg对Lira-1.7对-1.1对-1.077.0对46.4对48.324.5对30.3+0.10对+0.20对-1.080.24对0.17对0.04-LixiLan-O为期30周(n=l170)；24病程9年HbAic8.1%体重指数31.7kgm2iGlarLixi对idar对Lixi-1.6对-1.3对-0.8574.0对59.0对33.039.8对40.3-0.30对+1.10对-2.3kg1.40对1,20对0.30bLixiLan-O-AP为期24

11、周(n=878)25病程9年HbAic8.3%体重指数26.0kgm2iGlarLixi对iGlar对LiXi-1.9对-1.4对-0.979.0对60.5对29.725.1对26.2+0.03对+1.12对-1.703.38对3.38对0.27b基础胰岛素方案血糖控制不佳者DUAL11为期26周(n=413)病程Il年HbAic8.8%体重指数33.7kgm2IDegLira对iDeg-1.9对-0.960.0对23.045.0对45.0-2.70对01.50对2.6OaDUALIlChina为期26周(n=453)病程11年HbAlC8.9%体重指数27.3kgn2IDegLira对iDe

12、g-1.9Xt-LO51.0对15.234.3对37.4-0.70对+0.400.25对0.48aDUALW为期26周(n=506)22病程13年HbAlc8.2%体重指数31.7kgm2IDegLira对Basal-Boius(Gla-1+Asp4times)-1.5对-1.566.0对67.040.0对84.0-0.90对+2.601.07对8.17&LixiLan-L为期30周(n=736)病程12年HbAIC8%体重指数31.0kgm2iGlarLixi对iGlar-1.1对-0.654.9对29.646.7对46.7-0.70对+0.703.03对4.22bLiXiLan-L-CN为

13、期30周(n=426)m病程12年HbAlc8.3%体重指数25.2kgm2iGlarLixi对iGlar-1.4对-0.763.3对29.928.7对27.6-0.25对+0.670.26对0.28SoliMix为期26周(n=887)a病程13年HbAIC8.6%体重指数29.9kgm2iGlarLixi对BIAsp30-1.3对-1.142.2对31.839.7对58.2-0.70对+1.202.03对2.83h4GLP-IRA方案血糖控制不佳者DUALIII为期26周(n=438)a病程10年HbAic7.8%体重指数33.0kgm2IDegLira对GLP-IRA-1.3对-0.37

14、5.0对36.043.0+2.对-0.802.82对0.10.*LixiLan-G为期26周(n=514)30病程U年HbAic7.9%体重指数32.9kgm2iGlarLixi对GLP-IRA-LO对-0.462.0对26.043.5+1.90对-1.101.54对0.08b注:GLP/RA：胰升糖素样肽-1受体激动剂；1*采用负二项回归模型分析；低血糖界值均3.1mmol/L；-采用负二项回归模型分析；低血糖界值近3.1mmd/L；低血糖事件为描述性分析,未设定统计学检验,即无统计学差异；1采用负二项回归模型分析；低血糖界值均W39mmol/L1 .降糖疗效：IDegLira:DUAL和D

15、UALIChinaM研究显示,使用口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者分别添加IDegLira、德谷胰岛素、利拉鲁肽治疗，结果IDegLira治疗组的HbAIC降幅、血糖达标率、复合终点达标率均明显优于德谷胰岛素和利拉鲁肽治疗组，胃肠道反应低于利拉鲁肽治疗组。DUALvIl研究还证实IDegLira治疗能够获得更长久的血糖控制，在104周内，IDegLira治疗组有更少的患者转到强化治疗,远低于甘精胰岛素组（37%对66%）。DUALn3和DUALnChina研究显示，基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者转换为IDegLira治疗的HbAIC降幅、血糖达标率、复合终点达标率优于德谷胰岛素剂

16、量优化组。在DUALVnM研究中，使用甘精胰岛素联合二甲双服治疗血糖不达标的患者，转换为IDegLira的疗效和基础-餐时胰岛素方案相似。DUALln网研究显示，最大剂量GLPTRA十二甲双月瓜土毗格列酮土磺IK类治疗后血糖仍然无法达标的患者,转换为IDegLira治疗相较于GLP-IRA维持原治疗的HbAIC降幅更大。iGlarLixi：LiXiLan-02和LiXiLan-0-AP因研究显示，经口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者添加iGlarLixi治疗，HbAlC降幅、血糖达标率（HbAlC7%）、复合终点达标率（HbAIC7%,且无体重增加和低血糖）均明显优于添加甘精胰岛素或利司那肽治疗

17、组，且iGlarLixi胃肠道不良反应发生率低于添加利司那肽治疗组。在LiXiLan-1?.和LiXiLan-L-CN，研究中，经基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者转换为iGlarLixi治疗，HbAIC降幅、血糖达标率、复合终点达标率均优于甘精胰岛素剂量优化组。SoIiMiXW研究显示，基础胰岛素联合二甲双月瓜SGLT2i血糖不达标的患者，转换为iGlarLixi或每日2次门冬胰岛素30方案，iGlarLixi治疗组HbAIC降幅优于门冬胰岛素30治疗组，非劣效终点和优效终点达成，且复合终点达标率优于门冬胰岛素30治疗组。一项网络加e%分析的显示，经基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖

18、不达标的患者，转换为iGlarLixi或基础胰岛素联合餐时胰岛素（13次d）方案，二者的降糖效果相似，IGlarLixi治疗组体重增加更少。LiXiLan-G国研究观察了使用GLPTRA联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者转换为iGlarLixi的疗效，结果显示iGlarLixi治疗组的HbAIC降幅和复合终点达标率均显著优于原GLP-IRA维持治疗组。2 .低血糖：低血糖是胰岛素治疗的常见不良反应。基础胰岛素类似物模拟生理性基础胰岛素分泌，在良好控制空腹血糖的同时低血糖发生风险小。GLP-IRA的降糖机制是葡萄糖浓度依赖性的，单独使用很少引起低血糖。两者联合发生低血糖的风险较低。DUAL和Li

19、xiLan系列研究显示，IDegLira和iGlarLixi治疗组的总体低血糖事件发生率与基础胰岛素组相似或更低四2L26,27,显著低于基础-餐时胰岛素组羽29,高于GLP-IRA治疗组羽甑。观察性研究的和随机对照试验网均显示，IDegLira和iGlarLixi治疗组的低血糖事件发生率显著低于每日2次预混胰岛素治疗组。因此,相较于基础胰岛素,基础胰岛素/GLPTRA复方制剂能够减少胰岛素治疗带来的低血糖风险。3 .对体重的影响：体重增加与胰岛素治疗密切相关，而GLP-IRA治疗可减轻体重。有研究显示阿尔，在达到相同的血糖控制目标时，与胰岛素治疗方案相比，GLPTRA联合胰岛素治疗可减少胰岛

20、素总量，因此可减少胰岛素所致的体重增加。DUAL和LixiLan系列研究显示，无论是对口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，还是基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者，启用基础胰岛素/GLPTRA复方制剂治疗均较基础胰岛素2126,27、基础-餐时胰岛素您，2叼、每日2次预混胰岛素国方案体重增加更少；GLP-IRA联合口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，转换为基础胰岛素/GLPTRA复方制剂治疗相较于GLP-IRA维持治疗的患者体重增加四甑。4 .心血管安全性：目前尚未开展关于IDegLira和IGlarLixi的心血管结局试验。IDegLira和iGlarLixi各自的组成成分均已开展心血管

21、安全性研究。DEVOTE研究.和ORIGIN研究M分别证实德谷胰岛素和甘精胰岛素在心血管风险高危的T2DM患者中的心血管安全性。LEADER研究的和ELIXA研究，分别证实利拉鲁肽和利司那肽在T2DM合并心血管疾病或心血管风险高危患者中的心血管安全性。四、基础胰岛素/GLP-1RA复方制剂的使用注意事项胰岛素治疗最常见的不良反应是低血糖和体重增加。GLP-IRA治疗最常见的不良反应为剂量依赖性的胃肠道反应。由于该复方制剂中GLPTRA的起始剂量较小，逐渐加量，因此胃肠道反应以及其他一些不良反应的发生率很低，这些不良反应通常不会导致停药。出于安全性考虑，不推荐胰腺炎高风险的T2DM患者使用该复方

22、制剂。有甲状腺髓样癌病史或家族史、多发性内分泌腺瘤病2型的患者禁用该复方制剂。当该复方制剂与胰岛素促泌剂联用时低血糖风险明显增加，需适时调整胰岛素促泌剂的用量。不推荐IDegLira在eGFR15mLminT,(1.73m2)二iGlarLixi在eGFR30mLmin1,(1.73mJ)T的患者使用。IDegLira禁用于重度肝功能不全的患者，iGlarLixi可在肝功能不全患者全程使用。肝功能不全患者由于葡萄糖异生能力降低及胰岛素代谢减慢，对胰岛素的需要量可能减少，因此，肝功能不全患者使用该复方制剂时，需要加强血糖监测和剂量调整。暂不推荐该复方制剂在1型糖尿病、18岁以下儿童和青少年、妊娠或哺乳期妇女以及酮症酸中毒患者中使用。五、结语当前已有多种不同作用机制的降糖药物用于血糖管理。基础胰岛素/GLPTRA复方制剂每日1次注射，在发挥强效降糖作用的同时减少单独使用基础胰岛素或GLP-IRA相关的不良反应，为T2DM血糖管理提供了一种新的有效、安全、简便的治疗选择。基于已有的循证医学证据，经口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，该复方制剂可以作为起始注射治疗选择之一；对于已经启用基础胰岛素或GLP-IRA治疗血糖控制不佳需要强化治疗的患者，可以优先考虑该复方制剂治疗;对于采用多针注射类降糖药治疗且胰岛功能尚可、希望减少注射次数的患者，同样可以考虑该复方制剂治疗。