抗新型冠状病毒小分子药物临床应用专家共识.docx

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1、抗新型冠状病毒小分子药物临床应用专家共识摘要新型冠状病毒（新冠病毒）感染虽已不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”，但仍在全球范围内处于低水平流行。小分子口服药物是我国目前推荐的针对新冠病毒感染的主要抗病毒治疗方案。虽然国内已上市多种抗新冠病毒小分子药物，但目前尚无针对特殊人群的具体用药推荐。中华医学会细菌感染与耐药防治分会联合国家呼吸医学中心、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心组织国内呼吸、病毒学、感染、重症、急诊、药学等各领域专家制订了本共识。本共识的主要内容包括7种抗新冠病毒小分子药物介绍，重点阐述了老年人群、合并慢性疾病人群、肿瘤患者、孕妇、儿童等14种特殊人群用药推荐，为临床医师规范用

2、药提供建议。关键词:冠状病毒感染；抗病毒治疗;小分子药物;早期;专家共识新型冠状病毒（简称新冠病毒）感染主要累及上呼吸道，传染性强，全人群普遍易感，新冠病毒感染者是主要传染源，发病后3d内传染性最强。感染后主要临床表现为咽干、咽喉肿痛、咳嗽、发热等，发热多呈中低热，少数患者病情持续进展并出现肺炎相关表现。重症患者多在发病57d后出现呼吸困难和（或）低氧血症。严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒性休克及多器官衰竭等3O3年多以来,新冠病毒感染对全球人类健康及生命造成严重损害。虽然世界卫生组织在2023年5月5日宣布新冠病毒感染疫情（简称新冠疫情）不再构成“国际关注的突发公共卫生事件”，但并

3、不意味着新冠疫情作为全球健康的重要威胁已经结束。从当前流行趋势来看,新冠疫情在全球范围内低水平流行，新冠病毒仍在不断变异，甚至在个别地区疫情发生率呈小幅上升。因此，国务院应对新冠疫情联防联控机制综合组关于对新型冠状病毒感染实施“乙类乙管”的总体方案要求，继续落实“乙类乙管”各项措施，提高科学精准防控水平，不断完善新冠病毒感染治疗相关药物的准备，包括抗新冠病毒小分子药物、中药、对症治疗药物等准备，强化临床救治能力。目前我国已有七种口服抗新冠病毒小分子药物获国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration,NMPA）附条件批准上市。为促进抗新冠病毒小分

4、子药物在临床中合理应用，中华医学会细菌感染与耐药防治分会联合国家呼吸医学中心、国家呼吸系统疾病临床医学研究中心组织国内呼吸、病毒学、感染、重症、急诊、药学等各领域专家对相关资料进行整理和分析，就抗新冠病毒小分子药物应用相关问题展开调研与讨论。基于新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）山，并结合我国对新冠病毒的诊疗经验，编写本专家共识，以期提高临床医师对抗新冠病毒口服小分子药物的认识,为临床医师规范用药提供建议。一、本共识制订方法（一）文献检索检索的主要关键词包括：新型冠状病毒感染（COVID-19）、抗病毒治疗（antiviraltherapy）、小分子药物（smallmoleculedrug

5、s）、早期（earlystage）、特殊人群（specialpopulation）。依据系统检索获取截至2024年2月的文献及其他证据，包括：（1）PUbMed数据库；（2）万方数据资源系统、中国知网系列数据库；（3）手工检索关于新冠病毒感染、抗病毒治疗相关的证据，纳入相关的临床研究、指南、共识、综述等文献。（二）专家共识形成方法通过呼吸病学、病毒学、感染、重症、急诊、药学等各领域知名专家进行充分讨论及商榷，并归纳专家的诊疗建议。（三）推荐意见通过专家集体讨论及商榷，必要时采取投票方式，统一相应推荐意见。（四）证据等级本共识基于国内外新冠病毒感染的流行病学、循证医学证据和临床研究等方面数据，采

6、用GRADE证据质量与推荐强度分级系统，经过专家多次研讨并达成一致意见。见表1。项目内容证据质量高（八）非常有把握：观察值接近真实值项目内容中(B)对观察值有中等把握：观察值有可能接近真实值，但亦有可能差别很大低(C)对观察值的把握有限：观察值可能与真实值有较大差别极低（D）对观察值几乎无把握：观察值与真实值可能有极大差别推荐强度强（1）明确显示干预措施利大于弊或弊大于利弱(2)利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当表IGRADE证据质量与推荐强度分级系统（五）注册与计划书的撰写本共识已在国际实践指南注册与透明化平台进行注册，注册编号:PREPARE-2023CN617,读者可联系指南发

7、起组织索要计划书。二、不同抗新冠病毒小分子药物概览抗新冠病毒小分子药物是通过阻止新冠病毒复制，达到治疗新冠病毒感染的目的。包括3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（又称主蛋白酶，3-chymotrypsinlikeprotease,3CLpro）抑制剂和RNA依赖性RNA聚合酶（RNA-dependentRNApolymerase,RdRp）抑制剂（图1）。截止至2024年3月4日，NMPA已附条件批准7种口服抗新冠病毒小分子药物上市。其中4种为3CLpro抑制剂,包括奈玛特韦/利托那韦、先诺特韦/利托那韦、来瑞特韦和阿泰特韦/利托那韦。另外3种为RdRp抑制剂，包括莫诺拉韦、阿兹夫定和氢澳酸笊瑞米德韦。

8、Th2细胞2型炎症TSLP,IL-33、IL-25*DC屏障功能障碍杯状细胞增生r黏液生成增加嗜酸性粒细胞平滑肌收缩趋化因子上调(如TARC、嗜酸性替细胞趋化因子)纤维化和气道重塑M2巨噬细胞极化一鼻息肉形成炎症细胞嗜薇性粒细胞肥大细胞IgEB细胞类别转换和B细胞向组织迁移77VIgE生成IL-5图1新冠病毒感染抗病毒药物作用机制注：3CLpro为3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶；新冠病毒脱壳；新冠病毒翻译；新冠病毒复制过程中蛋白水解酶水解；由RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)介导的新冠病毒复制过程；新合成的病毒核酸和蛋白质被组装成熟成新的病毒颗粒(一)当前已获批抗新冠病毒小分子药物基本信息1 .奈

9、玛特韦/利托那韦：2022年2月三PA附条件批准进口注册，3CLpro抑制剂。对新冠病毒变异株a、丫、5、入、MU和奥密克戎(B.1.1.529)具有相似的活性，半数效应浓度(medianeffectconcentration,EC5o)为62186nmolLo11/III期临床研究显示，对于非住院但具有重症高危因素患者，接受奈玛特韦/利托那韦治疗第5天病毒载量下降约0.9Ig拷贝/ml,相较安慰剂组降低住院或死亡风险87.8%区。不良事件大多为1级或2级，安全性良好。2 .阿兹夫定：2022年7月25日NMPA应急附条件批准其增加新冠病毒感染适应证注册中请，RdRP抑制剂。对BetaCOV/

10、Wuhan/WlVO4/2019毒株具有抑制活性，EC5。为4.3111olLIn期临床研究表明，阿兹夫定首次给药后7d内，临床病情改善患者比例较安慰剂组高近3倍，且缩短临床症状改善中位时间3d。总体安全性和耐受性良好。3 .莫诺拉韦：2022年12月29日NMPA应急附条件批准进口注册，RdRP抑制剂。对Q、B、入、MU和奥密克戎（B.1.1.529/BA.1和BA.1.1）毒株具有相似抑制活性，EC口为0.952.60molLoMOVE-0UT研究显示，对具有重症高风险的轻中度患者，相较安慰剂组，接受莫诺拉韦治疗患者病毒载量下降更快，显著降低住院或死亡风险31%回。不良事件大多为1级或2级

11、安全性良好。4 .先诺特韦/利托那韦：2023年1月NMPA附条件批准上市，3CLpro抑制剂。其对Pl、P2、P4基团进行优化，最终使先诺特韦/利托那韦具有更强的3CLpro抑制活性。对WlVo4、DeIta及奥密克戎毒株具有抑制活性（EC5。分别为26、34及43nmolL）。11I11期临床试验显示，较安慰剂组，服用先诺特韦/利托那韦可缩短重症高风险亚组患者11种预设临床症状缓解时间，降低病毒载量，缩短核酸转阴时间2.2do不良事件大多为1级或2级，安全性良好。5 .氢澳酸气瑞米德韦：2023年1月29日NMPA附条件批准上市，RdRP抑制剂。其是瑞德西韦母体核昔的笊代三异丁酸酯前药，

12、在体内快速代谢为母体核甘（H6-Nl）。H6-Nl在细胞内转化为三磷酸核昔活性形式，干扰SARS-CoV-2的RNA依赖性RNA聚合酶的功能，从而发挥抗病毒作用。氢澳酸气瑞米德韦及116-N1对奥密克戎变异株(B.1.1.529)EC50分别为O.041molL和O.186molL,对奥密克戎变异株(BA.5.2)EC5。分别为0.189molL和0.310mol/LoIII期临床研究显示，相较安慰剂组，氢澳酸笊瑞米德韦组11种预设临床症状快速缓解，首次达到持续恢复中位时间缩短；无论是否伴有进展为重症的高风险因素，病毒学指标在数值上均较优。不良事件大多为1级或2级，安全性良好。6.来瑞特韦：2

13、023年3月23日NMPA附条件批准上市，3CLpro抑制剂。来瑞特韦将P1P3三个基团进行了优化，有效延缓了其在蛋白酶抑制剂复合物中的解离速度，药物靶点停留时间显著延长o针对不同新冠病毒变体EC5。值分别为95nmol/L(WT)、130nmol/L()、277nmol/L(B)、97nmol/L(3)、86nmol/L(奥密克戎BA.1)和158nmol/L(奥密克戎BA.5)011期研究显示,来瑞特韦较安慰剂组缩短病毒核酸转阴时间4.2d。III期临床研究显示，较安慰剂组，来瑞特韦组11种预设的临床症状均快速缓解，首次达到持续恢复中位时间缩短约1d,在高风险亚组和基线病毒载量亚组中也观察

14、到相似现象。不良事件大多为1级或2级,安全性良好。7.阿泰特韦/利托那韦：2023年11月24日NMPA附条件批准上市，3CLpro抑制剂。对不同新冠病毒变异株(包括WT、B、6、奥密克戎)具有广谱的抗新冠病毒活性回。In期临床研究显示，较安慰剂组，阿泰特韦/利托那韦患者组11种预设的临床症状均快速缓解,首次达到持续恢复中位时间缩短2d；还可快速降低病毒载量，缩短核酸转阴中位时间2do不良事件大多为1级或2级，安全性良好。（二）当前已获批抗新冠病毒小分子药物临床应用不同抗新冠病毒小分子药物其适用人群、用法用量、特殊人群使用情况、不良反应及安全性以及药物相互作用也有所不同，详细掌握相关问题有助于

15、安全用药，2,3,生详细阐述当前已获批抗新冠病毒小分子药物临床应用情况以及药物相互作用。药品名称适用人群用法用量孕产妇及肝肾功能损伤用药不良反应及安全性奈玛特/利托那韦轻、中型新冠病毒感染成年患者奈玛特韦300mg与利托那韦100mg同时服用，1次/12h,连续5d（1）只有母亲潜在获益大于对胎儿潜在风险时，才能在妊娠期间使用；（2）不建议哺乳期使用；（3）中度肾功能损伤者应将奈玛特韦减半服用；（4）重度肝肾功能损伤者不应使用（1）最常见的不良反应为味觉障碍和腹泻，高于安慰剂组；（2）其他常见的不良反应为头痛、恶心、呕吐等，与安慰剂组相当；（3）有极少数病例出现过敏反应阿兹夫定普通型新冠病毒感

16、染成人患者空腹整片吞服每次5mg,1次/d,疗程不超过14d（1）不建议妊娠期和哺乳期使用；（2）中重度肝肾功能损伤患者慎用常见不良反应为头晕、肝功能异常、血尿酸升高等莫诺拉韦d的型进症因患5中有重险年病内、伴为风成发以轻且展高素者800mg,1次/12h口服,连续5d（1）不建议妊娠期和哺乳期使用；（2）肝肾功能不全患者无需调整药物剂量常见不良反应（发生率三1%）为腹泻、恶心、头晕，偶见头痛、呕吐、皮疹和尊麻疹先诺轻、中型新冠病毒先诺特韦0.75g与利（1）重度（Child-PughC级）肝功能损伤患者不建议使用；常见不良反应（三1%,BCRPMDR1、MATEKOCTI和OATPlBI）的

17、抑制剂，可能诱导CYPlA2、CYP2C8CYP2C9和CYP2C19的葡萄糖醛酸化和氧化作用，从而增加通过这些途径代谢的部分药品的生物转化，并可能导致此类药品的全身暴露量降低，从而降低或缩短其疗效与多种药物均存在相互作用，用药前应仔细评估合并用药情况，具体情况详见表4阿兹夫定P-gp底物及弱效P-gp诱导剂，与P-gp底物及P-gp抑制剂、P-gp诱导剂联用时需慎重常见药物如下：（1）P-gp底物：地高辛、达比加群酯、秋水仙碱等；（2）P-gp抑制剂：环抱素、伊曲康噗、伏立康噗等噗类抗真菌药，利托那韦、胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、葡萄柚汁等；（3）P-gp诱导剂：利福平等莫诺拉韦主要活性代谢

18、产物是NHC；莫诺拉韦和NHC不是主要的药物代谢酶和转运体的抑制剂或诱导剂尚未发现有临床意义的药物相互作用先诺特韦/利托那韦主要由CYP3A酶代谢，是P-gp转运体的底物。诱导CYP3A和（或）P-gp的药物可能降低先诺特韦的血药浓度，从而降低本品的疗效，而抑制CYP3A和（或）P-gp的药物可能增加先诺特韦的血药浓度，从而增加安全性风险具体参考奈玛特韦/利托那韦氢澳酸笊瑞米德韦主要代谢产物116-N1是P-gp和BCRP的底物，与影响P-gp和BCRP活性的药物同时使用时可能会发生药物相互作用常见药物：长春新碱、洛伐他汀、维拉帕米、硝苯地平、甲氨蝶吟等来瑞特韦Z8来瑞特韦与经CYP3A酶代谢

19、药物联用，可升高后者血药浓度。使用抑制或诱导CYP3A以及P-gp的药品可能分别升高或降低本品的药物浓度（1）CYP3A诱导剂：利福平、利福布丁、利福喷丁、地塞米松、苯妥英、卡马西平或苯巴比妥等；（2）CYP3A抑制剂：酮康噗、伊曲康噗、克拉霉素、沙奎那韦等;（3）P-gp抑制剂：药品名称相互作用机制常见相互作用药物环抱素、伏立康噗等噗类抗真菌药，利托那韦、胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素等；（4）P-gp诱导剂：利福平等阿泰特韦/利托那韦CYP3A的抑制剂，可升高由CYP3A代谢的药物的血浆浓度。使用抑制或诱导CYP3A以及P-gp的药品可能会分别升高或降低本品的药物浓度具体参考奈玛特韦/利托那韦

20、表3已获批7种抗新冠病毒小分子药物相互作用注：CYP3A为细胞色素P4503A；P-gp为P-糖蛋白；BCRP为一种膜转运蛋白；MDRl为多药耐药蛋白1；MATEl为转运蛋白1；OCTl为八聚体结合转录因子1;OATPIBl为有机阴离子转运多肽IBl；NHe为胞甘核昔类似物N4-羟基胞昔药物类别禁忌药物谨慎使用安全联用降压药阿吠噗嗪、乐卡地平氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、拉西地平、尼卡地平、地尔硫卓、维拉帕米、缀沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、咧达帕胺、托拉塞米、拉贝洛尔、多沙噗嗪、特拉噗嗪美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、阿替洛尔、普蔡洛尔、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、依那普利、培口朵普利、

21、卡托普禾h福辛普利、贝那普利、赖诺普利、甲基多巴、氢氯曝嗪、脱苯哒嗪、可乐定抗心绞痛药物雷诺嗪硝酸异山梨酯抗心律失胺碘酮、节普地尔、决利多卡因索他洛尔药物类别禁忌药物谨慎使用安全联用常药物奈达隆、恩卡尼、氟卡尼、普罗帕酮、奎尼丁抗心衰药物伊伐布雷定地高辛、沙库巴曲/缎沙坦、托伐普坦、托拉塞米吠塞米、螺内酯、硝酸甘油、硝普纳、多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素、肾上腺素抗血小板药物替格瑞洛氯毗格雷、西洛他噗阿司匹林、双喀达莫、普拉格雷脂节血调剂辛伐他汀、洛伐他汀阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、依折麦布氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、依洛尤单抗、阿利西尤单抗、非洛贝特抗凝药/溶栓药利伐沙班阿哌沙班、艾多沙班、

22、达比加群酯、华法林普通肝素、低分子肝素、依诺肝素、达肝素钠、磺达肝葵钠、阿加曲班、链激酶肺动脉高压用药西地那非、波生坦马昔滕坦、安立生坦、利奥西呱依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔、司来帕格解痉平喘药沙美特罗沙丁胺醇、福莫特罗、嘎托澳钱、格隆澳镂、异丙托澳镂、孟鲁司特、茶碱、氨茶碱糖皮质激素曲安奈德、地塞米松甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙、倍他米松、布地奈德、氟替卡松胃肠道用多潘立酮、西沙必利洛哌丁胺、阿瑞匹坦、格雷司琼普芦卡必利、昂丹司琼、多拉司琼、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、甲氧氯普胺、乳果药物类别禁忌药物谨慎使用安全联用药糖、美沙拉嗪、埃索美拉噗、奥美拉噗、泮托拉噗、雷贝拉噗、兰索拉噗解热镇

23、痛药哌替咤、毗罗昔康、丙氧芬芬太尼、羟考酮抗精神病用药氯氮平、唾硫平、匹莫齐特、鲁拉西酮利培酮、氟哌咤醇、齐拉西酮、硫利达嗪帕利哌酮、奥氮平抗惊厥用药氯曝西泮、卡马西平、苯巴比妥乙琥胺、嘎加宾镇静催眠用药地西泮、氟西泮、艾司噗仑、口服咪达噗仑、三噗仑、氯拉卓酸阿普噗仑、佐匹克隆、噗毗坦奥沙西泮、劳拉西泮、抗抑郁症用药圣约翰草丁螺环酮、曲噗酮、氯米帕明、米氮平地昔帕明、阿米替林、去甲替林、文拉法辛、氟西汀、安非他酮、帕罗西汀、舍曲林、西醐普兰、艾司西猷普兰、度洛西汀、阿戈美拉汀、氟伏沙明降糖药一瑞格列奈、瑞格列奈、那格列奈、沙格列汀、格列本月尿胰岛素、二甲双服、阿卡波糖、维格列汀、利格列汀、西格

24、列汀、格列此嗪、格列齐特、格列美月尿、吐格列酮、罗格列酮、度拉糖肽、司美格鲁肽、利拉鲁肽、恩格列净、达格列净、卡格列净药物类别禁忌药物谨慎使用安全联用抗肿瘤药来那替尼、维奈妥拉、阿帕他胺、艾伏尼布、达拉非尼、瑞戈非尼、恩扎卢胺、洛拉替尼、索拉非尼、托瑞米芬阿法替尼、阿昔替尼、厄洛替尼、恩曲替尼、布加替尼、达沙替尼、吉非替尼、吉瑞替尼、克噗替尼、劳拉替尼、拉帕替尼、芦可替尼、卡赞替尼、尼洛替尼、塞瑞替尼、舒尼替尼、伊马替尼、泽布替尼、维莫非尼、培噗帕尼、阿贝西利、阿那曲噗、奥拉帕利、长春碱、长春新碱、达罗他胺、恩美曲妥珠单抗、维布妥昔单抗、氟他胺、来曲噗、洛莫司汀、哌柏西利、硼替佐米、塞利尼索、

25、他莫昔芬、维奈克拉、依托泊昔阿来替尼、奥希替尼、仑伐替尼、达可替尼、曲美替尼、阿替利珠单抗、达雷妥尤单抗、利妥昔单抗、帕妥珠单抗、帕博利珠单抗、曲妥珠单抗、达罗他胺、来那度胺、泊马度胺、阿比特龙、比卡鲁胺、胸甘酸合成酶抑制药、卡培他滨、氟维司群、培美曲塞、筑喋吟、羟基月尿、依西美坦痛风用药药秋水仙碱依托考昔、非布司他、别喋醇抗微生物用药夫西地酸、伏立康噗、利福喷丁、利福平克拉霉素、红霉素、利福布汀、伊曲康噗、泊沙康噗、酮康噗、艾沙康噗头抱氨苇、头抱睫林、头抱克后、头抱他咤、头抱曲松、头抱吠辛、青霉素类、克林霉素、氟康噗、两性霉素B、米卡芬净、卡泊芬净、氟胞喀咤、特比蔡芬、制霉菌素抗组胺药阿斯咪

26、噗、特非那定免疫抑制环抱素、他克莫司、西罗莫司麦考酚类药物其他常见用药二氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱一一表4常见并存病治疗药物与利托那韦联用的推荐意见三、特殊人群抗新冠病毒小分子药物使用推荐老年人群、合并慢性疾病人群、肿瘤人群、孕妇等特殊群体由于免疫功能低下，其感染新冠病毒后可能面临比普通人群更高的住院或死亡风险，需积极进行抗病毒治疗。国内虽已上市多种抗新冠病毒小分子药物，但目前国内尚无针对特殊人群的具体用药推荐，因此本共识将重点介绍一些特殊人群用药推荐，以供临床用药参考。（一）重症/危重症人群推荐意见1：对于重症人群，建议在发病5d内使用抗新冠病毒小分子药物。对于发病超过5d但病

27、毒载量仍较高（Ct值30）重症人群，推荐使用抗新冠病毒小分子药物，且应适当延长抗新冠病毒小分子药物使用时间。（2D）推荐说明：尽管目前尚无明确的循证医学证据表明现有抗新冠病毒小分子药物可以治疗重症/危重症患者，但一些临床研究也提示降低病毒载量或许能够改善重症/危重症患者预后。伴有多种合并症或免疫功能低的重症患者入院时病毒载量更高口2其病毒脱落持续时间长，可长达40。，而病毒脱落时间及载量与患者预后密切相关。有研究发现，42.2%的重症患者有持续性病毒脱落，并与6个月死亡风险增加显著相关回。高病毒载量（Ct值25）与30d内住院、重症监护病房入住以及死亡风险增加有关回。新冠病毒在上、下呼吸道复制

28、持续时间存在相当大的异质性，并且在大多数机械通气患者中，持续病毒复制与过度促炎反应同时发生，而非普遍认为的依次发生见。因此，在重症患者中使用抗病毒治疗药物仍具有重要意义，且在发病5d内使用抗病毒药物获益的可能性更大。对于发病超过5d但病毒载量仍较高（Ct值（30）的重症患者,应用抗病毒药物仍可能有一定获益.o但重症患者常伴有多种合并症，服药期间应密切监测药物不良反应，以及与其他药物间的相互作用，尤其是含利托那韦药物。考虑到利托那韦与多种药物存在相互作用，联用时可能影响疗效或增加不良反应风险，需要特别注意进行药物相互作用筛查。（二）心血管疾病人群推荐意见2：对于感染新冠病毒心血管疾病人群，推荐其

29、在感染早期使用抗新冠病毒小分子药物，需注意药物相互作用。（IA）推荐说明：合并高血压等心血管疾病患者感染新冠病毒后重症和死亡风险显著增加o研究显示，对于合并心血管疾病患者，感染早期使用奈玛特韦/利托那韦或莫诺拉韦可缩短到达低病毒负荷（Ct值230）时间约2.5d,降低复合疾病进展风险约40%,降低全因死亡风险50%以上迦。但部分小分子药物与心血管疾病药物联用会增加药物相互作用风险。大部分钙离子通道拮抗剂（CCB）类降压药物主要经由CYP3A4代谢，与先诺特韦/利托那韦、奈玛特韦/利托那韦或阿泰特韦/利托那韦联用可能会导致药物的血药浓度升高，增加不良反应风险。部分ARB类药物（厄贝沙坦、氯沙坦）

30、和托拉塞米主要由CYP2C9代谢，联用时可产生一定的相互作用，需加强监测3,因此，心血管疾病人群选择新冠治疗方案时需要重点关注药物的相互作用。(三)糖尿病人群推荐意见3：对于感染新冠病毒的糖尿病人群，推荐其在感染早期使用抗新冠病毒小分子药物，需注意药物相互作用。(IA)推荐说明：合并糖尿病的新冠病毒患者重症和死亡风险显著增加皿，研究显示，与安慰剂组相比，口服奈玛特韦/利托那韦或莫诺拉韦均可使2型糖尿病患者的全因死亡和住院风险显著降低29%o另一项研究显示，在糖尿病患者中，使用奈玛特韦/利托那韦可降低重症或死亡风险56%双o但部分抗新冠病毒小分子药物与糖尿病药物联用会增加药物相互作用风险。因此，

31、糖尿病人群选择治疗方案时同样需要重点关注药物的相互作用。(四)长新冠人群推荐意见4：对于长新冠人群，在对症治疗的同时，且充分考虑获益风险比后，可酌情选择抗新冠病毒小分子药物。(ID)推荐说明：长新冠人群是一种新冠感染后的多系统疾病，常见症状包括疲劳、呼吸急促、咳嗽和认知功能障碍等，这些症状可持续数周、数月或数年。目前有少量研究报道感染早期使用抗新冠病毒小分子药物，可降低长新冠发生风险。队列研究显示，具有重症高危因素患者服用奈玛特韦/利托那韦可降低长新冠风险26%组O其他研究也证实患者在感染早期服用奈玛特韦/利托那韦或莫诺托韦可降低长新冠风险画。前瞻性队列研究显示，新冠病毒感染后服用奈玛特韦/利

32、托那韦可降低患者出院6个月后患长新冠风险笆o目前尚无针对长新冠的有效治疗方法，临床诊疗多是经验性对症治疗。极少量案例报道显示，抗新冠病毒小分子药物可改善长新冠症状。另有1例患者长新冠持续2年，在再次感染新冠后服用奈玛特韦/利托那韦，其长新冠症状缓解国o未来仍需大样本临床研究来证实抗新冠病毒感染小分子药物在长新冠人群中的疗效和安全性。（五）复阳人群推荐意见5：复阳人群病毒转阴时间长，建议复阳人群不同机制的抗新冠病毒小分子药物联合或交替使用药物，加快患者转阴。联合应用尚无安全性数据，临床应用需要权衡利弊，并密切监测可能的不良反应。（2D）推荐说明：新冠病毒感染患者初步恢复后的28d内可能出现病毒感

33、染症状复发或在转阴后再次出现阳性四。回顾性研究显示，复阳患者病毒转阴时间长，95%和45%的患者分别需要21d和42d才能完全转阴愁o长期阳性（首发症状后53112d持续阳性）患者可能与自然杀伤细胞产生的Y-干扰素降低和低中和抗体有关2o建议复阳患者不同机制抗新冠病毒小分子药物联合或交替使用药物，尽快使病毒载量下降、核酸转阴o（六）免疫抑制人群推荐意见6：对于感染新冠病毒免疫抑制人群，应综合考虑患者疾病及免疫抑制剂使用情况，在感染早期合理地选用抗新冠病毒小分子药物，且根据患者转阴情况，适当延长抗新冠病毒小分子药物疗程。延长疗程可能增加不良反应风险，需要密切监测。(IA)推荐说明：免疫抑制人群指

34、因先天性免疫功能缺陷或继发性免疫功能抑制造成的机体免疫功能低下的人群，如体器官移植受者(Solidorgantransplantrecipients,SOTR)、服用免疫抑制剂患者等，其新冠病毒感染后重症和死亡风险显著增加。有研究显示，奈玛特韦/利托那韦可显著降低免疫抑制人群重症/死亡风险71%,安全性良好O另有研究也显示奈玛特韦/利托那韦或莫诺拉韦治疗可降低SOTR死亡风险该o因长期服用免疫抑制剂，部分SOTR即使接受抗病毒治疗，仍会核酸检测持续阳性，但是并非所有患者都需要再次接受抗病毒治疗。当核酸检测Ct值30时，病毒复制或传播可能性较低；因此，仅当Ct值W30时，才建议继续进行抗病毒治疗

35、结合病例报道以及专家临床治疗经验，建议可适当延长原有药物治疗时间。止匕外，也可以换用或者联用其他不同作用机制的抗病毒药物治疗2o在使用抗新冠病毒小分子药物时，需要注意与环抱素、他克莫司、西罗莫司等免疫抑制剂的相互作用。已有文献报道SOTR使用奈玛特韦/利托那韦时继续服用他克莫司，出现需住院治疗的严重不良反应性10因此在临床治疗过程中，应重点关注联合用药及药物相互作用。但接受环抱素、他克莫司、西罗莫司等免疫抑制剂治疗的SOTR如需服用来瑞特韦，则不建议停用免疫抑制剂。(七)肿瘤人群推荐意见7：对于感染新冠病毒肿瘤人群，应综合考虑患者疾病及抗肿瘤药物使用情况，在感染早期合理地选用抗新冠病毒小分子

36、药物，降低重症和死亡风险。(IA)推荐说明：肿瘤患者新冠病毒感染后面临更高重症和死亡风险。其感染早期接受抗病毒治疗，可降低重症及死亡风险。前瞻性研究显示，感染新冠病毒血液肿瘤患者接受奈玛特韦/利托那韦或莫诺拉韦抗病毒治疗与较低的重症风险相关，安全性良好迦。Epicovideha研究显示，接受奈玛特韦/利托那韦治疗可降低血液肿瘤患者死亡风险81.8%约。但肿瘤患者抗肿瘤治疗期间，需要特别关注化疗、靶向药物与抗病毒药物之间的相互作用，如奈拉替尼、维奈托克、阿帕他胺、达拉非尼、瑞戈非尼、恩扎卢胺、洛拉替尼及托瑞米芬等禁止与奈玛特韦/利托那韦联用。（八）老年人群推荐意见8：对于感染新冠病毒老年人群，推

37、荐其在感染早期使用抗新冠病毒小分子药物。有药物相互作用风险的老年患者推荐在感染早期使用莫诺拉韦或单药3CLpro抑制剂(来瑞特韦)。(IA)推荐说明：老年人群是新冠病毒感染的高风险群体，感染后进展为重症风险高。临床研究显示，老年人群在感染早期服用奈玛特韦/利托那韦或莫诺拉韦回可降低重症和死亡风险，安全性良好。真实世界研究显示，在发病前5d服用莫诺拉韦，可降低80岁及以上患者死亡风险58.5%,安全性良好L在发病5d内服用奈玛特韦/利托那韦可显著降低住院风险，安全性良好因。但老年人群易合并多种疾病，如高血压、糖尿病，多药联合会增加药物相互作用风险因iO因此，选择治疗方案时需要重点关注安全性。奈玛

38、特韦/利托那韦可能干扰CYP3A酶活性，有较多药物相互作用相关风险，使用前需详细询问患者疾病与药物使用情况。来瑞特韦是3CLpro抑制剂，在化学结构式上进行了优化，有效延缓了其在蛋白酶抑制剂复合物中的解离速度，能有效避免联用利托那韦带来的药物相互作用风险，临床安全性更高，其III期临床研究显示老年人群使用来瑞特韦安全有效。根据有限的已知数据，尚未发现莫诺拉韦有临床意义的药物相互作用。因此，推荐使用多种药物的老年患者在新冠病毒感染早期选择来瑞特韦或莫诺拉韦。阿兹夫定和氢澳酸笊瑞米德韦的临床试验纳入的老年受试者有限，先诺特韦/利托那韦和阿泰特韦/利托那韦暂无老年人使用的相关数据，因此老年人群使用这

39、些抗新冠病毒小分子药物时需严密监测。（九）孕妇推荐意见9：对于感染新冠病毒的孕妇，建议其在充分评估风险与获益后，在感染早期可选择服用奈玛特韦/利托那韦进行抗病毒治疗；来瑞特韦仅在确定获益大于风险时才能使用，其他抗新冠病毒小分子药物不推荐使用。（2D）推荐说明：孕妇感染新冠病毒后的住院风险更高酒，目前已上市小分子抗新冠病毒药物在孕妇获得的观察数据中极为有限，临床前研究显示奈玛特韦/利托那韦、来瑞特韦未对动物胚胎-胎仔发育产生相关影响。观察性研究显示，接受奈玛特韦/利托那韦治疗的孕妇中，新冠病毒感染相关症状的平均持续时间短于对照组。研究组未观察到严重不良事件，味觉障碍和腹泻是最常见的不良反应，奈玛

40、特韦/利托那韦组观察到剖腹产率较高，需对使用奈玛特韦/利托那韦孕妇及其后代进行长期随访犯。未来仍需相关大样本量安全性数据，因此建议孕妇使用前需进行风险获益评估。来瑞特韦的临床前大鼠生殖毒性研究，未见其对胚胎-胎仔发育毒性和胎仔致畸毒性，但临床试验中缺乏来瑞特韦使用相关安全性数据，故确需应用本品时，需要充分知情同意，仅在确定获益大于风险时才能使用本品。莫诺拉韦、氢澳酸笊瑞米德韦、阿兹夫定和阿泰特韦/利托那韦临床前生殖毒性试验结果显示上述药物会对大鼠胚胎造成损害，因此建议妊娠期间禁止使用上述药物。(十)哺乳期妇女推荐意见10：不推荐哺乳期妇女服用任何抗新冠病毒小分子药物。(ID)推荐说明：目前暂无

41、哺乳期妇女使用抗新冠病毒小分子药物的相关数据，因此建议妇女在哺乳期间禁止使用上述药物。若病情严重，服用抗新冠病毒小分子药物获益明显大于风险，可慎重服用莫诺拉韦、氢滨酸笊瑞米德韦、来瑞特韦、奈玛特韦/利托那韦以及先诺特韦/利托那韦。但在治疗期间和莫诺拉韦末次给药后4d内不要进行母乳喂养，治疗期间和氢漠酸笊瑞米德韦、来瑞特韦、奈玛特韦/利托那韦、先诺特韦/利托那韦及阿泰特韦/利托那韦末次给药后7d内不要进行母乳喂养。（十一）儿童推荐意见IL对于感染新冠病毒的儿童，禁止服用莫诺拉韦，其他抗新冠病毒小分子药物谨慎使用。（2D）推荐说明：美国食品药品监督管理局（FDA）批准奈玛特韦/利托那韦可用于12岁

42、以上的儿童患者皿。回顾性研究显示，奈玛特韦/利托那韦对3例新冠病毒感染患儿（年龄1218岁）的治疗有效且相对安全。莫诺拉韦可能会影响儿童骨和软骨生长，儿童应禁止使用；其他药物在儿童中的安全性和有效性尚未确定，建议谨慎使用。（十二）肝、肾功能不全人群推荐意见12：对于感染新冠病毒的肝、肾功能不全患者，建议其在感染早期优先选择莫诺拉韦和来瑞特韦，但肝功能不全者使用来瑞特韦时需密切监测肝功能。奈玛特韦/利托那韦，轻度肾损伤估算肾小球滤过率CeGFR）260至90mlmin、轻中度肝损伤（ChiIdPughA、B级）患者无需调整剂量，中度肾损伤（eGFR23060mlmin）患者奈玛特韦剂量减半，重度

43、肾损伤（eGFR重度肝损伤患者不建议使用。阿泰特韦/利托那韦，轻中度肝损伤（ChildPughA、B级)患者无需调整剂量，重度肝损伤及肾损伤患者不建议使用。其他抗新冠病毒小分子药物不建议使用。(2D)推荐说明：伴有严重基础疾病患者感染新冠病毒后重症率、病死率高于一般人群卬，肝、肾功能不全患者需要格外谨慎地选择和使用抗新冠病毒小分子药物。奈玛特韦主要经肾脏排泄，利托那韦主要经过肝胆系统清除。临床试验结果显示奈玛特韦的暴露量随着肾功能损伤严重程度的增加而增加，轻、中度肝功能不全受试者暴露量与健康受试者相当，暂无重度肝功能不全试验数据。因此建议轻度肾损伤(eGFR6090mlmin)、轻中度肝损伤(

44、ChildPughA、B级)患者无需调整剂量，中度肾损伤(eGFR23O6Omlmin)患者奈玛特韦剂量减半，重度肾损伤(eGFR30mlmin)、重度肝损伤患者不建议使用。基于阿泰特韦/利托那韦在肝功能损害和正常肝功能受试者中进行的I期临床结果，建议轻度轻中度肝损伤(ChildPughA、B级)患者无需调整剂量；目前尚无严重肝损伤及肾损伤患者研究数据，因此，重度肝损伤及肾损伤患者不应使用本品。莫诺拉韦不经肝肾代谢，肝肾功能不全患者无需调整剂量；来瑞特韦主要以原型药物形式经粪便排泄，肾功能不全患者无需调整剂量。来瑞特韦和安慰剂引起的两项或以上肝功能异常(大部分为谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高)发生率分别为1.6%和1.2%,且大部分为1级，建议用药期间监测肝功能M。先诺特韦/利托那韦、阿兹夫定和氢澳酸笊瑞米德韦尚未在肝/肾功能不全患者中开展临床研究，肝/肾损伤人群应谨慎使用上述药物。（十三）围手术期人群推荐意见13：围手术期新冠病毒感染会明显增加围手术期死亡率和手术并发症发生率，